stringtranslate.com

Лимфотоксин альфа

Лимфотоксин-альфа ( LT-α ), ранее известный как фактор некроза опухоли-бета (TNF-β) [5] [6], представляет собой белок , который у людей кодируется геном LTA . [ 7] [8] Принадлежа к гемопоэтической клеточной линии, LT-α проявляет антипролиферативную активность и вызывает клеточное разрушение линий опухолевых клеток. [7] Как цитотоксический белок, LT-α выполняет ряд важных функций в иммунной регуляции в зависимости от формы, в которой он секретируется. В отличие от других членов суперсемейства TNF , LT-α обнаруживается только в виде растворимого гомотримера, а при обнаружении на поверхности клетки он обнаруживается только в виде гетеротримера с LTβ. [6]

LT-α оказывает значительное влияние на поддержание иммунной системы, включая развитие вторичных лимфоидных органов . [9] [10] Отсутствие LT-α приводит к нарушению развития желудочно-кишечного тракта, препятствует развитию пейеровых бляшек и приводит к дезорганизации селезенки. [11]

Как сигнальная молекула, LT-α участвует в регуляции выживания клеток, пролиферации , дифференциации и апоптоза . [12] LT-α играет важную роль в регуляции врожденного иммунитета , и было показано, что его присутствие предотвращает рост опухолей и уничтожает линии раковых клеток. [13] Напротив, нерегулируемая экспрессия LT-α может привести к постоянно активному сигнальному пути, что приводит к неконтролируемому клеточному росту и образованию опухолей . [12] Следовательно, в зависимости от контекста, LT-α может функционировать для предотвращения роста раковых клеток или способствовать развитию опухолей. Кроме того, эффекты LT-α зависят от типа органа, на который он действует, типа раковых клеток, клеточной среды, пола и времени эффекта во время иммунного ответа. [14] [13]

Ген

Человеческий ген, кодирующий LT-α, был клонирован в 1985 году. [7] [15] Ген LT-α расположен на хромосоме 6 и находится в непосредственной близости от гена, кодирующего главный комплекс гистосовместимости . [16]

Структура

LT-α транслируется как гликозилированный полипептид массой 25 кДа с 171 аминокислотным остатком. [8] Более того, человеческий LT-α на 72% идентичен мышиному LT-α по первичной последовательности белка. [17]

Экспрессия LTα высокоиндуцируема и при секреции образует растворимую гомотримерную молекулу. LT-α также может образовывать гетеротримеры с лимфотоксином-бета , который прикрепляет лимфотоксин-альфа к поверхности клетки. Взаимодействие между LT-α и LT-β приводит к образованию мембраносвязанного комплекса (LT-α 1 -β 2 ). [10]

Функция

Лимфотоксин альфа, член суперсемейства факторов некроза опухоли , является цитокином, вырабатываемым лимфоцитами . LT-α 1 -β 2 может взаимодействовать с рецепторами, такими как рецепторы LT-β . [12] Отсутствие LT-β на поверхности клеток уменьшит способность LT-α образовывать LT-α 1 -β 2 , тем самым уменьшая его эффективную способность как цитокина . [9] [10] LT-α опосредует большое количество воспалительных , иммуностимулирующих и противовирусных реакций. LT-α также участвует в формировании вторичных лимфоидных органов во время развития и играет роль в апоптозе. [18]

У мышей с нокаутом LT-α пейеровы бляшки и лимфатические узлы не будут развиваться, что иллюстрирует важную роль цитокина в иммунологическом развитии. [19]

Как цитотоксический белок, LT-α вызывает разрушение линий раковых клеток, активирует сигнальные пути и эффективно убивает трансформированные опухолевые клетки. [9] [12] Однако мыши с повышенной экспрессией LT-α или LT-β показали повышенный рост опухоли и метастазирование в нескольких моделях рака. В других исследованиях мыши с нокаутом гена LT-α показали повышенный рост опухоли, что подразумевает возможную защитную роль LT-α при раке. Однако в этих исследованиях использовались мыши с полным дефицитом LT-α, что не позволяло различать эффекты растворимого и связанного с мембраной LT. [20]

