Диабет зрелого возраста у молодых

Медицинское состояние

Диабет зрелого возраста у молодых ( MODY ) относится к любой из нескольких наследственных форм сахарного диабета, вызванных мутациями в аутосомно-доминантном гене, нарушающем выработку инсулина . ^[1] Наряду с неонатальным диабетом , MODY является формой состояний, известных как моногенный диабет. В то время как более распространенные типы диабета (особенно тип 1 и тип 2 ) включают более сложные комбинации причин, включающих несколько генов и факторов окружающей среды, каждая форма MODY вызвана изменениями в одном гене (моногенная). ^[2] HNF1A-MODY ( MODY 3 ) являются наиболее распространенными формами.

Роберт Таттерсолл и Стефан Фаджанс впервые выявили явление, известное как диабет зрелого возраста у молодых людей, в классическом исследовании, опубликованном в журнале Diabetes в 1975 году. ^[3]

Признаки и симптомы

MODY — это окончательный диагноз у 1–2 % людей, которым изначально поставили диагноз диабет. Распространенность составляет 70–110 на миллион человек. 50 % родственников первой степени родства унаследуют ту же мутацию, что дает им более 95 % риска развития MODY в течение жизни. По этой причине правильная диагностика этого состояния важна. Обычно у пациентов наблюдается сильный семейный анамнез диабета (любого типа), а начало симптомов приходится на второе-пятое десятилетие жизни. ^{[ необходима цитата ]}

Существует два основных типа клинических проявлений. ^{[ необходима цитата ]}

• Некоторые формы MODY вызывают значительную гипергликемию и типичные признаки и симптомы диабета: повышенную жажду и мочеиспускание (полидипсия и полиурия).
• Напротив, многие люди с MODY не имеют никаких признаков или симптомов и диагностируются либо случайно, когда высокий уровень глюкозы обнаруживается во время тестирования по другим причинам, либо при скрининге родственников человека, у которого был обнаружен диабет. Особенно характерно обнаружение легкой гипергликемии во время обычного теста на толерантность к глюкозе при беременности .

Случаи MODY могут составлять до 5% предполагаемых случаев диабета 1-го и 2-го типа в большой популяции клиник. Хотя цели управления диабетом одинаковы вне зависимости от типа, есть два основных преимущества подтверждения диагноза MODY. ^{[ необходима цитата ]}

• Инсулин может не потребоваться, и человека можно перевести с инъекций инсулина на пероральные препараты без потери гликемического контроля .
• Это может побудить к проведению скрининга родственников и, таким образом, помочь выявить другие случаи заболевания среди членов семьи.

Поскольку это случается нечасто, многие случаи MODY изначально считаются более распространенными формами диабета: тип 1, если пациент молод и не имеет избыточного веса, тип 2, если пациент имеет избыточный вес, или гестационный диабет , если пациентка беременна. Стандартное лечение диабета (инсулин для диабета типа 1 и гестационного диабета, а также пероральные гипогликемические средства для диабета типа 2) часто начинают до того, как врач заподозрит более необычную форму диабета. ^{[ необходима цитата ]}

Патофизиология

Все признанные формы MODY обусловлены неэффективной выработкой или высвобождением инсулина бета-клетками поджелудочной железы . Некоторые из дефектов являются мутациями генов факторов транскрипции . Одна форма обусловлена ​​мутациями гена глюкокиназы . Для каждой формы MODY были обнаружены множественные специфические мутации, включающие различные замены аминокислот . В некоторых случаях существуют значительные различия в активности продукта мутантного гена, которые способствуют вариациям клинических признаков диабета (таких как степень дефицита инсулина или возраст начала). ^{[ необходима цитата ]}

Диагноз

Следующие характеристики предполагают возможность диагностики MODY у пациентов с гипергликемией и диабетом: ^[4]

