stringtranslate.com

Медуллярные эпителиальные клетки тимуса

Рисунок, изображающий процесс положительной и отрицательной селекции Т-клеток/тимоцитов в тимусе. mTEC показаны оранжевым цветом.

Медуллярные тимические эпителиальные клетки ( mTEC ) представляют собой уникальную популяцию стромальных клеток тимуса , которая играет важную роль в установлении центральной толерантности . Таким образом, mTEC входят в число клеток, имеющих отношение к развитию функциональной иммунной системы млекопитающих .

Предшественники Т-клеток поднимаются в костном мозге и мигрируют через кровоток в тимус для дальнейшего развития. Во время их созревания в тимусе они подвергаются процессу, называемому рекомбинацией V(D)J , которая проводит развитие рецепторов Т-клеток (TCR). Механизм этого стохастического процесса позволяет, с одной стороны, генерировать обширный репертуар TCR, однако, с другой стороны, вызывает также возникновение так называемых «аутореактивных Т-клеток», которые распознают собственные антигены через свои TCR. Аутореактивные Т-клетки должны быть устранены из организма или перенаправлены в линию регуляторных Т-клеток (TRegs), чтобы предотвратить проявления аутоиммунитета . mTEC обладают способностью справляться с этими аутореактивными клонами посредством посредничества процессов центральной толерантности, а именно клональной делеции или селекции регуляторных Т-клеток, соответственно.

Примечание: Во всех приведенных ниже источниках в качестве модельного организма использовалась мышь .

Генерация и презентация аутоантигенов

В 1989 году две научные группы выдвинули гипотезу о том, что тимус экспрессирует гены, которые находятся на периферии и строго экспрессируются определенными тканями ( например, инсулин, вырабатываемый β-клетками поджелудочной железы ), чтобы впоследствии представить эти так называемые «тканеограниченные антигены» (TRA) практически из всех частей тела развивающимся Т-клеткам, чтобы проверить, какие TCR распознают собственные ткани и, следовательно, могут быть вредны для организма. [1] Спустя более чем десятилетие было обнаружено, что это явление управляется конкретно mTEC в тимусе и было названо беспорядочной экспрессией генов (PGE). [2]

Аутоиммунный регулятор

Aire — это белок, называемый аутоиммунным регулятором (Aire), который также специфически экспрессируется mTEC. [ 3] и его экспрессия полностью зависит от сигнального пути NF-kappa B. [4] Aire распознает целевые гены TRA с помощью специфических меток метилирования [5] [6] и требует около 50 молекул-партнеров для активации их экспрессии. [7] Более того, зависимая от Aire активация экспрессии генов TRA сопровождается образованием двухцепочечных разрывов ДНК. [8] что, вероятно, приводит к очень короткой продолжительности жизни mTEC, составляющей от 2 до 3 дней [9]

Мутации гена Aire у человека вызывают редкое аутоиммунное заболевание, называемое аутоиммунной полиэндокринопатической кандидозной эктодермальной дистрофией (APECED). [10] [11], которое обычно проявляется в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями, например, сахарным диабетом типа 1. Дисфункция мышиного гена Aire приводит к сопоставимому сценарию, и поэтому мышь используется в качестве модельного организма для исследования APECED.

mTEC в цифрах

mTEC как популяция способны экспрессировать более 19000 генов (около 80% генома мыши), среди которых около 4000 принадлежат к Aire-зависимым TRA. Важно подчеркнуть, что один mTEC экспрессирует около 150 Aire-зависимых TRA и около 600 Aire-независимых TRA, [12] указывая на то, что существуют и другие, пока неизвестные регуляторы PGE. Действительно, другой белок, называемый Fezf2, был предложен в качестве второго регулятора PGE. [13]

Было показано, что каждый mTEC стохастически экспрессирует 1-3% пула TRA. [14] Однако более поздние исследования обнаружили стабильные паттерны совместной экспрессии между генами TRA, которые локализованы в непосредственной близости, что предполагает «порядок в этом стохастическом процессе». [15] [16]