Сигнальный путь, опосредованный LT-α

Как член семейства TNF , LT-α связывается с различными рецепторами и активирует путь NF-κB , тем самым способствуя иммунной регуляции через врожденный иммунный ответ. [12] Для того чтобы произошла активация, LT-α должен образовать комплекс с LT-β, ​​чтобы сформировать комплекс LT-α 1 -β 2. Образование комплекса LT-α 1 -β 2 обеспечивает связывание с рецепторами LT-β и последующую активацию сигнальных путей. [21] Активация сигнальных путей, таких как NF-κB, в конечном итоге приводит к различным клеточным судьбам, включая пролиферацию клеток и гибель клеток. После активации рецептора LT-β вырабатываются IKK-α, β и γ, что увеличивает деградацию I-κB , ингибитора NF-kB, и вырабатывает NF-kB1 (p50) и ReIA (p60). [21] Продукция NF-kB1 и ReIA увеличивает скорость транскрипции генов цитокинов и молекул, вызывающих воспаление. [21] [22]

Антиканцерогенные свойства

Активация рецепторов LT-β способна вызывать гибель раковых клеток и подавлять рост опухоли. [23] [24] Процесс гибели клеток опосредован присутствием IFN-γ и может включать апоптотические или некротические пути. [23] Видно, что рецепторы LT-β способствуют повышению регуляции молекул адгезии и привлекают лимфоциты к опухолевым клеткам для борьбы с ростом опухоли. [7] [12] Другими словами, взаимодействие LT-α с рецепторами LT-β может усиливать противоопухолевые эффекты посредством прямого разрушения опухолевых клеток.

Проканцерогенные свойства

Однако недавние исследования показали вклад опосредованной LT-α сигнализации в развитие рака. [9] [12] [13] [14] Как упоминалось ранее, сигнализация LT-α может способствовать воспалительным реакциям, но длительное воспаление может вызвать серьезные повреждения клеток и увеличить риск некоторых заболеваний, включая рак. [13] Таким образом, мутации в регуляторных факторах в сигнальных путях LT-α могут способствовать нарушениям клеточной сигнализации и способствовать созданию линий раковых клеток. Одна из этих мутаций включает постоянное связывание комплекса LT-α 1 -β 2 с рецепторами LT-β, ​​что приводит к постоянной активации альтернативного пути NF-κB. [12] [13] Наличие конститутивно активного пути NF-κB проявляется при множественной миеломе и других заболеваниях, связанных с раком. [12] Было показано, что удаление рецепторов LT-β подавляет рост опухоли и снижает ангиогенез . [13] Таким образом, лимфотоксин и его нисходящая передача сигналов через путь NF-κB иллюстрируют влияние цитокина на развитие опухоли и метастазирование.

Было показано, что полностью гуманизированное антитело против LT-α ( Патеклизумаб или MLTA3698A) реагирует как с LT-α, так и с LT-β. [9] Клинические испытания с участием этого антитела еще не проводились, но создание этого антитела предлагает альтернативные методы ингибирования пути NF-κB.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Во время эмбрионального развития сигнализация LT-α играет активную роль в формировании желудочно-кишечной иммунной системы. [11] В частности, сигнализация, опосредованная LT-α, отвечает за развитие кишечных лимфоидных структур, таких как пейеровы бляшки . [25] [26] Этот кишечный лимфоидный фолликул играет важную роль в иммунной системе пищеварительного тракта.

Пейеровы бляшки — это высокоспециализированные лимфоидные узелки, расположенные в кишечнике. Они окружены фолликул-ассоциированным эпителием и способны взаимодействовать с другими иммунными клетками посредством трансцитоза чужеродных антигенов. [27] В дополнение к этой функции, пейеровы бляшки способствуют производству иммуноцитов, продуцирующих Ig-A , тем самым повышая эффективность адаптивной иммунной системы . [28]

Развитие пейеровых бляшек требует связывания и активации рецептора LT-β с комплексом LT-α 1 -β 2. Эксперименты с участием трансгенных мышей показали, что отсутствие LT-α приводит к отсутствию пейеровых бляшек и других лимфатических узлов. [11] Также было показано, что отсутствие пейеровых бляшек и других лимфатических узлов снижает уровень Ig-A. [11] Будучи наиболее вырабатываемым иммуноглобулином, Ig-A защищает от патогенов слизистой оболочки , регулируя рост бактерий и ингибируя адгезию антигенов к кишечнику в нормальных условиях. [29] Сниженный уровень Ig-A значительно снижает иммунную регуляцию кишечника и нарушает защиту от микробов, тем самым подчеркивая важность опосредованного LT ответа для экспрессии Ig-A.

