stringtranslate.com

Кортикальные эпителиальные клетки тимуса

Рисунок, изображающий процесс положительной и отрицательной селекции Т-клеток/тимоцитов в тимусе. cTEC показан желтым цветом.

Кортикальные эпителиальные клетки тимуса ( КЭТ ) образуют уникальную популяцию паренхимных клеток тимуса , которые играют решающую роль в развитии Т-клеток .

Ткань тимуса разделена на кору и мозговое вещество, и каждое из этих двух отделений включает в себя свой специфический подвид эпителиальных клеток тимуса. cTEC находятся во внешней части - коре, которая в основном служит местом развития Т-клеток . Предшественники Т-клеток берут начало в костном мозге , из которого они мигрируют через кровоток в кору тимуса, где они сталкиваются со стромальными клетками , включая cTEC, которые формируют микроокружение, имеющее решающее значение для пролиферации и развития Т-клеток путем экспрессии DLL4 (дельта-подобный лиганд 4 notch), цитокинов IL-7 , TGFβ или фактора стволовых клеток и хемокинов CCL25 , CXCL12 или CCRL1 и т. д. [1] Существенную часть развития Т-клеток образует процесс, называемый рекомбинацией VDJ , опосредованный рекомбиназами RAG , который стохастически изменяет последовательности ДНК рецепторов Т-клеток (TCR) и наделяет их разнообразной специфичностью распознавания. Благодаря этому процессу Т-клетки могут распознавать широкий спектр патогенов , но также и собственные пептиды или даже их TCR не реагируют ни на какие окружающие сигналы. Основная роль эпителиальных клеток тимуса заключается в проверке того, являются ли TCR «функциональными» и, с другой стороны, «безвредными» для нашего организма. В то время как cTEC контролируют функциональность TCR во время процесса, называемого позитивным отбором, медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC), которые находятся во внутренней части тимуса-медуллы, представляют на своих молекулах MHC собственные пептиды, вырабатываемые в основном белком аутоиммунным регулятором , для устранения Т-клеток с собственными реактивными TCR через процессы центральной толерантности , например, негативный отбор, и защищают организм от развития аутоиммунитета . [2]

Положительный отбор Т-клеток

Основная функция cTECs заключается в позитивном отборе тех Т-клеток, которые способны распознавать и взаимодействовать с молекулами MHC на своей поверхности [3] . Как только предшественники Т-клеток попадают в кору тимуса, они начинают свою трансформацию из двойной негативной стадии (Т-клетки без поверхностной экспрессии корецепторов CD4 и CD8 ) в двойную позитивную стадию (Т-клетки с поверхностной экспрессией обоих корецепторов), которая экспрессирует полностью рекомбинированный TCR. [4] Эта стадия проходит вышеупомянутый процесс отбора. [5]

Переход двойной положительный – одинарный положительный

Взаимодействие между TCR двойной положительной Т-клетки и молекулой MHC I приводит к потере экспрессии CD4, и двойная положительная Т-клетка становится одиночной положительной Т-клеткой CD8, и наоборот, вовлечение молекулы MHC II приводит к развитию в одиночную положительную Т-клетку CD4. [6] Также было описано, что ограничение CD8/CD4 находится под влиянием факторов транскрипции Runx3 , в случае ограничения CD8, [7] и Th-POK [8] , который направляет развитие в линию Т-клеток CD4 и подавляет экспрессию Runx3. [9] Более 90% двойных положительных Т-клеток не способны достичь этого взаимодействия и погибают из-за пренебрежения. [10]

Миграция коркового вещества в мозговое вещество

Помимо двойного положительного-одинарного положительного перехода, взаимодействие TCR-MHC также запускает экспрессию CCR7 , хемокинового рецептора, который распознает хемокины CCL19 и CCL21 , которые в значительной степени продуцируются mTEC в мозговом веществе, и положительно отобранные Т-клетки начинают мигрировать в мозговое вещество по их градиенту. [11] [12]

Уникальные протеолитические пути

Не до конца понятно, играет ли присутствие пептидных лигандов на молекулах MHC cTECs какую-то роль в позитивном отборе. Но вполне вероятно, что эти комплексы пептид-MHC уникальны и отличаются от собственных пептидов, представленных mTECs, поскольку cTECs разработали уникальные протеолитические пути. Действительно, есть небольшие доказательства, сосредоточенные на уникальных пептидных лигандах cTECs, [13] [14] [15] тем не менее, их более систематическая характеристика все еще необходима.