Защита тканей от аутореактивных Т-клеток

Предшественники Т-клеток экстравазируются из кровотока в кортико-медуллярном соединении и сначала мигрируют в кору тимуса, где они подвергаются построению TCR, а затем процессу, называемому положительным отбором Т-клеток, который опосредуется клетками, связанными с mTEC: кортикальными эпителиальными клетками тимуса (cTEC). Этот процесс проверяет, являются ли вновь созданные TCR функциональными. [17] Около 90% Т-клеток демонстрируют плохо перестроенные TCR, они не могут достичь положительного отбора и умирают из-за пренебрежения в коре. [18] Остальные начинают экспрессировать CCR7, который является рецептором для хемокина CCL21, генерируемого mTEC, и мигрируют по градиенту концентрации в мозговое вещество тимуса, чтобы столкнуться с mTEC. [19]

Два режима центральной толерантности

mTEC являются не только медиаторами PGE и «фабриками TRA». Они также экспрессируют высокие уровни MHC II и костимулирующих молекул CD80/CD86 и входят в число эффективных антигенпрезентирующих клеток (APC). [2] Более того, они используют макроаутофагию для загрузки собственных антигенов на молекулы MHCII. [20] Таким образом, mTEC способны представлять самогенерируемые TRA на своих молекулах MHC для отбора потенциальных аутореактивных Т-клеток. Было опубликовано, что mTEC опосредуют клональную делецию ( рецессивную толерантность ) посредством презентации TRA, что приводит к апоптозу аутореактивных Т-клеток, [21] [22] [23], а также они способны перенаправлять аутореактивные Т-клетки в TReg, также посредством презентации TRA, которые затем мигрируют на периферию для защиты тканей от аутореактивных Т-клеток, которые иногда избегают процессов отбора в тимусе ( доминантная толерантность ). [24] [25]

Как mTEC различают эти два режима толерантности? Было показано, что перспективные TReg взаимодействуют с представленными TRA с более низкой аффинностью, чем те, которые клонально удалены. [17] Кроме того, было также обнаружено, что определенные TRA смещают аутореактивные Т-клетки в TReg с гораздо большей эффективностью, чем в случае клональной делеции. [26]

Перенос антигена в тимусе

mTEC образуют редкую популяцию, которая состоит примерно из 100000 клеток на тимус двухнедельных мышей. [27] Таким образом, существует низкая вероятность встречи между аутореактивными Т-клетками и mTEC. Однонаправленный перенос антигена от mTEC к тимическим дендритным клеткам (DC), которые сами по себе не могут экспрессировать TRA, расширяет сеть презентации TRA, обеспечивает обработку TRA различными микроокружениями и увеличивает вероятность встречи между аутореактивными Т-клетками и их соответствующим аутоантигеном. [28] [29] [30] Более того, DC компетентно индуцируют как рецессивную, так и доминантную толерантность, а также mTEC. [29]

Напротив, другое основополагающее исследование показывает, что mTECs сами по себе достаточны для установления как рецессивной, так и доминантной толерантности без помощи дополнительных APCs. [31]

Разработка

Подмножества

Популяция mTEC не является однородной и в основном может быть подразделена на более многочисленную популяцию mTEC, которые экспрессируют низкое количество MHCII и CD80/CD86, а именно mTEC Lo , и меньшую популяцию mTEC Hi , которые экспрессируют более высокие количества этих молекул. [32] Регулятор PGE Aire экспрессируется только частью mTEC Hi . [9] Однако это утверждение не означает, что mTEC Lo не вносят вклад в PGE, mTEC Hi , особенно те, которые экспрессируют Aire, просто гораздо более эффективны в этом процессе. [32]

Существуют доказательства того, что mTEC Lo служат предшественниками mTEC Hi в эмбриональном тимусе [33] [34] Тем не менее, ситуация меняется после рождения, когда только часть пула mTEC Lo представляет собой незрелый резервуар mTEC Hi [33] , а другая часть состоит из зрелых mTEC, которые специализируются на экспрессии хемокина CCL21, [35], обсуждавшегося выше. Дальнейшее подмножество пула mTEC Lo образовано терминально дифференцированными клетками, называемыми Post-Aire mTECs, которые уже подавили экспрессию Aire, MHCII и CD80/CD86. [36]

mTEC могут развиваться в тимические миметические клетки , которые объединяют идентичность mTEC с факторами транскрипции, специфичными для линии. Эти клетки проявляют фенотип дифференцированных периферических клеток и производят соответствующие им TRA. Наиболее известным примером являются тельца Гассаля . [37]

