Стромальные клетки лимфатического узла необходимы для структуры и функционирования лимфатического узла , функции которого включают: создание внутреннего тканевого каркаса для поддержки кроветворных клеток; высвобождение низкомолекулярных химических мессенджеров, которые облегчают взаимодействие между кроветворными клетками; облегчение миграции кроветворных клеток; представление антигенов иммунным клеткам при инициации адаптивной иммунной системы ; и гомеостаз числа лимфоцитов. [1] Стромальные клетки происходят из мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток . [2]
Лимфатические узлы заключены во внешнюю фиброзную капсулу , из которой тонкие стенки сухожилий, называемые трабекулами, проникают в лимфатический узел, частично разделяя его. Под внешней капсулой и вдоль хода трабекул находятся перитрабекулярные и субкапсулярные синусы . Эти синусы представляют собой полости, содержащие макрофаги (специализированные клетки, которые помогают поддерживать внеклеточный матрикс в порядке).
Внутренняя часть лимфатического узла состоит из двух областей: коркового вещества и мозгового вещества . В корковом веществе лимфоидная ткань организована в узелки . В узелках Т-лимфоциты располагаются в Т-клеточной зоне . В-лимфоциты располагаются в В-клеточном фолликуле . Первичный В-клеточный фолликул созревает в зародышевых центрах . В мозговом веществе находятся кроветворные клетки (которые способствуют образованию крови) и стромальные клетки.
Рядом с мозговым веществом находится ворота лимфатического узла . Это место, где кровеносные сосуды входят и выходят из лимфатического узла, а лимфатические сосуды выходят из лимфатического узла. Лимфатические сосуды, входящие в узел, проходят по периметру (наружной поверхности). [3]
Лимфатические узлы, селезенка и пейеровы бляшки вместе известны как вторичные лимфоидные органы . Лимфатические узлы находятся между лимфатическими протоками и кровеносными сосудами. Афферентные лимфатические сосуды переносят лимфатическую жидкость из периферических тканей в лимфатические узлы. [4] Лимфатическая ткань в лимфатических узлах состоит из иммунных клеток (95%), например, лимфоцитов, и стромальных клеток (1% до 5%) [5] Генезис лимфатических узлов начинается в крови и лимфатической системе . [4] Взаимодействие между стромальными и гемопоэтическими клетками важно для развития лимфатических узлов . Перекрестные LEC , клетки-индукторы лимфоидной ткани и мезенхимальные стромальные организаторы клеток инициируют образование лимфатических узлов. [1]
Наивные лимфоциты (не имевшие истории контакта с антигенами ) перемещаются из костного мозга или высокоэндотелиальных венул тимуса , где они развиваются как лимфобласты , в лимфатические узлы, где они созревают. [5]
Основная роль стромальных клеток лимфоузлов — структурная. Они образуют каркас для кроветворных клеток и способствуют их движению по нему. Молекулярные сигнальные системы ( хемокины ), которые распределяют лимфоциты по соответствующим участкам внутри лимфоузла (сегрегация Т- и В-клеток), также создаются стромальными клетками лимфоузлов. Лимфоциты имеют рецепторы для таких хемокинов. Например, наивные Т-клетки экспрессируют рецептор CCR7 для хемокина CCL21 [1], а В-клетки демонстрируют рецепторы CXCR5 для хемокина CXCL13 .
Лимфа из периферических тканей содержит растворимые антигены и поступает в лимфатический узел через афферентные лимфатические сосуды . Адаптивный иммунный ответ происходит в ответ на присутствие антигена в лимфатическом узле. Антигенпрезентирующие клетки накапливаются вблизи венул с высоким эндотелием для обработки растворимых антигенов. Антигены также присутствуют на поверхности дендритных клеток .
В воспалительном состоянии лимфатические эндотелиальные клетки увеличивают свои поверхностные молекулы адгезии, а дендритные клетки экспрессируют поверхностный рецептор CCR7 . [1] Этот тип рецептора взаимодействует с хемокином CCL21 , продуцируемым фибробластическими ретикулярными клетками . Благодаря этому взаимодействию дендритные клетки перемещаются в зону Т-клеток или в фолликул В-клеток вдоль сети фибробластических ретикулярных клеток. [4] Дендритные клетки демонстрируют лектиновые рецепторы С-типа ( CLEC-2 ), которые связываются с gp38 на поверхности лимфатических эндотелиальных клеток.