Тимопротеасома (β5t)

Ферментативный механизм для обработки и презентации антигена MHC I в cTEC включает тимопротеасому, которая определяется наличием субъединицы β5t, кодируемой геном Psmb11 . [16] Нокаут этого гена выявил лишь небольшое снижение положительной селекции Т-клеток CD8, но было показано, что репертуар TCR этих клеток ограничен [17] , и они выявили нарушенные иммунологические свойства, например, плохую чувствительность к антигенам и неспособность поддерживать наивную популяцию на периферии. [18] Было показано, что субъединица β5t снижает химотрипсин -подобную активность тимопротеасом, что приводит к образованию пептидов с низким сродством. [16] Такое открытие было подтверждено исследованием, которое было сосредоточено на свойствах пептидов, измельченных тимопротеасомой. [15] Важно, что взаимодействия с низким сродством считаются результатом положительной селекции, тогда как взаимодействия с высоким сродством типичны для отрицательной селекции и взаимодействия с mTEC. [3]

Катепсин L

Обработка и презентация MHC II в cTECs использовали несколько протеолитических путей, включая катепсин L , кодируемый геном Ctsl. Катепсин S , который вырабатывается большинством антигенпрезентирующих клеток вместе с mTECs, отсутствует в cTECs. [19] Катепсин L не только расщепляет инвариантную цепь , как другие катепсины, тем не менее, было показано, что он расщепляет пептиды для презентации MHC II и увеличивает пул уникальных пептидных лигандов cTECs. [20] У мышей с нокаутом Ctsl было выявлено серьезное снижение частоты и репертуара Т-клеток CD4 и нарушение деградации инвариантной цепи. [19] Другое исследование показало, что сокращение репертуара Т-клеток не было вызвано отсутствием деградации инвариантной цепи, а скорее изменениями в репертуаре расщепленных катепсином L пептидов. [20]

Сериновая протеаза, специфичная для тимуса

Специфическая для тимуса сериновая протеаза — еще один специфический фермент cTEC, кодируемый геном Prss16 , который также участвует в обработке пептидов MHC II. [21] У мышей с нокаутом Prss16 выявлен сниженный репертуар положительно отобранных CD4 T-клеток. [22]

Макроаутофагия

Общей чертой cTEC и mTEC является конститутивная макроаутофагия . [23] Этот процесс включает поглощение части цитоплазмы , содержащей органеллы и везикулы, в аутофагосому, которая сливается с поздними эндосомами или лизосомами , и ее содержимое измельчается до небольших пептидов. [24] cTEC и mTEC используют этот эндогенный путь для презентации MHC II во время процессов отбора вместо обычной загрузки экзогенных пептидов. У мышей с дефицитной макроаутофагией, особенно в тимусе, было выявлено сниженное количество и репертуар CD4 T-клеток. [25]

Разработка

cTEC и mTEC происходят из энтодермы , а точнее из третьего глоточного кармана [26] , и было показано, что они имеют общую клетку-предшественника . [27] [28] Важно, что mTEC во время своего развития обладают классическими маркерами cTEC, включая CD205 [29] и β5t [30] , которые полностью отсутствуют в зрелых mTEC, [31] что предполагает другую возможную функцию cTEC, а именно, они могут служить резервуаром клеток-предшественников для mTEC. Действительно, несколько исследований по отслеживанию линий подтвердили, что предшественники cTEC [32] или даже зрелые cTEC [33] [34] способны давать начало mTEC.

Тем не менее, имеется ряд публикаций, в которых предлагаются различные пулы предшественников mTEC [35] [36] или даже утверждается, что cTEC и mTEC выявляют различные унипотентные клетки-предшественники. [37] [38]