• Легкая или умеренная гипергликемия (обычно 130–250 мг/дл или 7–14 ммоль/л), обнаруженная до 25 лет. Однако MODY может развиться у любого человека моложе 50 лет. ^[5]
• Родственник первой степени родства с аналогичной степенью диабета.
• Отсутствие положительных антител или другого аутоиммунитета (например, тиреоидита ) у пациента и его семьи. Однако Урбанова и др. обнаружили, что около четверти пациентов с MODY в Центральной Европе имеют положительные антитела к островковым клеткам (ГАМК и IA2A). Их экспрессия является временной, но широко распространенной. Аутоантитела были обнаружены у пациентов с отсроченным началом диабета и в периоды недостаточного контроля диабета. Аутоантитела к островковым клеткам отсутствуют при MODY, по крайней мере, в некоторых популяциях (японцы, британцы). ^[6]
• Сохранение низкой потребности в инсулине (например, менее 0,5 ед/кг/день) после обычного периода « медового месяца ».
• Нормальный уровень инсулина (например, 2,6-24,9)
• Отсутствие ожирения (хотя люди с избыточным весом или ожирением могут заболеть MODY) или других проблем, связанных с диабетом 2 типа или метаболическим синдромом (например, гипертония , гиперлипидемия , синдром поликистозных яичников ). ^[7]
• Инсулинорезистентность возникает очень редко. ^[8]
• Кистозная болезнь почек у пациента или его близких родственников.
• Нетранзиторный неонатальный диабет или выраженный диабет 1 типа, начавшийся в возрасте до шести месяцев.
• Аденома печени или гепатоцеллюлярная карцинома при MODY типа 3 ^[9]
• Кисты почек, рудиментарная или двурогая матка, аплазия влагалища, отсутствие семявыносящих протоков, кисты придатка яичка при MODY типа 5 ^[10]

Диагноз MODY подтверждается специфическим генетическим тестированием, которое можно провести в коммерческих лабораториях.

Классификация

Гетерозиготный

MODY наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому у большинства пациентов есть и другие члены семьи, страдающие диабетом; пенетрантность различается в зависимости от типа (от 40% до 90%).

Гомозиготный

По определению, формы MODY являются аутосомно-доминантными, требующими только одного аномального гена для возникновения заболевания; тяжесть заболевания смягчается наличием второго, нормального аллеля, который предположительно функционирует нормально. Однако были выявлены состояния, в которых участвуют люди, несущие два аномальных аллеля. ^[18] Неудивительно, что комбинированные (гомозиготные) дефекты этих генов встречаются гораздо реже и гораздо более серьезны по своим последствиям. ^{[ необходима цитата ]}

• MODY2: Гомозиготный дефицит глюкокиназы вызывает тяжелый врожденный дефицит инсулина, приводящий к стойкому неонатальному сахарному диабету . Во всем мире было зарегистрировано около 6 случаев. Всем потребовалась инсулинотерапия вскоре после рождения. Состояние, по-видимому, не улучшается с возрастом.
• MODY4: Гомозиготный IPF1 приводит к неспособности сформироваться поджелудочной железе. Врожденное отсутствие поджелудочной железы, называемое панкреатической агенезией, подразумевает дефицит как эндокринных, так и экзокринных функций поджелудочной железы.

Гомозиготные мутации в других формах пока не описаны. Те мутации, для которых гомозиготная форма не описана, могут быть чрезвычайно редкими, могут приводить к клиническим проблемам, которые пока не распознаются как связанные с моногенным расстройством, или могут быть летальными для плода и не приводить к рождению жизнеспособного ребенка. ^{[ необходима цитата ]}

Уход

При некоторых формах MODY целесообразно стандартное лечение, хотя бывают и исключения:

• При MODY2 пероральные препараты относительно неэффективны, однако большинство пациентов лечатся консервативно с помощью диеты и физических упражнений.
• При MODY1 и MODY3 препараты сульфонилмочевины обычно очень эффективны, отсрочивая необходимость лечения инсулином.
• Сульфонилмочевины эффективны при формах неонатального диабета с каналом K _АТФ . Мышиная модель диабета MODY предполагает, что сниженный клиренс сульфонилмочевины стоит за их терапевтическим успехом у пациентов MODY, но Урбанова и др. обнаружили, что пациенты MODY по-разному реагируют на мышиную модель и что не было последовательного снижения клиренса сульфонилмочевины у случайно выбранных пациентов HNF1A-MODY и HNF4A-MODY. ^[19]

Хроническая гипергликемия, вызванная любой причиной, в конечном итоге может вызвать повреждение кровеносных сосудов и микрососудистые осложнения диабета . Основные цели лечения для людей с MODY — поддержание уровня сахара в крови как можно ближе к норме («хороший гликемический контроль »), при минимизации других сосудистых факторов риска — одинаковы для всех известных форм диабета. ^{[ необходима цитата ]}