Номенклатура

Открытый Грейнджером и его исследовательской группой в 1968 году, LT-альфа был известен как лимфотоксин. [30] С течением лет его название было изменено на фактор некроза опухоли-бета (TNF-β). [31] Позднее открытие комплекса LT-β и LT-α 1 -β 2 побудило к утилизации TNF-β и подразделению LT на два класса: LT-α и LT-β. [32] [33]

Взаимодействия

Было показано, что лимфотоксин альфа взаимодействует с LTB . [34] [35] [36]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000223919, ENSG00000173503, ENSG00000226275, ENSG00000230279, ENSG00000238130, ENSG00000226979 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000231408, ENSG00000223919, ENSG00000173503, ENSG00000226275, ENSG00000230279, ENSG00000238130, ENSG00000226979 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024402 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Лимфотоксин Альфа — обзор | Темы ScienceDirect».
  6. ^ ab Calmon-Hamaty, Flavia; Combe, Bernard; Hahne, Michael; Morel, Jacques (2011). «Повторный взгляд на лимфотоксин α: общие характеристики и последствия при ревматоидном артрите». Arthritis Research & Therapy . 13 (4): 232. doi : 10.1186/ar3376 . PMC 3239340. PMID  21861866 . 
  7. ^ abcd Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, Goeddel DV, Gray PW (сентябрь 1985 г.). "Гены человеческого лимфотоксина и фактора некроза опухоли: структура, гомология и хромосомная локализация". Nucleic Acids Research . 13 (17): 6361–73. doi :10.1093/nar/13.17.6361. PMC 321958. PMID 2995927  . 
  8. ^ ab Aggarwal BB, Eessalu TE, Hass PE (февраль 1986 г.). «Характеристика рецепторов фактора некроза опухолей человека и их регуляция гамма-интерфероном». Природа . 318 (6047): 665–7. дои : 10.1038/318665a0. PMID  3001529. S2CID  4341571.
  9. ^ abcde Ruddle NH (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и ФНО: как все началось — дань уважения путешественникам». Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.02.001. PMC 4027955. PMID  24636534 . 
  10. ^ abc Ngo VN, Korner H, Gunn MD, Schmidt KN, Riminton DS, Cooper MD, Browning JL, Sedgwick JD, Cyster JG (январь 1999). "Лимфотоксин альфа/бета и фактор некроза опухоли необходимы для экспрессии стромальных клеток хемокинов самонаведения в областях В- и Т-клеток селезенки". Журнал экспериментальной медицины . 189 (2): 403–12. doi :10.1084/jem.189.2.403. PMC 2192983. PMID  9892622 . 
  11. ^ abcd Губернаторова ЕО, Туманов АВ (ноябрь 2016). "Фактор некроза опухоли и лимфотоксин в регуляции воспаления кишечника". Биохимия. Биохимия . 81 (11): 1309–1325. doi :10.1134/S0006297916110092. PMID  27914457. S2CID  15764230.
  12. ^ abcdefghi Bauer J, Namineni S, Reisinger F, Zöller J, Yuan D, Heikenwälder M (2012-01-01). "Лимфотоксин, NF-ĸB и рак: темная сторона цитокинов". Болезни пищеварения . 30 (5): 453–68. doi :10.1159/000341690. PMID  23108301. S2CID  13165828.
  13. ^ abcdef Фернандес М.Т., Дежарден Э., душ Сантос Н.Р. (апрель 2016 г.). «Контекстно-зависимая роль передачи сигналов рецептора лимфотоксина-β в развитии рака». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1865 (2): 204–19. дои : 10.1016/j.bbcan.2016.02.005. hdl : 10400.1/9527 . ПМИД  26923876.