Ссылки

  1. ^ Охигаши, Изуми; Кодзай, Мина; Такахама, Юсуке (18.04.2016). «Развитие и потенциал развития кортикальных эпителиальных клеток тимуса». Immunological Reviews . 271 (1): 10–22. doi :10.1111/imr.12404. ISSN  0105-2896. PMID  27088904. S2CID  205213554.
  2. ^ Кляйн, Людгер; Хинтербергер, Мария; Вирнсбергер, Джеральд; Кьевски, Бруно (декабрь 2009 г.). «Презентация антигена в тимусе для положительного отбора и индукции центральной толерантности». Nature Reviews Immunology . 9 (12): 833–844. doi :10.1038/nri2669. ISSN  1474-1733. PMID  19935803. S2CID  205490965.
  3. ^ ab Klein, Ludger; Kyewski, Bruno; Allen, Paul M.; Hogquist, Kristin A. (2014-05-16). «Положительный и отрицательный отбор репертуара Т-клеток: что видят (и не видят) тимоциты». Nature Reviews Immunology . 14 (6): 377–391. doi :10.1038/nri3667. ISSN  1474-1733. PMC 4757912. PMID 24830344  . 
  4. ^ Петри, Говард Т. (ноябрь 2002 г.). «Роль структуры тимического органа и состава стромы в устойчивом постнатальном производстве Т-клеток». Immunological Reviews . 189 : 8–19. doi :10.1034/j.1600-065X.2002.18902.x. ISSN  0105-2896. PMID  12445261. S2CID  34924894.
  5. ^ Старр, Тимоти К.; Джеймсон, Стивен К.; Хогквист, Кристин А. (апрель 2003 г.). «Положительный и отрицательный отбор клеток». Annual Review of Immunology . 21 (1): 139–176. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107. ISSN  0732-0582. PMID  12414722.
  6. ^ Germain, Ronald N. (май 2002 г.). «Развитие Т-клеток и решение о линии CD4–CD8». Nature Reviews Immunology . 2 (5): 309–322. doi :10.1038/nri798. ISSN  1474-1733. PMID  12033737. S2CID  21479833.
  7. ^ Сетогучи, Рука; Татибана, Масаси; Наоэ, Ёсинори; Мурои, Савако; Акияма, Каори; Тэдзука, Чиеко; Окуда, Цукаса; Таниучи, Ичиро (8 февраля 2008 г.). «Подавление транскрипционного фактора Th-POK комплексами Runx в развитии цитотоксических Т-клеток». Наука . 319 (5864): 822–825. Бибкод : 2008Sci...319..822S. дои : 10.1126/science.1151844. ISSN  0036-8075. PMID  18258917. S2CID  6695125.
  8. ^ Хе, Сяо; Хе, Си; Дэйв, Вибхути П.; Чжан, И; Хуа, Сян; Николя, Эммануэль; Сюй, Вэйхун; Ро, Брюс А.; Каппес, Дитмар Дж. (февраль 2005 г.). «Транскрипционный фактор цинкового пальца Th-POK регулирует приверженность линии Т-клеток CD4 против CD8». Nature . 433 (7028): 826–833. Bibcode :2005Natur.433..826H. doi : 10.1038/nature03338 . ISSN  0028-0836. PMID  15729333.
  9. ^ Luckey, Megan A; Kimura, Motoko Y; Waickman, Adam T; Feigenbaum, Lionel; Singer, Alfred; Park, Jung-Hyun (2014-06-01). «Транскрипционный фактор ThPOK подавляет Runx3 и навязывает судьбу линии CD4+, индуцируя супрессоры SOCS сигнализации цитокинов». Nature Immunology . 15 (7): 638–645. doi :10.1038/ni.2917. ISSN  1529-2908. PMC 6693509 . PMID  24880459. 
  10. ^ Палмер, Эд (май 2003 г.). «Отрицательный отбор — очищение репертуара Т-клеток от плохих яблок». Nature Reviews Immunology . 3 (5): 383–391. doi :10.1038/nri1085. ISSN  1474-1733. PMID  12766760. S2CID  28321309.
  11. ^ Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Грей, Дэниел HD; Кусе, Сачиё; Хиэсима, Кунио; Накано, Хидеки; Какиути, Терутака; Липп, Мартин; Бойд, Ричард Л. (16 августа 2004 г.). «Сигналы CCR7 необходимы для миграции корково-мозгового слоя развивающихся тимоцитов». Журнал экспериментальной медицины . 200 (4): 493–505. дои : 10.1084/jem.20040643. ISSN  0022-1007. ПМК 2211934 . ПМИД  15302902. 
