stringtranslate.com

мiR-203

В молекулярной биологии miR-203 — это короткая некодирующая молекула РНК. МикроРНК функционируют для регулирования уровней экспрессии других генов с помощью нескольких механизмов, таких как трансляционная репрессия и катализируемое Argonaute расщепление матричной РНК . [1] [2] miR-203 была идентифицирована как специфичная для кожи микроРНК, и она формирует градиент экспрессии, который определяет границу между пролиферативными эпидермальными базальными предшественниками и терминально дифференцирующимися супрабазальными клетками. [3] Также было обнаружено, что она активируется при псориазе [4] и дифференциально экспрессируется при некоторых типах рака . [5] [6]

Введение

МикроРНК — это короткие (20–22 нуклеотида) некодирующие молекулы РНК, которые участвуют в регуляции матричных РНК (мРНК) путем связывания с их 3'- НТО и влияния на их стабильность [4] или управления их подавлением или деградацией. [1] МикроРНК, вероятно, играют роль в большинстве клеточных процессов, включая пролиферацию, развитие , дифференциацию и апоптоз . [5] Они расположены в межгенных и внутригенных областях и транскрибируются как pri-miRNA РНК-полимеразой II или РНК-полимеразой III . [4] Затем они подвергаются обширным посттранскрипционным модификациям, начиная с обработки pri-miRNA в ядре для генерации pre-miRNA длиной 70–100 нуклеотидов рибонуклеазами Drosha и DGCR8 . Затем эта пре-миРНК транспортируется из ядра с помощью Exportin-5 , а затем далее обрабатывается Dicer в зрелую двухцепочечную микроРНК длиной 18-25 нт. [7] Затем направляющая цепь микроРНК загружается в комплекс РНК-индуцированного сайленсинга (RISC) [7] и затем может спариваться со своей целью. Пассажирская цепь, обозначенная звездочкой, обычно деградирует, хотя это не всегда так. [8]

MiR-203 — это микроРНК, которая специфически экспрессируется в кератиноцитах (наиболее распространенный тип клеток в эпидермисе) и в нормальных условиях способствует эпидермальной дифференцировке, ограничивая пролиферативный потенциал и вызывая выход из клеточного цикла . [3] Это происходит за счет подавления p63 , важного регулятора поддержания стволовых клеток в эпителиальных стратифицированных тканях. [3] Другими предлагаемыми мишенями являются супрессор цитокиновой сигнализации 3 (SOCS3) и ABL1 .

Как и в случае со многими другими микроРНК, экспрессия miR-203 была обнаружена нарушенной при нескольких злокачественных новообразованиях, включая псориаз , ревматоидный артрит и канцерогенез . [5] [9] [10] [11] [12]

Локализация

У мышей miR-203 находится в хромосоме 12, в хрупкой области размером 7 Мб, которая теряется при некоторых злокачественных новообразованиях кроветворной системы. Эта область кодирует 52 зрелые miRNA, ~12% генома miRNA млекопитающих. У людей эта область сохраняется и располагается межгенно в 14q32. [11]

Тканевая специфичность

Sonkoly et al. обнаружили, что miR-203 демонстрирует высокую органо- и тканеспецифическую экспрессию в 21 проанализированных органах и тканях человека. [13] miR-203 была экспрессирована на самом высоком уровне в коже и в пищеводе, органе, имеющем анатомическое сходство с кожей. Yi et al. провели гибридизацию in situ целых эмбрионов мышей, обнаружив сигнал, специфичный для miR-203, от эпидермиса и языка. [3] Специфическая для кожи экспрессия miR-203 наблюдалась у данио-рерио, что указывает на то, что не только последовательность, но и тканевая специфичность miR-203 сохраняются в ходе эволюции. После этих результатов ряд исследований выявил снижение экспрессии miR-203 при различных злокачественных новообразованиях, в основном эпителиального происхождения.

Регулирование

Регуляция во время дифференциации

Sonkoly et al. продемонстрировали, что экспрессия эндогенной экспрессии miR-203 находится под контролем пути протеинкиназы C в эпителиальных клетках. [14] Они продемонстрировали, что c-jun подавляет, в то время как другой член комплекса факторов транскрипции AP-1 , JUNB, увеличивает экспрессию miR-203. Факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, также могут подавлять miR-203 в эпителиальных клетках... [14]