Клетки-предшественники

TEC (mTEC и cTEC) происходят из третьего глоточного кармана , который является продуктом энтодермы . [38] Их общее происхождение указывает на тот факт, что как mTEC, так и cTEC возникают из одного бипотентного предшественника . Это представление было подтверждено несколькими исследованиями эмбрионального тимуса. [39] [40] и получило дальнейшее развитие, когда было обнаружено, что эти бипотентные предшественники экспрессируют маркеры cTEC. [41] [42] Тем не менее, другие источники документируют существование унипотентных предшественников mTEC, которые экспрессируют клаудин 3 и 4 (Cld3/4). [43] [44] Эти два противоположных открытия были сопряжены с наблюдением унипотентных предшественников mTEC в постнатальном тимусе, которые ранее экспрессировали маркеры cTEC и одновременно экспрессируют Cld3/4. [45] С другой стороны, несколько других исследований описывают появление бипотентных предшественников в постнатальном тимусе. [46] [47] [48] [49] Таким образом, эмбриональный, а также постнатальный тимус может содержать как бипотентные ТЭК, так и унипотентные предшественники мТЭК.

Подобно экспрессии Aire, развитие mTECs в значительной степени зависит от сигнального пути NF-kappa B. [50]

Ссылки

  1. ^ Linsk R, Gottesman M, Pernis B (октябрь 1989). «Являются ли ткани лоскутным одеялом эктопической экспрессии генов?». Science . 246 (4927): 261. Bibcode :1989Sci...246..261L. doi :10.1126/science.2799388. PMID  2799388.
  2. ^ ab Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L (ноябрь 2001 г.). «Промискуитетная экспрессия генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса отражает периферическое «я». Nature Immunology . 2 (11): 1032–9. doi :10.1038/ni723. PMID  11600886. S2CID  20155713.
  3. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (ноябрь 2002 г.). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком aire». Science . 298 (5597): 1395–401. Bibcode :2002Sci...298.1395A. doi :10.1126/science.1075958. PMID  12376594. S2CID  13989491.
  4. ^ Haljasorg U, Bichele R, Saare M, Guha M, Maslovskaja J, Kõnd K, Remm A, Pihlap M, Tomson L, Kisand K, Laan M, Peterson P (декабрь 2015 г.). «Высококонсервативный NF-κB-чувствительный энхансер имеет решающее значение для тимической экспрессии Aire у мышей». European Journal of Immunology . 45 (12): 3246–56. doi : 10.1002/eji.201545928 . PMID  26364592.
  5. ^ Org T, Чиньола Ф, Хетеньи С, Гаэтани М, Ребане А, Лийв И, Маран У, Моллика Л, Боттомли МДж, Муско Г, Петерсон П (апрель 2008 г.). «Аутоиммунный регулятор PHD Finger связывается с неметилированным гистоном H3K4, чтобы активировать экспрессию генов». Отчеты ЭМБО . 9 (4): 370–6. дои : 10.1038/embor.2008.11. ПМК 2261226 . ПМИД  18292755. 
  6. ^ Koh AS, Kuo AJ, Park SY, Cheung P, Abramson J, Bua D, Carney D, Shoelson SE, Gozani O, Kingston RE, Benoist C, Mathis D (октябрь 2008 г.). «Aire ​​использует модуль связывания гистонов для опосредования иммунологической толерантности, связывая регуляцию хроматина с органоспецифическим аутоиммунитетом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (41): 15878–83. Bibcode : 2008PNAS..10515878K. doi : 10.1073/pnas.0808470105 . PMC 2572939. PMID  18840680 . 
  7. ^ Abramson J, Giraud M, Benoist C, Mathis D (январь 2010 г.). «Партнеры Aire в молекулярном контроле иммунологической толерантности». Cell . 140 (1): 123–35. doi : 10.1016/j.cell.2009.12.030 . PMID  20085707.