  12. ^ Куробе, Хироцугу; Лю, Канлан; Уэно, Томоо; Сайто, Фуми; Охигаси, Изуми; Ищите, Натали; Аракаки, ​​Риеко; Хаяси, Ёсио; Китагава, Тэцуя (февраль 2006 г.). «CCR7-зависимая миграция из коры в мозговое вещество положительно выбранных тимоцитов необходима для установления центральной толерантности». Иммунитет . 24 (2): 165–177. doi : 10.1016/j.immuni.2005.12.011 . ISSN  1074-7613. ПМИД  16473829.
  13. ^ Ло, Вань-Лин; Феликс, Натан Дж.; Уолтерс, Джеймс Дж.; Рорс, Генри; Гросс, Майкл Л.; Аллен, Пол М. (2009-10-04). «Эндогенный пептид положительно выбирает и усиливает активацию и выживание периферических CD4+ Т-клеток». Nature Immunology . 10 (11): 1155–1161. doi :10.1038/ni.1796. ISSN  1529-2908. PMC 2764840 . PMID  19801984. 
  14. ^ Сантори, Фабио Р.; Кипер, Уильям К.; Браун, Стюарт М.; Лу, Юн; Нойберт, Томас А.; Джонсон, Кеннет Л.; Нейлор, Стивен; Вукманович, Станислав; Хогквист, Кристин А. (август 2002 г.). «Редкие, структурно гомологичные аутопептиды способствуют положительному отбору тимоцитов». Иммунитет . 17 (2): 131–142. doi : 10.1016/S1074-7613(02)00361-8 . ISSN  1074-7613. PMID  12196285.
  15. ^ аб Сасаки, Кацухиро; Такада, Кенсуке; Оте, Юки; Кондо, Хироюки; Соримачи, Хироюки; Танака, Кейджи; Такахама, Юске; Мурата, Сигео (23 июня 2015 г.). «Тимопротеасомы производят уникальные пептидные мотивы для положительной селекции CD8+ Т-клеток». Природные коммуникации . 6 (1): 7484. Бибкод : 2015NatCo...6.7484S. doi : 10.1038/ncomms8484. ISSN  2041-1723. ПМЦ 4557289 . ПМИД  26099460. 
  16. ^ аб Мурата, Шигео; Сасаки, Кацухиро; Кишимото, Тошихико; Нива, Син-итиро; Хаяси, Хидеми; Такахама, Юске; Танака, Кейджи (01 июня 2007 г.). «Регуляция развития CD8+ Т-клеток с помощью протеасом, специфичных для тимуса». Наука . 316 (5829): 1349–1353. Бибкод : 2007Sci...316.1349M. дои : 10.1126/science.1141915. ISSN  0036-8075. PMID  17540904. S2CID  37185716.
  17. ^ Нитта, Такеши; Мурата, Сигео; Сасаки, Кацухиро; Фуджи, Хидеки; Рипен, Адиратна Мат; Ишимару, Наозуми; Коясу, Сигео; Танака, Кейджи; Такахама, Юске (январь 2010 г.). «Тимопротеасома формирует иммунокомпетентный репертуар CD8 + Т-клеток». Иммунитет . 32 (1): 29–40. doi : 10.1016/j.immuni.2009.10.009 . ISSN  1074-7613. ПМИД  20045355.
  18. ^ Takada, Kensuke; Van Laethem, Francois; Xing, Yan; Akane, Kazuyuki; Suzuki, Haruhiko; Murata, Shigeo; Tanaka, Keiji; Jameson, Stephen C; Singer, Alfred (2015-08-24). "Сродство TCR к тимопротеасомо-зависимым положительно селективным пептидам обусловливает антигенную реактивность в CD8+ T-клетках". Nature Immunology . 16 (10): 1069–1076. doi :10.1038/ni.3237. ISSN  1529-2908. PMC 4810782 . PMID  26301566. 
  19. ^ ab Nakagawa, T.; Roth, W.; Wong, P.; Nelson, A.; Farr, A.; Deussing, J.; Villadangos, JA; Ploegh, H.; Peters, C. (1998-04-17). "Катепсин L: критическая роль в деградации Ii и выборе Т-клеток CD4 в тимусе". Science . 280 (5362): 450–453. Bibcode :1998Sci...280..450N. doi :10.1126/science.280.5362.450. ISSN  0036-8075. PMID  9545226.
  20. ^ ab Хани, Карен; Накагава, Терри; Питерс, Кристоф; Руденски, Александр (2002-05-20). «Катепсин L регулирует выбор Т-клеток CD4+ независимо от его влияния на инвариантную цепь». Журнал экспериментальной медицины . 195 (10): 1349–1358. doi :10.1084/jem.20011904. ISSN  0022-1007. PMC 2193748. PMID 12021314  . 