Регуляция в опухолях

Множественные механизмы могут подавлять экспрессию miR-203 в злокачественных новообразованиях: Уэллнер и др. показывают, что ZEB1 подавляет экспрессию miR-203 вместе с семейством miR-200, члены которого являются сильными индукторами эпителиальной дифференциации. Они предполагают, что ZEB1 связывает активацию ЭПТ и поддержание стволовости путем подавления ингибирующих стволовость микроРНК (miRNA) и, таким образом, является промоутером мобильных, мигрирующих раковых стволовых клеток. [15]

Sonkoly et al. продемонстрировали, что активация сигнального пути Hedgehog может привести к снижению экспрессии miR-203 в мышиной модели базальноклеточной карциномы. Они демонстрируют, что сверхэкспрессия c-jun , мощного протоонкогена, который обычно дерегулируется в широком диапазоне видов рака, подавляет экспрессию miR-203. Сверхэкспрессия c-JUN была описана в базальноклеточной карциноме , в которой miR-203 является одной из наиболее подавленных микроРНК. [16]

Маккенна и др. продемонстрировали, что экспрессия miR-203 в кератиноцитах зависит от регуляции уровней p53 E6, что может объяснить, как экспрессия HPV16 E6 может нарушить баланс между пролиферацией и дифференцировкой, а также ответ на повреждение ДНК в кератиноцитах. [17]

Доказательство

Эта микроРНК была предсказана с использованием вычислительных инструментов путем сравнения с последовательностями мыши и тигровой рыбы-иглы. [18] Она была подтверждена у данио-рерио, а ее экспрессия подтверждена у людей путем клонирования и секвенирования, где она была обнаружена во внешнем слое эпидермиса. [19]

Цели

miR-203 имеет несколько проверенных целей. p63 , сохраняющийся в линиях позвоночных. p63 является важным регулятором поддержания стволовых клеток в стратифицированных эпителиальных тканях. Yi et al . [3] подтвердили, что p63 является целью miR-203. Они показали, что экспрессия miR-203 заметна в терминально дифференцирующихся эпителиальных клетках, но не присутствует в их пролиферативных компартментах-предшественниках и демонстрирует взаимоисключающий паттерн экспрессии с p63. Они также сообщают о снижении регуляции белков ниже по течению от p63, что предполагает механистический метод ингибирования пролиферативного потенциала эпидермальных стволовых клеток.

Существуют некоторые разногласия относительно того, является ли подавитель цитокиновой сигнализации 3 (SOCS3) также мишенью miR-203. В своем исследовании Lena et al . (2008) [12] показали, что, несмотря на биоинформатическое выравнивание miR-203 с 3'UTR SOCS3, уровни транскриптов SOCS3 увеличились в кератиноцитах, стимулированных к дифференцировке in vitro, параллельно с miR-203. Затем они экзогенно экспрессировали miR-203 в кератиноцитах мышей и показали, что SOCS3 не подавляется miR-203.

Напротив, Вэй и др . (2010) [20] подтвердили SOCS3 как цель для miR-203. В своем исследовании они ввели фрагмент SOCS3 3'UTR, охватывающий предполагаемый целевой сайт, в репортерный вектор люциферазы и наблюдали значительное снижение активности люциферазы при введении miR-203 по сравнению с контрольной группой. Они также сгенерировали мутацию в сайте связывания и сообщили о восстановлении активности люциферазы, а также о взаимоисключающей локализации с miR-203. Они пришли к выводу, что SOCS3 нацелен на miR-203, и выдвинули гипотезу, что регуляция miR-203 SOCS3 и, таким образом, STAT3 может иметь последствия для функций кератиноцитов.

Другой подтвержденной целью miR-203 является c-jun ( AP-1 ), мощный протоонкоген, который обычно дерегулируется в широком спектре видов рака, включая опухоли кожи. Подавление miR-203 в опухолях BCC было связано с заметным увеличением экспрессии c-JUN, о чем свидетельствует интенсивное и равномерное распределение в гнездах опухолей BCC. Подобно другим ранее идентифицированным целям miR-203, таким как p63, c-JUN преимущественно экспрессировался в базальном, пролиферативном слое здорового человеческого эпидермиса. [16]

Другой предполагаемой целью является ABL1 , который активируется при злокачественных новообразованиях кроветворной системы, где miR-203 эпигенетически подавляется гиперметилированием . [11]

В линиях клеток рака легких miR-203, как было показано, нацелен на DKK1 , [21] секретируемый белок, который действует как фактор выживания в определенных условиях. Его активность выживания является лишь условной, поскольку для этого требуется присутствие его трансмембранного рецепторного белка KRM1 . KRM1 является рецептором зависимости и подает сигналы о гибели клеток до тех пор, пока такой сигнал не будет заблокирован связыванием его лиганда фактора выживания DKK1 . [22] Опосредованное miR-203 снижение регуляции DKK1, по-видимому, облегчает уничтожение клеток рака легких, что предполагает, что раковые клетки повышают регуляцию DKK1 для собственного выживания, и этот белок был бы хорошей мишенью для снижения регуляции при лечении таких видов рака. [21] DKK1 также является хорошо известным ингибитором сигнализации Wnt и требуется для формирования структур головы во время эмбрионального развития большинства животных. [23]