  8. ^ Guha M, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, Liiv I, Haljasorg U, Tasa T, Metspalu A, Milani L, Peterson P (апрель 2017 г.). «Разрывы ДНК и структурные изменения хроматина усиливают транскрипцию целевых генов аутоиммунных регуляторов». Журнал биологической химии . 292 (16): 6542–6554. doi : 10.1074/jbc.m116.764704 . PMC 5399106. PMID  28242760 . 
  9. ^ ab Gray D, Abramson J, Benoist C, Mathis D (октябрь 2007 г.). «Пролиферативная остановка и быстрый оборот эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих Aire». Журнал экспериментальной медицины . 204 (11): 2521–8. doi :10.1084/jem.20070795. PMC 2118482. PMID  17908938 . 
  10. ^ Нагамин К., Петерсон П., Скотт Х.С., Кудо Дж., Миношима С., Хейно М., Крон К.Дж., Лалиоти М.Д., Муллис П.Е., Антонаракис С.Е., Кавасаки К., Асакава С., Ито Ф., Симидзу Н. (декабрь 1997 г.). «Позиционное клонирование гена APECED». Природная генетика . 17 (4): 393–8. дои : 10.1038/ng1297-393. PMID  9398839. S2CID  1583134.
  11. ^ Кисанд К, Петерсон П (июль 2015 г.). «Аутоиммунная полиэндокринопатия кандидозная эктодермальная дистрофия». Журнал клинической иммунологии . 35 (5): 463–78. doi :10.1007/s10875-015-0176-y. PMID  26141571. S2CID  8080647.
  12. ^ Sansom SN, Shikama-Dorn N, Zhanybekova S, Nusspaumer G, Macaulay IC, Deadman ME, Heger A, Ponting CP, Holländer GA (декабрь 2014 г.). «Популяционная и одноклеточная геномика выявляют зависимость от Aire, облегчение от подавления Polycomb и распределение экспрессии аутоантигена в эпителии тимуса». Genome Research . 24 (12): 1918–31. doi :10.1101/gr.171645.113. PMC 4248310 . PMID  25224068. 
  13. ^ Takaba H, Morishita Y, Tomofuji Y, Danks L, Nitta T, Komatsu N, Kodama T, Takayanagi H (ноябрь 2015 г.). «Fezf2 организует тимическую программу экспрессии собственного антигена для иммунной толерантности». Cell . 163 (4): 975–87. doi : 10.1016/j.cell.2015.10.013 . PMID  26544942.
  14. ^ Derbinski J, Pinto S, Rösch S, Hexel K, Kyewski B (январь 2008 г.). «Неразборчивые паттерны экспрессии генов в отдельных медуллярных эпителиальных клетках тимуса свидетельствуют в пользу стохастического механизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 657–62. Bibcode : 2008PNAS..105..657D. doi : 10.1073/pnas.0707486105 . PMC 2206592. PMID  18180458 . 
  15. ^ Brennecke P, Reyes A, Pinto S, Rattay K, Nguyen M, Küchler R, Huber W, Kyewski B, Steinmetz LM (сентябрь 2015 г.). «Анализ транскриптома одиночной клетки выявляет координированные эктопические паттерны экспрессии генов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса». Nature Immunology . 16 (9): 933–41. doi :10.1038/ni.3246. PMC 4675844 . PMID  26237553. 
  16. ^ Rattay K, Meyer HV, Herrmann C, Brors B, Kyewski B (февраль 2016 г.). «Эволюционно консервативная коэкспрессия генов приводит к образованию разнообразия аутоантигенов в медуллярных эпителиальных клетках тимуса». Журнал аутоиммунитета . 67 : 65–75. doi : 10.1016/j.jaut.2015.10.001 . PMID  26481130.
  17. ^ ab Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA (июнь 2014 г.). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Nature Reviews. Иммунология . 14 (6): 377–91. doi :10.1038/nri3667. PMC 4757912. PMID  24830344 . 
  18. ^ Palmer E (май 2003 г.). «Отрицательный отбор — очищение репертуара Т-клеток от плохих яблок». Nature Reviews. Иммунология . 3 (5): 383–91. doi :10.1038/nri1085. PMID  12766760. S2CID  28321309.