Инструменты для управления одинаковы для всех форм диабета: анализы крови, изменения в диете , физические упражнения , пероральные гипогликемические средства и инъекции инсулина. Во многих случаях эти цели могут быть достигнуты легче с MODY, чем с обычным диабетом типа 1 и 2. Некоторым людям с MODY могут потребоваться инъекции инсулина для достижения того же гликемического контроля , которого другой человек может достичь с помощью осторожного питания или пероральных лекарств. ^{[ необходима цитата ]}

При использовании пероральных гипогликемических средств при MODY сульфонилмочевины остаются пероральными препаратами первой линии. По сравнению с пациентами с диабетом 2 типа, пациенты с MODY часто более чувствительны к сульфонилмочевинам, поэтому для начала лечения следует использовать более низкую дозу, чтобы избежать гипогликемии. Пациенты с MODY реже страдают ожирением и инсулинорезистентностью , чем пациенты с обычным диабетом 2 типа (для которых инсулиновые сенсибилизаторы, такие как метформин или тиазолидиндионы, часто предпочтительнее сульфонилмочевины). ^{[ необходима цитата ]}

Эпидемиология

По данным из Саксонии, Германия, MODY был причиной 2,4% случаев диабета у детей младше 15 лет. ^[20]

История

Термин MODY восходит к 1964 году, когда считалось, что сахарный диабет имеет две основные формы: ювенильный диабет и диабет зрелого возраста, что примерно соответствовало тому, что мы сейчас называем типом 1 и типом 2. MODY изначально применялся к любому ребенку или молодому человеку, у которого была постоянная бессимптомная гипергликемия без прогрессирования в диабетический кетоз или кетоацидоз . Оглядываясь назад, мы теперь можем признать, что эта категория охватывала гетерогенную совокупность расстройств, которая включала случаи доминантно наследуемого диабета (тема этой статьи, все еще называемая MODY сегодня), а также случаи того, что мы сейчас называем диабетом 2 типа, возникающего в детстве или подростковом возрасте, и несколько еще более редких типов гипергликемии (например, митохондриальный диабет или мутантный инсулин). Многие из этих пациентов лечились сульфонилмочевинами с разной степенью успеха. ^{[ необходима цитата ]}

Современное использование термина MODY берет свое начало в отчете о случае, опубликованном в 1974 году. ^{[21] [22]}

С 1990-х годов, по мере улучшения понимания патофизиологии диабета, концепция и использование MODY стали более четкими и узкими. Теперь он используется как синоним доминантно наследуемых, моногенных дефектов секреции инсулина, возникающих в любом возрасте, и больше не включает какие-либо формы диабета 2 типа. ^[23]