Развитие кожи плода

Йи и др . показали, что у мышей экспрессия miR-203 значительно повышается между E13.5 и E15.5, что позволяет предположить, что она может отсутствовать у мультипотентных предшественников однослойного эпидермиса, но индуцируется при стратификации и дифференциации. [3] Она также была экспрессирована на высоком уровне в дифференцирующихся клетках, таких как волосяные фолликулы, эпидермис и сальные железы.

Вэй и др . [20] продемонстрировали, что у людей экспрессия miR-203 впервые обнаруживается на 17 неделе беременности в супрабазальных слоях эпидермиса, и эта локализация сохраняется во взрослой коже. Когда miR-203 экспрессируется преждевременно, базальные клетки снижают свой пролиферативный потенциал; а когда он отсутствует, пролиферация больше не ограничивается базальным слоем эпидермиса. [24]

Роль в канцерогенезе

miR-203 был обнаружен в повышенной экспрессии в аденокарциноме поджелудочной железы и показывает корреляцию с плохим прогнозом у пациентов, перенесших панкреатэктомию , и был предложен в качестве нового прогностического маркера для этого заболевания. [5] [9] Кроме того, miR-203 был идентифицирован как мишень для белка вируса папилломы человека (ВПЧ) E7, [6] что вызывает его подавление и, таким образом, дерепрессию p63 и его нижестоящих мишеней, обеспечивая пролиферативный потенциал на клетке-хозяине, необходимый для репликации вируса. Высокие уровни miR-203 ингибируют амплификацию ВПЧ. [6]

miR-203 также была предложена в качестве опухолесупрессирующей микроРНК при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) и гемопоэтических злокачественных новообразованиях. В своем исследовании Фурута и др . [10] обнаружили, что miR-203, наряду с miR-124, эпигенетически подавлены в первичных опухолях ГЦК по сравнению с неопухолевыми тканями печени. Кроме того, экспрессия miR-203 в клетках ГЦК, в которых отсутствует их экспрессия, подавляла рост клеток и подавляла ряд других возможных мишеней. Буэно и др . [11] также обнаружили подавление miR-203 при некоторых лейкозах, а также обратную корреляцию между уровнями miR-203 и ABL1 (иногда выражается как белок слияния BCR-ABL1). Подтверждая его роль в качестве супрессора опухолей, было также обнаружено, что он повышается при облучении УФ-С в линиях плоскоклеточной карциномы , что предполагает связь между miR-203 и активацией программы апоптоза. [12]

miR-203 действует как супрессор опухолей при базальноклеточной карциноме (BCC), в которой он образует двойную отрицательную обратную связь с его проверенной мишенью c-JUN(AP1). Эта регуляторная схема обеспечивает функциональный контроль над пролиферацией и дифференцировкой базальных клеток. Его экспрессия была подавлена ​​у трансгенных мышей K5TreGli1 из-за активированной сигнализации Hedgehog. Дальнейшее подтверждение роли miR-203 как супрессора опухолей, доставка in vivo имитаторов miR-203 в мышиной модели BCC приводит к снижению роста опухоли. [16]

Роль при псориазе и ревматоидном артрите

Sonkoly et al . [13] идентифицировали miR-203, наряду с miR-146a, miR-21 и miR-125b; как специфичную для псориаза микроРНК по сравнению со здоровой кожей человека или атопической экземой. Они также наблюдали снижение регуляции SOCS3 одновременно с повышением регуляции miR-203 в псориатических бляшках, что потенциально оказывает влияние на воспалительные реакции.

Stanczyk et al . [25] обнаружили повышенную экспрессию miR-203 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита (RASF) по сравнению со здоровыми образцами или образцами остеоартрита; и усиленная экспрессия miR-203 привела к более высоким уровням MMP-1 и IL-6 и, таким образом, способствовала активированному фенотипу RASF. Было обнаружено, что регуляция MiR-203 зависит от метилирования.