  19. ^ Kurobe H, Liu C, Ueno T, Saito F, Ohigashi I, Seach N, Arakaki R, Hayashi Y, Kitagawa T, Lipp M, Boyd RL, Takahama Y (февраль 2006 г.). «CCR7-зависимая миграция положительно отобранных тимоцитов из коркового вещества в мозговое вещество необходима для установления центральной толерантности». Immunity . 24 (2): 165–77. doi : 10.1016/j.immuni.2005.12.011 . PMID  16473829.
  20. ^ Aichinger M, Wu C, Nedjic J, Klein L (февраль 2013 г.). «Субстраты макроаутофагии загружаются на MHC класса II медуллярных эпителиальных клеток тимуса для центральной толерантности». Журнал экспериментальной медицины . 210 (2): 287–300. doi :10.1084/jem.20122149. PMC 3570095. PMID  23382543 . 
  21. ^ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (апрель 2003 г.). «Aire ​​регулирует отрицательный отбор органоспецифических Т-клеток». Nature Immunology . 4 (4): 350–4. doi :10.1038/ni906. PMID  12612579. S2CID  4561402.
  22. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Chen Z, Berzins SP, Benoist C, Mathis D (август 2005 г.). «Клеточный механизм контроля Aire толерантности Т-клеток». Immunity . 23 (2): 227–39. doi : 10.1016/j.immuni.2005.07.005 . PMID  16111640.
  23. ^ Taniguchi RT, DeVoss JJ, Moon JJ, Sidney J, Sette A, Jenkins MK, Anderson MS (май 2012 г.). «Обнаружение аутореактивной популяции Т-клеток в поликлональном репертуаре, которая подвергается различному аутоиммунному регулятору (Aire)-опосредованному отбору». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (20): 7847–52. Bibcode : 2012PNAS..109.7847T. doi : 10.1073/pnas.1120607109 . PMC 3356674. PMID  22552229 . 
  24. ^ Aschenbrenner K, D'Cruz LM, Vollmann EH, Hinterberger M, Emmerich J, Swee LK, Rolink A, Klein L (апрель 2007 г.). «Выбор регуляторных Т-клеток Foxp3+, специфичных для собственного антигена, экспрессируемого и представляемого эпителиальными клетками тимуса медуллярного типа Aire+». Nature Immunology . 8 (4): 351–8. doi :10.1038/ni1444. PMID  17322887. S2CID  21052344.
  25. ^ Malchow S, Leventhal DS, Nishi S, Fischer BI, Shen L, Paner GP, Amit AS, Kang C, Geddes JE, Allison JP, Socci ND, Savage PA (март 2013 г.). «Air-dependent thymic development of tumor-associated regulator T cells». Science . 339 (6124): 1219–24. Bibcode :2013Sci...339.1219M. doi :10.1126/science.1233913. PMC 3622085 . PMID  23471412. 
  26. ^ Malchow S, Leventhal DS, Lee V, Nishi S, Socci ND, Savage PA (май 2016 г.). «Aire ​​усиливает иммунную толерантность, направляя аутореактивные Т-клетки в регуляторную линию Т-клеток». Immunity . 44 (5): 1102–13. doi :10.1016/j.immuni.2016.02.009. PMC 4871732 . PMID  27130899. 
  27. ^ Кляйн Л. (август 2009 г.). «Мертвец идет: как тимоциты сканируют продолговатый мозг». Nature Immunology . 10 (8): 809–11. doi :10.1038/ni0809-809. PMID  19621041. S2CID  28668641.
  28. ^ Koble C, Kyewski B (июль 2009). «Мозговое вещество тимуса: уникальная микросреда для межклеточного переноса аутоантигенов». Журнал экспериментальной медицины . 206 (7): 1505–13. doi :10.1084/jem.20082449. PMC 2715082. PMID  19564355 . 
  29. ^ ab Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (сентябрь 2014 г.). «Различные вклады Aire и подмножеств антигенпрезентирующих клеток в генерацию аутотолерантности в тимусе». Immunity . 41 (3): 414–426. doi :10.1016/j.immuni.2014.08.007. PMC 4175925 . PMID  25220213. 
