stringtranslate.com

Левомефолиевая кислота

Левомефолиевая кислота ( INN , также известная как L-5-MTHF , L -метилфолат и L -5-метилтетрагидрофолат и (6 S )-5-метилтетрагидрофолат , и (6 S )-5-MTHF ) является основной биологически активной формой фолата , используемой на клеточном уровне для воспроизводства ДНК , цикла цистеина и регуляции гомоцистеина . Это также форма, обнаруженная в кровотоке и транспортируемая через мембраны в ткани и через гематоэнцефалический барьер . В клетке L - метилфолат используется при метилировании гомоцистеина с образованием метионина и тетрагидрофолата ( ТГФ ). ТГФ является непосредственным акцептором одной углеродной единицы для синтеза тимидина - ДНК , пуринов ( РНК и ДНК ) и метионина . Неметилированная форма, фолиевая кислота (витамин B9 ) , является синтетической формой фолата и должна подвергнуться ферментативному восстановлению дигидрофолатредуктазой ( DHFR ), чтобы стать биологически активной. [1]

Синтезируется в абсорбционных клетках тонкого кишечника из полиглутамилированного пищевого фолата . Является метилированным производным тетрагидрофолата .

Левомефолиевая кислота образуется под действием метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) из 5,10-метилентетрагидрофолата (MTHF) и используется для переработки гомоцистеина обратно в метионин под действием метионинсинтазы (MS). [2]

L -метилфолат растворим в воде и выводится в основном через почки. В исследовании 21 пациента с ишемической болезнью сердца пиковые уровни в плазме достигались через один-три часа после перорального или парентерального введения. Было обнаружено, что пиковые концентрации более чем в семь раз превышают таковые фолиевой кислоты (129 нг /мл против 14,1 нг/мл). [3]

Пациенты с риском дефицита витамина B12 должны проконсультироваться со своим лечащим врачом перед приемом L-метилфолата. Взаимосвязь между этими двумя витаминами (L-метилфолатом и B12) лучше всего объясняется гипотезой метильной ловушки. [4] [5]

Метаболизм

Метаболизм MTHFR: фолатный цикл, метиониновый цикл, транссульфурация и гипергомоцистеинемия . 5-MTHF : 5-метилтетрагидрофолат; 5,10-метилтетрагидрофолат; BAX : X-белок, ассоциированный с Bcl-2; BHMT : бетаин-гомоцистеин S-метилтрансфераза; CBS : цистатионин бета-синтаза; CGL : цистатионин гамма-лиаза; DHF : дигидрофолат (витамин B9); DMG : диметилглицин; dTMP : тимидинмонофосфат; dUMP : дезоксиуридинмонофосфат; FAD + флавинадениндинуклеотид; FTHF : 10-формилтетрагидрофолат; MS : метионинсинтаза; MTHFR : метилентетрагидрофолатредуктаза; SAH : S-аденозил-L-гомоцистеин; SAME : S-аденозил-L-метионин; THF : тетрагидрофолат.

Медицинское применение

Большое депрессивное расстройство

Исследования показывают, что левомефолиевая кислота ( L -метилфолат), принимаемая с антидепрессантами первой линии [6], обеспечивает умеренный дополнительный антидепрессантный эффект для лиц, которые не реагируют или имеют лишь частичный терапевтический ответ на препараты СИОЗС или СИОЗСН [7] [8] и может быть более экономически эффективным дополнительным средством, чем антипсихотики второго поколения . [9]

Сердечно-сосудистые заболевания и рак

Левомефолиевая кислота (и фолиевая кислота в свою очередь) была предложена для лечения сердечно-сосудистых заболеваний [10] [11] и запущенных форм рака, таких как рак молочной железы и колоректальный рак . [12] Она обходит несколько метаболических стадий в организме и лучше связывает тимидилатсинтазу с FdUMP , метаболитом препарата фторурацил .

Патентные вопросы

В марте 2012 года Merck & Cie из Швейцарии , Pamlab LLC (производитель Metanx и Cerefolin , Neevo DHA и Deplin) и South Alabama Medical Science Foundation (SAMSF) (истцы) подали жалобу в Окружной суд Соединенных Штатов по Восточному округу Техаса против четырех ответчиков: Macoven Pharmaceuticals (принадлежит Pernix Therapeutics), Gnosis SpA из Италии, Gnosis USA и Gnosis Bioresearch Switzerland. Истцы утверждали, что ответчики нарушили несколько патентов истцов. [13] Продукты Macoven, названные в иске: «Vitaciric-B», «ALZ-NAC», «PNV DHA» и L-метилфолат кальция (левомефолат кальция). [14]

В сентябре 2012 года те же три истца подали жалобу, требуя, чтобы Международная торговая комиссия начала расследование 19 USC  § 1337 в отношении тех же четырех ответчиков. В жалобе утверждается, что «Extrafolic-S» компании Gnosis и продукты, которые из него производятся, нарушают три их патента: US 5997915  , US 6673381 и US 7172778. [ 15]  