  14. ^ ab Wong GH, Kaspar RL, Zweiger G, Carlson C, Fong SE, Ehsani N, Vehar G (январь 1996 г.). «Стратегии управления апоптозом для терапии рака с помощью фактора некроза опухоли и лимфотоксина». Журнал клеточной биохимии . 60 (1): 56–60. doi : 10.1002/(SICI)1097-4644(19960101)60:1<56::AID-JCB9>3.0.CO;2-2 . PMID  8825416. S2CID  42014048.
  15. ^ Похолок ДК, Марулаку ИГ, Купраш ДВ, Алимжанов МБ, Козлов СВ, Новобранцева ТИ, Турецкая РЛ, Грин ДЖЕ, Недоспасов СА (январь 1995). "Клонирование и анализ экспрессии гена мышиного лимфотоксина бета". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (3): 674–8. Bibcode :1995PNAS...92..674P. doi : 10.1073/pnas.92.3.674 . PMC 42682 . PMID  7846035. 
  16. ^ Nedospasov SA, Hirt B, Shakhov AN, Dobrynin VN, Kawashima E, Accolla RS, Jongeneel CV (октябрь 1986). "Гены фактора некроза опухоли (TNF-альфа) и лимфотоксина (TNF-бета) тандемно расположены на хромосоме 17 мыши". Nucleic Acids Research . 14 (19): 7713–25. doi :10.1093/nar/14.19.7713. PMC 311791 . PMID  3490653. 
  17. ^ Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984). "Фактор некроза опухоли человека: структура предшественника, экспрессия и гомология с лимфотоксином". Nature . 312 (5996): 724–9. Bibcode :1984Natur.312..724P. doi :10.1038/312724a0. hdl : 21.11116/0000-0000-D4ED-6 . PMID  6392892. S2CID  4245957.
  18. ^ "Ген Энтреза: лимфотоксин альфа LTA (суперсемейство TNF, член 1)".
  19. ^ Akirav E, Liao S, Ruddle N (2008). "2. Лимфоидные ткани и органы". В Paul W (ред.). Fundamental Immunology (6-е изд.). Lippincott Williams & Wilkins. стр. 27–55. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  20. ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «Передача сигналов TLR и провоспалительные цитокины как движущие силы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. doi :10.1016/j.cyto.2016.01.021. ПМИД  26854213.
  21. ^ abc Müller JR, Siebenlist U (апрель 2003 г.). «Рецептор лимфотоксина бета вызывает последовательную активацию отдельных факторов NF-kappa B через отдельные сигнальные пути». Журнал биологической химии . 278 (14): 12006–12. doi : 10.1074/jbc.M210768200 . PMID  12556537.
  22. ^ Yilmaz ZB, Weih DS, Sivakumar V, Weih F (январь 2003 г.). «RelB необходим для развития пейеровых бляшек: дифференциальная регуляция p52-RelB лимфотоксином и TNF». The EMBO Journal . 22 (1): 121–30. doi : 10.1093/emboj/cdg004. PMC 140043. PMID  12505990. 
  23. ^ ab Browning JL, Miatkowski K, Sizing I, Griffiths D, Zafari M, Benjamin CD, Meier W, Mackay F (март 1996 г.). «Сигнализация через рецептор лимфотоксина бета вызывает гибель некоторых линий опухолей аденокарциномы». Журнал экспериментальной медицины . 183 (3): 867–78. doi :10.1084/jem.183.3.867. PMC 2192357. PMID  8642291 . 
  24. ^ Лукашев М., ЛеПейдж Д., Уилсон С., Бейли В., Гарбер Э., Лукашин А. и др. (октябрь 2006 г.). «Воздействие на рецептор лимфотоксина-бета с помощью агонистических антител как потенциальная терапия рака». Cancer Research . 66 (19): 9617–24. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0217 . PMID  17018619.
  25. ^ Fu YX, Chaplin DD (1999). «Развитие и созревание вторичных лимфоидных тканей». Annual Review of Immunology . 17 : 399–433. doi :10.1146/annurev.immunol.17.1.399. PMID  10358764.