  30. ^ Kroger CJ, Spidale NA, Wang B, Tisch R (январь 2017 г.). «Подмножества дендритных клеток тимуса демонстрируют различную эффективность и механизмы межклеточного переноса MHC». Журнал иммунологии . 198 (1): 249–256. doi :10.4049/jimmunol.1601516. PMC 5173434. PMID  27895179 . 
  31. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (июнь 2010 г.). «Автономная роль медуллярных эпителиальных клеток тимуса в толерантности к центральным CD4(+) Т-клеткам». Nature Immunology . 11 (6): 512–9. doi :10.1038/ni.1874. PMID  20431619. S2CID  33154019.
  32. ^ ab Derbinski J, Gäbler J, Brors B, Tierling S, Jonnakuty S, Hergenhahn M, Peltonen L, Walter J, Kyewski B (июль 2005 г.). «Неразборчивая экспрессия генов в эпителиальных клетках тимуса регулируется на нескольких уровнях». Журнал экспериментальной медицины . 202 (1): 33–45. doi :10.1084/jem.20050471. PMC 2212909. PMID  15983066 . 
  33. ^ ab Gäbler J, Arnold J, Kyewski B (декабрь 2007 г.). «Промискуитетная экспрессия генов и динамика развития медуллярных эпителиальных клеток тимуса». European Journal of Immunology . 37 (12): 3363–72. doi : 10.1002/eji.200737131 . PMID  18000951.
  34. ^ Rossi SW, Kim MY, Leibbrandt A, Parnell SM, Jenkinson WE, Glanville SH, McConnell FM, Scott HS, Penninger JM, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G (июнь 2007 г.). «Сигналы RANK от индукторных клеток CD4(+)3(-) регулируют развитие эпителиальных клеток, экспрессирующих Aire, в мозговом веществе тимуса». Журнал экспериментальной медицины . 204 (6): 1267–72. doi :10.1084/jem.20062497. PMC 2118623. PMID  17502664 . 
  35. ^ Lkhagvasuren E, Sakata M, Ohigashi I, Takahama Y (май 2013 г.). «Рецептор лимфотоксина β регулирует развитие экспрессирующей CCL21 субпопуляции постнатальных медуллярных эпителиальных клеток тимуса». Журнал иммунологии . 190 (10): 5110–7. doi : 10.4049/jimmunol.1203203 . PMID  23585674.
  36. ^ Metzger TC, Khan IS, Gardner JM, Mouchess ML, Johannes KP, Krawisz AK, Skrzypczynska KM, Anderson MS (октябрь 2013 г.). «Отслеживание линии и абляция клеток идентифицируют популяцию эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих Aire». Cell Reports . 5 (1): 166–79. doi :10.1016/j.celrep.2013.08.038. PMC 3820422 . PMID  24095736. 
  37. ^ Михельсон, Дэниел А.; Матис, Диана (октябрь 2022 г.). «Тимические миметические клетки: толерогенные маскарадеры». Тенденции в иммунологии . 43 (10): 782–791. doi :10.1016/j.it.2022.07.010. ISSN  1471-4906. PMC 9509455. PMID 36008259  . 
  38. ^ Gordon J, Wilson VA, Blair NF, Sheridan J, Farley A, Wilson L, Manley NR, Blackburn CC (май 2004 г.). «Функциональные доказательства единого энтодермального происхождения эпителия тимуса». Nature Immunology . 5 (5): 546–53. doi :10.1038/ni1064. PMID  15098031. S2CID  10282524.
  39. ^ Bleul CC, Corbeaux T, Reuter A, Fisch P, Mönting JS, Boehm T (июнь 2006 г.). «Формирование функционального тимуса, инициированное постнатальной эпителиальной клеткой-предшественником». Nature . 441 (7096): 992–6. Bibcode :2006Natur.441..992B. doi :10.1038/nature04850. PMID  16791198. S2CID  4396922.
  40. ^ Rossi SW, Jenkinson WE, Anderson G, Jenkinson EJ (июнь 2006 г.). «Клональный анализ выявляет общего предшественника для тимического коркового и мозгового эпителия». Nature . 441 (7096): 988–91. Bibcode :2006Natur.441..988R. doi :10.1038/nature04813. PMID  16791197. S2CID  2358330.