Ссылки

1. "Моногенный диабет (неонатальный сахарный диабет и MODY)". Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек . Получено 01.02.2023 .
2. "Моногенный диабет (неонатальный сахарный диабет и MODY)". Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек . Получено 10 февраля 2023 г.
3. Ченнаи, Индия, д-р В. Мохан (15.07.2020). «Диабет зрелого возраста у молодых (MODY) | Д-р Мохан». Диабетический центр д-ра Мохана в Ченнаи .
4. Urakami T (2019). «Диабет зрелого возраста у молодых (MODY): современные перспективы диагностики и лечения». Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и терапия . 12. Диабет, метаболический синдром и ожирение: 1047–1056. doi : 10.2147/DMSO.S179793 . PMC 6625604. PMID  31360071 . 
5. MODY (Отчет) . Получено 25 января 2010 г.
6. Urbanova J, Rypackova B, Prochazkova Z, Kucera P, Cerna M, Andel M, Heneberg P (2014). «Положительность по аутоантителам к островковым клеткам у пациентов с моногенным диабетом связана с более поздним началом диабета и более высоким уровнем HbA1c». Diabetic Medicine . 31 (4): 466–71. doi :10.1111/dme.12314. PMID  24102923. S2CID  1867195.
7. Диабет зрелого возраста, SparkPeople , получено 21 января 2010 г.
8. MODY (Отчет). Гарвард . Получено 23 января 2010 г.
9. Lerario, AM; Brito, LP; Mariani, BM; Fragoso, MC; Machado, MA; Teixeira, R. (2010). «Миссенс-мутация TCF1 у пациента с MODY-3 и аденоматозом печени». Clinics . 65 (10): 1059–1060. doi :10.1590/S1807-59322010001000024. PMC 2972616 . PMID  21120312. 
10. Почечные кисты и диабетический синдром (отчет) . Получено 19 мая 2011 г.
11. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT (2014). «Распространенность сосудистых осложнений среди пациентов с мутациями глюкокиназы и длительной легкой гипергликемией». JAMA . 311 (3): 279–86. doi : 10.1001/jama.2013.283980 . hdl : 10871/15378 . PMID  24430320.
12. Dickens LT, Letourneau LR, Sanyoura M, Greeley SA, Philipson LH, Naylor RN (2019). «Лечение и исходы беременности у женщин с GCK-MODY, включенных в реестр моногенного диабета США». Acta Diabetologica . 56 (3): 405–411. doi :10.1007/s00592-018-1267-z. PMC 6468988. PMID  30535721 . 
13. Frayling, TM; Evans, JC; Bulman, MP; Pearson, E (февраль 2001 г.). "гены бета-клеток и диабет: молекулярная и клиническая характеристика мутаций в факторах транскрипции". Диабет . 50 Suppl (1): S94-100. doi : 10.2337/diabetes.50.2007.S94 . PMID  11272211.
14. Neve B, Fernandez-Zapico ME, Ashkenazi-Katalan V, et al. (март 2005 г.). «Роль фактора транскрипции KLF11 и его вариантов гена, связанных с диабетом, в функции бета-клеток поджелудочной железы». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 102 (13): 4807–12. doi : 10.1073/pnas.0409177102 . PMC 554843 . PMID  15774581. 
15. Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): диабет зрелого возраста у молодых, тип VII; MODY7 - 610508
16. Raeder H, Johansson S, Holm PI и др. (январь 2006 г.). «Мутации в CEL VNTR вызывают синдром диабета и экзокринной дисфункции поджелудочной железы». Nat. Genet . 38 (1): 54–62. doi :10.1038/ng1708. PMID  16369531. S2CID  8338877.
17. Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): диабет зрелого возраста у молодых, тип VIII, с экзокринной дисфункцией; MODY8 - 609812
18. Дхавендра Кумар; DJ Weatherall (2008). Геномика и клиническая медицина. Oxford University Press, США. С. 184–. ISBN 978-0-19-518813-4. Получено 12 июня 2010 г.
19. Урбанова, Дж.; и др. (2015). «Период полураспада сульфонилмочевины у пациентов с HNF1A и HNF4A MODY у человека не продлевается, как предполагалось моделью мыши Hnf1a-/-». Current Pharmaceutical Design . 21 (39): 5736–5748. doi :10.2174/1381612821666151008124036. PMID  26446475.
20. Галлер, Ангела; Штанге, Торальф; Мюллер, Габриэле; Нэке, Андреа; Фогель, Кристиан; Капеллен, Томас; Бартельт, Хайке; Кунат, Хильдебранд; Кох, Райнер; Кисс, Виланд; Роте, Ульрике (2010). «Заболеваемость детским диабетом у детей в возрасте до 15 лет и его клинические и метаболические характеристики на момент постановки диагноза: данные из реестра детского диабета Саксонии, Германия». Hormone Research in Paediatrics . 74 (4): 285–91. doi :10.1159/000303141. PMID  20516654. S2CID  1313999.
21. Tattersall RB (1974). «Легкий семейный диабет с доминантным наследованием». QJ Med . 43 (170): 339–357. PMID  4212169.
22. Таттерсолл, Р. (1998). «Диабет зрелого возраста у молодых: клиническая история». Diabetic Medicine . 15 (1): 11–4. doi :10.1002/(SICI)1096-9136(199801)15:1<11::AID-DIA561>3.0.CO;2-0. ​​PMID  9472858. S2CID  31690226.
23. Американская диабетическая ассоциация (2009). «Диагностика и классификация сахарного диабета». Лечение диабета . 32 (Приложение 1): S62–S67. doi :10.2337/dc09-S062. PMC 2613584. PMID  19118289 . 

Внешние ссылки

• Гены диабета. Информация о генетических формах диабета.