  21. ^ Bowlus, Christopher L.; Ahn, Jung; Chu, Tom; Gruen, Jeffrey R. (сентябрь 1999 г.). «Клонирование новой MHC-кодируемой сериновой пептидазы, сильно экспрессируемой корковыми эпителиальными клетками тимуса». Cellular Immunology . 196 (2): 80–86. doi :10.1006/cimm.1999.1543. ISSN  0008-8749. PMID  10527559.
  22. ^ Gommeaux, Julien; Grégoire, Claude; Nguessan, Prudence; Richelme, Mireille; Malissen, Marie; Guerder, Sylvie; Malissen, Bernard; Carrier, Alice (апрель 2009 г.). «Тимус-специфическая сериновая протеаза регулирует позитивный отбор подмножества тимоцитов CD4+». European Journal of Immunology . 39 (4): 956–964. doi : 10.1002/eji.200839175 . ISSN  0014-2980. PMID  19283781.
  23. ^ Мидзусима, Нобору; Ямамото, Акицугу; Мацуи, Макото; Ёсимори, Тамоцу; Осуми, Ёсинори (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на голодание по питательным веществам с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосом». Молекулярная биология клетки . 15 (3): 1101–1111. doi :10.1091/mbc.e03-09-0704. ISSN  1059-1524. PMC 363084. PMID 14699058  . 
  24. ^ Фэн, Юйчэнь; Хэ, Дин; Яо, Чжиюань; Клионски, Дэниел Дж. (2013-12-24). «Механизм макроаутофагии». Cell Research . 24 (1): 24–41. doi :10.1038/cr.2013.168. ISSN  1001-0602. PMC 3879710. PMID 24366339  . 
  25. ^ Nedjic, Jelena; Aichinger, Martin; Emmerich, Jan; Mizushima, Noboru; Klein, Ludger (2008-08-13). «Аутофагия в эпителии тимуса формирует репертуар Т-клеток и необходима для толерантности». Nature . 455 (7211): 396–400. Bibcode :2008Natur.455..396N. CiteSeerX 10.1.1.655.8545 . doi :10.1038/nature07208. ISSN  0028-0836. PMID  18701890. S2CID  4390542. 
  26. ^ Гордон, Джули; Уилсон, Валери А; Блэр, Натали Ф; Шеридан, Джули; Фарли, Элисон; Уилсон, Линда; Мэнли, Нэнси Р; Блэкберн, К. Клэр (18.04.2004). «Функциональные доказательства единого энтодермального происхождения эпителия тимуса». Nature Immunology . 5 (5): 546–553. doi :10.1038/ni1064. ISSN  1529-2908. PMID  15098031. S2CID  10282524.
  27. ^ Росси, Симона В.; Дженкинсон, Уильям Э.; Андерсон, Грэм; Дженкинсон, Эрик Дж. (июнь 2006 г.). «Клональный анализ выявляет общего предшественника для тимического коркового и мозгового эпителия». Nature . 441 (7096): 988–991. Bibcode :2006Natur.441..988R. doi :10.1038/nature04813. ISSN  0028-0836. PMID  16791197. S2CID  2358330.
  28. ^ Bleul, Conrad C.; Corbeaux, Tatiana; Reuter, Alexander; Fisch, Paul; Mönting, Jürgen Schulte; Boehm, Thomas (июнь 2006 г.). «Формирование функционального тимуса, инициированное постнатальной эпителиальной клеткой-предшественником». Nature . 441 (7096): 992–996. Bibcode :2006Natur.441..992B. doi :10.1038/nature04850. ISSN  0028-0836. PMID  16791198. S2CID  4396922.
  29. ^ Baik, Song; Jenkinson, Eric J.; Lane, Peter JL; Anderson, Graham; Jenkinson, William E. (2013-02-11). «Генерация как кортикальных, так и медуллярных тимусных эпителиальных компартментов Aire+из предшественников CD205+». European Journal of Immunology . 43 (3): 589–594. doi :10.1002/eji.201243209. ISSN  0014-2980. PMC 3960635. PMID 23299414  . 