Лимфоциты покидают лимфатический узел, как эффекторные иммунные клетки, через эфферентные лимфатические сосуды . Их количество компенсирует удаление мертвых периферических лимфоцитов. [4] В- и Т-лимфоциты покидают лимфатический узел на основе изменений концентрации сфингозин-1-фосфата (S1P). Концентрация S1P в лимфатическом узле поддерживается на уровне ниже, чем в крови или лимфе под влиянием S1P-лиазы. Это означает, что иммунные клетки могут покидать лимфатический узел по градиенту хемокинов. [6]
Большинство Т-клеток со временем устраняются в тимусе посредством процесса клональной делеции . Однако некоторые из них избегают этого процесса и затем «убираются» в лимфатических узлах. Стромальные клетки лимфатических узлов экспрессируют периферические тканеограниченные антигены (PTA) на своей поверхности. Фактор транскрипции Aire (аутоиммунный регулятор), который контролирует экспрессию PTA на клетках mTEC в тимусе, экспрессируется только на низких уровнях неохарактеризованными двойными негативными стромальными клетками. Большинство стромальных клеток лимфатических узлов преимущественно экспрессируют DF1, Aire-подобный модулятор транскрипции. [1]
Стромальные клетки лимфатических узлов можно сгруппировать в шесть субпопуляций, известных по их экспрессии поверхностных маркеров . [5] Субпопуляции включают: фибробластические ретикулярные клетки (FRC); фоликулярные дендритные клетки (FDC); лимфатические эндотелиальные клетки (LEC); клетки эндотелия крови (BEC); перициты альфа-7 интегрина (AIP); и двойные отрицательные клетки (DNC). Поверхностные маркеры включают: гликопротеин CD31 и гликопротеин подопланин GP38. Различные субпопуляции также известны по их продукции малых молекул; месту их расположения; и их функции. Большинство также экспрессируют общие маркеры, такие как десмин , ламинин , различные субъединицы интегринов , молекула адгезии сосудистых клеток 1 ( VCAM-1 ) и молекула адгезии клеток мукозального сосудистого адресина 1 ( MAdCAM-1 ). [1]
Фибробластические ретикулярные клетки (FRC) расположены в зоне Т-клеток коркового вещества. FRC продуцируют ретикулярные волокна, богатые коллагеном альфа-1(III), которые образуют плотную сеть внутри лимфоидной ткани. Они соединены коллагеном XIV , небольшими богатыми лейцином протеогликанами и лизилоксидазой . Сеть волокон поддерживает и направляет движение дендритных клеток (DC), T-лимфоцитов и B-лимфоцитов. [1] Она также создает пористое молекулярное сито в лимфатическом узле.
Лимфа переносит хемокины (молекулярные химические мессенджеры) и антигены в лимфатический узел. В лимфатическом узле лимфа быстро проходит через ретикулярную сеть в зону Т-клеток и высокоэндотелиальные венул . FRC экспрессируют хемокины, такие как CCL21 и CCL19 , которые способствуют перемещению Т-клеток и дендритных клеток с рецепторами CCR7 .
FRC также продуцируют компоненты внеклеточного матрикса, такие как ER-TR7, фибриллин , ламинин , фибронектин и внутриклеточные компоненты, такие как десмин и α-актин гладких мышц, которые могут влиять на формирование сети ретикулярных волокон. [6] Например, хемокин CCL21 прикрепляется к поверхности FRC через молекулы коллагена и гликозаминогликанов . [4]
FRC экспрессируют цитокин IL-7 , регулятор выживания покоящихся Т-лимфоцитов.
Фолликулярные дендритные клетки (ФДК) находятся в центре фолликулов В-лимфоцитов. Они образуют плотную сеть клеточных филаментов. Они также экспрессируют рецепторы Fc , CD16 , CD23 и CD32 ; рецепторы комплемента CD21 и CD35 и компоненты комплемента. Сеть клеточных филаментов и рецепторов помогает ФДК захватывать антигены в виде иммунных комплексов и представлять их другим иммунным клеткам.
FDC помогают развитию зародышевого центра посредством взаимодействия с В-лимфоцитами и хелперными Т-лимфоцитами . B-лимфоциты пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки и клетки памяти . [6] FDC вырабатывают хемокин CXCL13 , который способствует миграции В-лимфоцитов в первичный фолликул В-клеток. [4] Для выживания В-лимфоцитам необходим фактор активации В-клеток (BAFF), который также вырабатывается FDC. [6]
Маргинальные ретикулярные клетки (MRC) образуют слой клеток под субкапсулярными синусами . Через ретикулярную сеть MRC переносят антигены из субкапсулярных синусов в фолликулы В-клеток. MRC экспрессируют молекулу TRANCE (также известную как RANKL ), тип фактора некроза опухоли . Они являются одними из клеток-организаторов, участвующих в формировании структуры лимфатического узла во время органогенеза . Они экспрессируют CXCL13 на краях фолликулов В-клеток. [6]
Лимфатические эндотелиальные клетки (LEC) выстилают лимфатические сосуды . Они экспрессируют молекулы адгезии , хемокин CCL21 и рецептор гиалуронана эндотелия лимфатических сосудов-1 ( LYVE1 ), гомолог CD44 . Эти молекулы позволяют гемопоэтическим клеткам проникать в лимфатические сосуды. [6] Во время воспалительного состояния количество молекул адгезии на поверхности LEC увеличивается. [4]
Высокоэндотелиальные клетки (HEC) являются специализированными сосудистыми эндотелиальными клетками . В тимусе они выстилают высокоэндотелиальные венулы (HEV), где возникают лимфоциты. HEV лимфатического узла экспрессируют молекулы адгезии, такие как периферический узловой адрессин (PNAd), которые необходимы для миграции наивных Т-клеток из периферической крови в лимфатический узел. [7] В мышиных лимфатических узлах HEC также экспрессируют хемокин CCL21, который связывает свой рецептор CCR7 на наивной Т-клетке и усиливает миграцию. [7] [8]
Альфа-7 интегриновые перициты (AIP) экспрессируют несколько типов интегриновых цепей, которые генерируют гетеродимеры . Интегриновые цепи позволяют интегриновым перицитам взаимодействовать с гемопоэтическими клетками и способствовать их миграции. [1]
Стромальные клетки лимфатических узлов могут стать причиной возникновения ряда злокачественных новообразований, включая: саркому фолликулярных дендритных клеток; саркому фибробластических ретикулярных клеток; воспалительные миофибробластические опухоли и другие. [9]
Кроме того, стромальные клетки лимфатических узлов могут вырабатывать факторы роста, которые активно способствуют метастазированию опухолевых клеток. [10]