Формулировки

Левомефолат кальция, кальциевая соль левомефолиевой кислоты, продается под торговой маркой Metafolin [16] и входит в состав Deplin . [17] Левомефолат магния — это магниевая соль левомефолиевой кислоты, выпускается как DeltaFolate, основной ингредиент EnLyte. [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Pietrzik K, Bailey L, Shane B (август 2010 г.). «Фолиевая кислота и L-5-метилтетрагидрофолат: сравнение клинической фармакокинетики и фармакодинамики». Клиническая фармакокинетика . 49 (8): 535–48. doi :10.2165/11532990-000000000-00000. PMID  20608755. S2CID  12876272.
  2. ^ "5-метилтетрагидрофолат – Сводка по соединениям", PubChem , NCBI , получено 25 сентября 2012 г.
  3. ^ "Вкладыш в упаковку капсул CerefolinNAC" (PDF) .
  4. ^ «Взаимоотношения витамина B12 и фолиевой кислоты».
  5. ^ «Распределение витамеров фолиевой кислоты в клетках во время и после коррекции дефицита витамина B12: случай ловушки метилфолата».
  6. ^ Сассман, Норман (1 марта 2009 г.). «Выбор антидепрессанта первой линии: новый анализ». Первичная психиатрия . 16 : 19–22.
  7. ^ Маруф, Абдулла Аль; Поуэлейт, Итан А.; Браун, Лиза К.; Строун, Джеффри Р.; Боусман, Чад А. (2022). «Систематический обзор и метаанализ увеличения дозы L-метилфолата при депрессивных расстройствах». Фармакопсихиатрия . 55 (3): 139–147. doi :10.1055/a-1681-2047. ISSN  1439-0795. PMID  34794190.
  8. ^ Лам, Нельсон Сиу Кей; Лонг, Синь Синь; Ли, Сюэган; Саад, Миретт; Лим, Флоренс; Доэри, Джеймс К. Г.; Гриффин, Роберт К.; Галлетли, Черри (2022). «Потенциальное использование фолата и его производных при лечении психических расстройств: систематический обзор». Биомедицина и фармакотерапия . 146 : 112541. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112541 . PMID  34953391. S2CID  245436052.
  9. ^ Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME (январь 2014 г.). «Сравнительная оценка мер приверженности и использования ресурсов у пациентов с депрессией, принимающих СИОЗС/СИОЗСН, с использованием антипсихотических средств второго поколения или L-метилфолата в качестве дополнительной терапии». Journal of Managed Care Pharmacy . 20 (1): 76–85. doi : 10.18553/jmcp.2014.20.1.76 . PMC 10438233 . PMID  24372461. 
  10. ^ Willems FF, Boers GH, Blom HJ, Aengevaeren WR, Verheugt FW (март 2004 г.). «Фармакокинетическое исследование использования 5-метилтетрагидрофолата и фолиевой кислоты у пациентов с ишемической болезнью сердца». British Journal of Pharmacology . 141 (5). Nature Publishing Group: 825–30. doi :10.1038/sj.bjp.0705446. PMC 1574248 . PMID  14769778. 
  11. ^ Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, Bohlmann AM, Nau H, Berthold HK, Pietrzik K (февраль 2002 г.). "Генотип 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы определяет эффект снижения уровня гомоцистеина в плазме при добавлении 5-метилтетрагидрофолата или фолиевой кислоты у здоровых молодых женщин" (PDF) . The American Journal of Clinical Nutrition . 75 (2). American Society for Clinical Nutrition: 275–82. doi : 10.1093/ajcn/75.2.275 . PMID  11815318.[ мертвая ссылка ]
  12. ^ Ströhle A, Wolters M, Hahn A (июнь 2005 г.). «Фолиевая кислота и профилактика колоректального рака: молекулярные механизмы и эпидемиологические данные (обзор)». International Journal of Oncology . 26 (6): 1449–64. doi :10.3892/ijo.26.6.1449. PMID  15870856.
  13. ^ Были названы шесть патентов: US 5997915 , US 6011040 , US 6254904 , US 6673381 , US 7674490 и US 7172778 .      
  14. ^ "Дочерняя компания Pernix Therapeutics Macoven Pharmaceuticals, LLC названа в иске Merck, Pamlab, LLC и других лиц, обвиняемых в причастности к преступлению". Bloomberg . 6 марта 2012 г. Получено 1 октября 2012 г.
  15. ^ Schweibenz EW (10 сентября 2012 г.). «SAMSF, Merck и Pamlab подали новую жалобу 337 ​​относительно определенных нутрицевтических продуктов с пониженным содержанием фолата и используемых в них сырых ингредиентов L-метилфолата». Oblon, Spivak, McClelland, Maier & Neustadt, LLP . Архивировано из оригинала 30 января 2013 г.
  16. ^ "Metafolin". MilliporeSigma . Получено 28 ноября 2022 г. Metafolin® — это производимая нами кальциевая соль L-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты или L-метилфолата. ... Биотехнологическое подразделение Merck KGaA, Дармштадт, Германия, работает под торговой маркой MilliporeSigma в США и Канаде.
  17. ^ "DEPLIN®". Для специалистов здравоохранения . Получено 28 ноября 2022 г.
  18. ^ "EnLyte с DeltaFolate". dailymed.nlm.nih.gov . Получено 28 ноября 2022 г. .

Внешние ссылки