  30. ^ Ohigashi, Izumi; Zuklys, Saulius; Sakata, Mie; Mayer, Carlos E.; Zhanybekova, Saule; Murata, Shigeo; Tanaka, Keiji; Holländer, Georg A.; Takahama, Yousuke (2013-06-11). "Aire-экспрессирующие тимусные мозговые эпителиальные клетки происходят из β5t-экспрессирующих прогениторных клеток". Труды Национальной академии наук . 110 (24): 9885–9890. Bibcode : 2013PNAS..110.9885O. doi : 10.1073/pnas.1301799110 . PMC 3683726. PMID  23720310 . 
  31. ^ Ohigashi, Izumi; Zuklys, Saulius; Sakata, Mie; Mayer, Carlos E.; Hamazaki, Yoko; Minato, Nagahiro; Hollander, Georg A.; Takahama, Yousuke (ноябрь 2015 г.). «Взрослый тимусный мозговой эпителий поддерживается и восстанавливается клетками с ограниченной линейностью, а не бипотентными предшественниками». Cell Reports . 13 (7): 1432–1443. doi : 10.1016/j.celrep.2015.10.012 . hdl : 2433/216325 . ISSN  2211-1247. PMID  26549457.
  32. ^ Майер, Карлос Э.; Жуклис, Саулюс; Жаныбекова, Сауле; Охигаши, Изуми; Тех, Хонг-Ин; Сансом, Стивен Н.; Шикама-Дорн, Норико; Хафен, Катрин; Маколей, Иэн К. (18.01.2016). «Динамический пространственно-временной вклад отдельных β5t+ кортикальных эпителиальных предшественников в мозговой слой тимуса». Европейский журнал иммунологии . 46 (4): 846–856. doi :10.1002/eji.201545995. ISSN  0014-2980. PMC 4832341. PMID 26694097  . 
  33. ^ Мейрелеш, Катарина; Рибейро, Ана Р.; Пинто, Руте Д.; Лейтао, Катарина; Родригес, Педро М.; Алвес, Нуно Л. (13 апреля 2017 г.). «Перекрестные помехи в тимусе сдерживают пул кортикальных эпителиальных клеток тимуса со свойствами предшественников». Европейский журнал иммунологии . 47 (6): 958–969. дои : 10.1002/eji.201746922 . hdl : 10216/111812 . ISSN  0014-2980. ПМИД  28318017.
  34. ^ Brunk, Fabian; Michel, Chloé; Holland-Letz, Tim; Slynko, Alla; Kopp-Schneider, Annette; Kyewski, Bruno; Pinto, Sheena (2017-05-22). «Dissecting and modeling the emergent murine TEC compartment during ontheny». European Journal of Immunology . 47 (7): 1153–1159. doi : 10.1002/eji.201747006 . ISSN  0014-2980. PMID  28439878.
  35. ^ Ucar, Ahmet; Ucar, Olga; Klug, Paula; Matt, Sonja; Brunk, Fabian; Hofmann, Thomas G.; Kyewski, Bruno (август 2014 г.). «Взрослый тимус содержит эпителиальные стволовые клетки FoxN1−, которые являются бипотентными для медуллярных и кортикальных тимических эпителиальных линий». Immunity . 41 (2): 257–269. doi :10.1016/j.immuni.2014.07.005. ISSN  1074-7613. PMC 4148705 . PMID  25148026. 
  36. ^ Ульянченко, Светлана; О'Нил, Кэти Э.; Медли, Таня; Фарли, Элисон М.; Вайдья, Харш Дж.; Кук, Алистер М.; Блэр, Натали Ф.; Блэкберн, К. Клэр (март 2016 г.). «Идентификация популяции бипотентных эпителиальных предшественников во взрослом тимусе». Cell Reports . 14 (12): 2819–2832. doi :10.1016/j.celrep.2016.02.080. ISSN  2211-1247. PMC 4819909 . PMID  26997270. 
  37. ^ Хамазаки, Йоко; Фудзита, Харуми; Кобаяши, Такаши; Чой, Ёнвон; Скотт, Хамиш С; Мацумото, Мицуру; Минато, Нагахиро (2007-02-04). «Медуллярные тимические эпителиальные клетки, экспрессирующие Aire, представляют собой уникальную линию, полученную из клеток, экспрессирующих клаудин». Nature Immunology . 8 (3): 304–311. doi :10.1038/ni1438. ISSN  1529-2908. PMID  17277780. S2CID  7775843.
  38. ^ Sekai, Miho; Hamazaki, Yoko; Minato, Nagahiro (ноябрь 2014 г.). «Медуллярные тимические эпителиальные стволовые клетки поддерживают функциональный тимус для обеспечения пожизненной толерантности к центральным Т-клеткам». Immunity . 41 (5): 753–761. doi : 10.1016/j.immuni.2014.10.011 . ISSN  1074-7613. PMID  25464854.