  26. ^ Рэндалл ТД, Каррагер ДМ, Ранджел-Морено Дж (2008). «Развитие вторичных лимфоидных органов». Annual Review of Immunology . 26 : 627–50. doi :10.1146/annurev.immunol.26.021607.090257. PMC 2590644. PMID 18370924  . 
  27. ^ Cornes JS (июнь 1965 г.). «Число, размер и распределение пейеровых бляшек в тонком кишечнике человека: Часть I Развитие пейеровых бляшек». Gut . 6 (3): 225–9. doi :10.1136/gut.6.3.225. PMC 1552287 . PMID  18668776. 
  28. ^ Craig SW, Cebra JJ (июль 1971 г.). «Пейеровы бляшки: обогащенный источник предшественников иммуноцитов, продуцирующих IgA, у кролика». Журнал экспериментальной медицины . 134 (1): 188–200. doi :10.1084/jem.134.1.188. PMC 2139023. PMID  4934147 . 
  29. ^ Făgărășan S. ; Honjo T. (январь 2003 г.). «Синтез кишечного IgA: регуляция передовой линии защиты организма». Nature Reviews. Иммунология . 3 (1): 63–72. doi :10.1038/nri982. PMID  12511876. S2CID  2586305.
  30. ^ Williams TW, Granger GA (сентябрь 1968 г.). «Цитотоксичность лимфоцитов in vitro: лимфотоксины нескольких видов млекопитающих». Nature . 219 (5158): 1076–7. Bibcode :1968Natur.219.1076W. doi :10.1038/2191076a0. PMID  5673378. S2CID  4171855.
  31. ^ Шалаби М.Р., Аггарвал Б.Б., Риндеркнехт Э., Сведерский Л.П., Финкл Б.С., Палладино М.А. (сентябрь 1985 г.). «Активация функций полиморфноядерных нейтрофилов человека гамма-интерфероном и факторами некроза опухоли». Журнал иммунологии . 135 (3): 2069–73. doi : 10.4049/jimmunol.135.3.2069 . PMID  3926894. S2CID  22218299.
  32. ^ Browning JL, Ngam-ek A, Lawton P, DeMarinis J, Tizard R, Chow EP, Hession C, O'Brine-Greco B, Foley SF, Ware CF (март 1993 г.). "Лимфотоксин бета, новый член семейства TNF, который образует гетеромерный комплекс с лимфотоксином на поверхности клетки". Cell . 72 (6): 847–56. doi :10.1016/0092-8674(93)90574-a. PMID  7916655. S2CID  28961163.
  33. ^ Koni PA, Sacca R, Lawton P, Browning JL, Ruddle NH, Flavell RA (апрель 1997 г.). «Отдельные роли лимфотоксинов альфа и бета в лимфоидном органогенезе, выявленные у мышей с дефицитом лимфотоксина бета». Immunity . 6 (4): 491–500. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80292-7 . PMID  9133428.
  34. ^ Williams-Abbott L, Walter BN, Cheung TC, Goh CR, Porter AG, Ware CF (август 1997 г.). «Субъединица лимфотоксина-альфа (LTalpha) необходима для сборки, но не для рецепторной специфичности гетеротримерного лиганда LTalpha1beta2, закрепленного на мембране». Журнал биологической химии . 272 ​​(31): 19451–6. doi : 10.1074/jbc.272.31.19451 . PMID  9235946.
  35. ^ Browning JL, Sizing ID, Lawton P, Bourdon PR, Rennert PD, Majeau GR, Ambrose CM, Hession C, Miatkowski K, Griffiths DA, Ngam-ek A, Meier W, Benjamin CD, Hochman PS (октябрь 1997 г.). «Характеристика комплексов лимфотоксин-альфа-бета на поверхности лимфоцитов мыши». Журнал иммунологии . 159 (7): 3288–98. doi : 10.4049/jimmunol.159.7.3288 . PMID  9317127. S2CID  25608697.
  36. ^ Browning JL, Dougas I, Ngam-ek A, Bourdon PR, Ehrenfels BN, Miatkowski K, Zafari M, Yampaglia AM, Lawton P, Meier W (январь 1995 г.). «Характеристика форм поверхностного лимфотоксина. Использование специфических моноклональных антител и растворимых рецепторов». Журнал иммунологии . 154 (1): 33–46. doi : 10.4049/jimmunol.154.1.33 . PMID  7995952. S2CID  22313274.

Дальнейшее чтение