  41. ^ Baik S, Jenkinson EJ, Lane PJ, Anderson G, Jenkinson WE (март 2013 г.). «Генерация как кортикальных, так и медуллярных тимусных эпителиальных компартментов Aire(+) из предшественников CD205(+)». European Journal of Immunology . 43 (3): 589–94. doi :10.1002/eji.201243209. PMC 3960635 . PMID  23299414. 
  42. ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Zhanybekova S, Murata S, Tanaka K, Holländer GA, Takahama Y (июнь 2013 г.). «Эпителиальные клетки тимуса, экспрессирующие Aire, происходят из клеток-предшественников, экспрессирующих β5t». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (24): 9885–90. Bibcode : 2013PNAS..110.9885O. doi : 10.1073/pnas.1301799110 . PMC 3683726. PMID  23720310 . 
  43. ^ Хамазаки Y, Фудзита H, Кобаяши T, Чой Y, Скотт HS, Мацумото M, Минато N (март 2007). «Медуллярные тимические эпителиальные клетки, экспрессирующие Aire, представляют собой уникальную линию, полученную из клеток, экспрессирующих клаудин». Nature Immunology . 8 (3): 304–11. doi :10.1038/ni1438. PMID  17277780. S2CID  7775843.
  44. ^ Sekai M, Hamazaki Y, Minato N (ноябрь 2014 г.). «Медуллярные тимические эпителиальные стволовые клетки поддерживают функциональный тимус, обеспечивая пожизненную толерантность к центральным Т-клеткам». Immunity . 41 (5): 753–61. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.011 . PMID  25464854.
  45. ^ Ohigashi I, Zuklys S, Sakata M, Mayer CE, Hamazaki Y, Minato N, Hollander GA, Takahama Y (ноябрь 2015 г.). «Взрослый тимусный мозговой эпителий поддерживается и восстанавливается клетками с ограниченной линией, а не бипотентными предшественниками». Cell Reports . 13 (7): 1432–1443. doi : 10.1016/j.celrep.2015.10.012 . hdl : 2433/216325 . PMID  26549457.
  46. ^ Ucar A, Ucar O, Klug P, Matt S, Brunk F, Hofmann TG, Kyewski B (август 2014 г.). «Взрослый тимус содержит эпителиальные стволовые клетки FoxN1(-), которые являются бипотентными для медуллярных и кортикальных эпителиальных линий тимуса». Immunity . 41 (2): 257–69. doi :10.1016/j.immuni.2014.07.005. PMC 4148705 . PMID  25148026. 
  47. ^ Wong K, Lister NL, Barsanti M, Lim JM, Hammett MV, Khong DM, Siatskas C, Gray DH, Boyd RL, Chidgey AP (август 2014 г.). «Многолинейный потенциал и самообновление определяют популяцию эпителиальных прогениторных клеток во взрослом тимусе». Cell Reports . 8 (4): 1198–209. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.029 . PMID  25131206.
  48. ^ Ульянченко С., О'Нил К.Е., Медли Т., Фарли А.М., Вайдья Х.Дж., Кук А.М., Блэр Н.Ф., Блэкберн К.К. (март 2016 г.). «Идентификация популяции бипотентных эпителиальных предшественников во взрослом тимусе». Cell Reports . 14 (12): 2819–32. doi :10.1016/j.celrep.2016.02.080. PMC 4819909. PMID 26997270  . 
  49. ^ Meireles C, Ribeiro AR, Pinto RD, Leitão C, Rodrigues PM, Alves NL (июнь 2017 г.). «Тимические перекрестные помехи ограничивают пул корковых тимических эпителиальных клеток со свойствами предшественников». European Journal of Immunology . 47 (6): 958–969. doi : 10.1002/eji.201746922 . hdl : 10216/111812 . PMID  28318017.
  50. ^ van Delft MA, Huitema LF, Tas SW (май 2015 г.). «Вклад сигнализации NF-κB в иммунную регуляцию и толерантность». European Journal of Clinical Investigation . 45 (5): 529–39. doi :10.1111/eci.12430. PMID  25735405.