BPI-фолд, содержащий семейство A, член 4 (BPIFA4), — это нечеловеческий белок, кодируемый геном Bpifa4 у млекопитающих, таких как обезьяна, кошка и корова, но не встречающийся у грызунов и людей. [3] [4] Он также известен как латерин у лошадей, кодируемый геном Lath/Bpifa4 , но несколько отличается от других видов. [5] [6] [7] Латерин/BPIFA4 — это секретируемый белок, обнаруженный в слюне и поте.
У людей не экспрессируется функциональный белок, поэтому BPIFB4P называют псевдогеном . [7] [8] [9] Однако нефункциональный белок действительно появляется; он известен как белок BASE , секретируемый линиями клеток рака молочной железы и тканью слюнной железы (см. раздел ниже). [10] [11]
BPIFA3 является членом суперсемейства белков BPI-фолда , определяемого наличием бактерицидной/увеличивающей проницаемость белковой складки (BPI-фолд), которая образована двумя похожими доменами в форме «бумеранга». [12] Это суперсемейство также известно как семейство BPI/LBP/PLUNC или семейство BPI / LPB / CETP . [13] BPI-фолд создает аполярные связывающие карманы, которые могут взаимодействовать с гидрофобными и амфипатическими молекулами, такими как ацильные углеродные цепи липополисахарида, обнаруженные у грамотрицательных бактерий , но члены этого семейства могут иметь много других функций.
Гены суперсемейства BPI/LBP/PLUNC обнаружены у всех видов позвоночных, включая отдаленных гомологов у беспозвоночных видов, таких как насекомые, моллюски и круглые черви. [7] [14] В этой широкой группе находится семейство генов BPIF, члены которого кодируют структурный мотив складчатости BPI и обнаруживаются сгруппированными на одной хромосоме, например, хромосома 20 у человека, хромосома 2 у мыши, хромосома 3 у крысы, хромосома 17 у свиньи, хромосома 13 у коровы. Семейство генов BPIF разделено на две группы: BPIFA и BPIFB. У людей BIPFA состоит из 3 генов, кодирующих белок: BPIFA1 , BPIFA2 , BPIFA3 и 1 псевдогена BPIFA4P ; в то время как BPIFB состоит из 5 генов, кодирующих белок BPIFB1 , BPIFB2 , BPIFB3 , BPIFB4 , BPIFB6 и 2 псевдогенов BPIFB5P , BPIFB9P . То, что у людей выглядит как псевдогены, у других видов может выглядеть как полностью функциональные гены.
Хотя BPIFA4P идентифицирован как псевдоген у людей, [7] [9] последовательность РНК для предполагаемого белка была обнаружена на умеренных уровнях в нескольких железах (включая слюнные и сосковые), коже и раке молочной железы. [15] [11] Эта картина согласуется с экспрессией нормального BPIFA4/Latherin, обнаруженного в слюне и поте других видов, таких как корова, [4] лошадь, [5] [6] и овца. [16] Функция BPIFA4 у этих видов связана со свойствами членов семейства генов BPIFA быть поверхностно-активным веществом и связываться с бактериальными липополисахаридами . Пот помогает животным охлаждаться, а у животных со шкурами/мехом BPIFA4/Latherin значительно снижает поверхностное натяжение пота, действуя как смачивающий агент, способствующий испарительному охлаждению. Кроме того, предполагается, что присутствие поверхностно-активного белка в слюне жвачных животных (например, коров, лошадей, овец) может способствовать пережевыванию большого количества растительной пищи в их рационе. [6] BPIFA4 в слюне также может функционировать как первая линия защиты от бактерий, выполняя бактерицидные функции, аналогичные функциям других членов семейства BIPFA и BIPFB.
Экспрессия продукта псевдогена у людей вызвала нерешенные вопросы о BPIFA4 у людей. Эта необычная ситуация была обобщена Бинглом и коллегами из Университета Шеффилда , которые провели обширную работу по семейству BPI/LBP/PLUNC:
«Человеческий BPIFA4, по-видимому, является примером псевдогена (и его следует правильно идентифицировать как BPIFA4P ), который, возможно, лучше описать как «умирающий» ген, поскольку он, по-видимому, и транскрибируется, и транслируется, но больше не кодирует функциональный белковый продукт». [17]
Этот нефункциональный белок стал известен как белок BASE ( Brest cancer And Salivary gland Expression ). [11] Используя метод скрининга для идентификации человеческих генов, которые кодируют мембранные белки , исследователи из Национального института рака обнаружили в 2003 году ранее не охарактеризованный ген в линиях клеток рака молочной железы. С помощью методов ОТ-ПЦР и Нозерн-блоттинга они обнаружили экспрессию BASE RNA в нескольких линиях клеток рака молочной железы, но не в нормальной ткани молочной железы. Отдельно экспрессия BASE RNA была обнаружена в опухолях слюнных желез и нормальной ткани слюнных желез. [11] [18] Таким образом, была придумана аббревиатура, отражающая эту закономерность. Исследователи из EMBL впоследствии подтвердили экспрессию BASE/BPIFA4P примерно в 50% реальных образцов опухоли молочной железы, которые они протестировали. [19] В частности, экспрессия BASE/BPIFA4P присутствовала в опухолях с высоким уровнем рецептора эстрогена ERα , но не в опухолях с низким ERα. Однако экспериментально было показано, что эстроген подавляет экспрессию гена BASE/BPIFA4P, в то время как фактор транскрипции FOXA1 активирует экспрессию BASE/BPIFA4P. Неопределенное взаимодействие между ERα и FOXA1, вероятно, важно при гормонально-рецептор-положительном заболевании и приобретенной антигормональной резистентности. [20] Хотя потенциальная функция белка BASE никогда не исследовалась, присутствие гена BASE/BPIFA4P, тем не менее, считалось потенциально полезным маркером для скрининга рака молочной железы.
Ген BASE , внесенный в базы данных США и Европы, в конечном итоге был признан членом семейства BPI/LBP/PLUNC и впоследствии переименован в BPIFA4P . [7] Далее было признано, что в отличие от других генов приматов для BPIFA4, в гене человека BASE/BPIFA4P отсутствует один нуклеотид в экзоне 6. Эта делеция вызывает мутацию сдвига рамки считывания , которая приводит к «преждевременному» стоп-кодону . [17] Полученный белок человека BASE намного короче функциональных белков BPIFA4 и Latherin других видов. Первоначальный анализ предсказывал размер белка BASE 19,5 кДа, [ 9] но вестерн-блоты показывают, что белок мигрирует с размером более 22 кДа. [21] Этот укороченный белок человека BASE не имеет ключевых структурных элементов функционального белка BPIFA4, а именно длинного α-спирального сегмента, который создает складку BPI. Без этого BASE не может функционировать, как любой другой член семейства BPI/LBP/PLUNC, и поэтому считается нефункциональным.
Регистрационный номер NR_026760