Ссылки

  1. ^ ab Bartel DP (2009). «МикроРНК: распознавание целей и регуляторные функции». Cell . 136 (2): 215–33. doi :10.1016/j.cell.2009.01.002. PMC  3794896 . PMID  19167326.
  2. ^ Bartel DP (2004). «МикроРНК: геномика, биогенез, механизм и функция». Cell . 116 (2): 281–97. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00045-5 . PMID  14744438.
  3. ^ abcdef Yi R, Poy MN, Stoffel M, Fuchs E (2008). «Кожная микроРНК способствует дифференциации, подавляя „стволовость“». Nature . 452 (7184): 225–9. Bibcode :2008Natur.452..225Y. doi :10.1038/nature06642. PMC 4346711 . PMID  18311128. 
  4. ^ abc Bostjancic E, Glavac D (2008). «Значение микроРНК в морфогенезе и заболеваниях кожи». Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat . 17 (3): 95–102. PMID  18853072.
  5. ^ abcd Икенага Н., Охучида К., Мизумото К. Ю Дж., Каяшима Т., Сакаи Х., Фудзита Х., Наката К., Танака М. (2010). «Экспрессия микроРНК-203 как новый прогностический маркер аденокарциномы поджелудочной железы». Энн Сург Онкол . 17 (12): 3120–8. дои : 10.1245/s10434-010-1188-8. PMID  20652642. S2CID  24422912.
  6. ^ abc Melar-New M, Laimins LA (2010). «Вирусы папилломы человека модулируют экспрессию микроРНК 203 при эпителиальной дифференцировке для контроля уровней белков p63». J Virol . 84 (10): 5212–21. doi :10.1128/JVI.00078-10. PMC 2863797 . PMID  20219920. 
  7. ^ ab Garzon R, Marcucci G, Croce CM (2010). «Нацеливание микроРНК при раке: обоснование, стратегии и проблемы». Nature Reviews Drug Discovery . 9 (10): 775–89. doi :10.1038/nrd3179. PMC 3904431. PMID  20885409 . 
  8. ^ Guo L, Lu Z (2010). «Судьба цепи miRNA* через эволюционный анализ: значение для деградации как просто цепи-носителя или потенциальной регуляторной молекулы?». PLOS ONE . 5 (6): e11387. Bibcode : 2010PLoSO...511387G. doi : 10.1371/journal.pone.0011387 . PMC 2894941. PMID  20613982 .  Значок открытого доступа
  9. ^ ab Greither T, Grochola LF, Udelnow A, Lautenschläger C, Würl P, Taubert H (2010). «Повышенная экспрессия микроРНК 155, 203, 210 и 222 в опухолях поджелудочной железы связана с худшей выживаемостью». Int J Cancer . 126 (1): 73–80. doi : 10.1002/ijc.24687 . PMID  19551852.
  10. ^ ab Furuta M, Kozaki KI, Tanaka S, Arii S, Imoto I, Inazawa J (2010). "miR-124 и miR-203 являются эпигенетически подавленными опухолесупрессивными микроРНК при гепатоцеллюлярной карциноме". Carcinogenesis . 31 (5): 766–76. doi : 10.1093/carcin/bgp250 . PMID  19843643.
  11. ^ abcd Буэно М.Дж., Перес де Кастро I, Гомес де Седрон М., Сантос Дж., Калин Г.А., Сигудоса Х.К., Кроче CM, Фернандес-Пикерас Дж., Малумбрес М. (2008). «Генетическое и эпигенетическое молчание микроРНК-203 усиливает экспрессию онкогенов ABL1 и BCR-ABL1». Раковая клетка . 13 (6): 496–506. дои : 10.1016/j.ccr.2008.04.018. hdl : 10261/7369 . ПМИД  18538733.(Опечатка:  doi :10.1016/j.ccell.2016.03.013, PMID  27070707 . Если опечатка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените на . ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  12. ^ abc Лена А.М., Шалом-Фейерштейн Р., Риветти ди Валь Черво П., Абердам Д., Найт Р.А., Мелино Г., Канди Е (2008). «миР-203 подавляет« стволовость », подавляя DeltaNp63». Гибель клеток отличается . 15 (7): 1187–95. дои : 10.1038/cdd.2008.69 . ПМИД  18483491.
  13. ^ ab Sonkoly E, Wei T, Janson PC, Sääf A, Lundeberg L, Tengvall-Linder M, Norstedt G, Alenius H, Homey B, Scheynius A, Ståhle M, Pivarcsi A (2007). «МикроРНК: новые регуляторы, участвующие в патогенезе псориаза?». ПЛОС ОДИН . 2 (7): е610. Бибкод : 2007PLoSO...2..610S. дои : 10.1371/journal.pone.0000610 . ПМК 1905940 . ПМИД  17622355.  Значок открытого доступа
  14. ^ ab Sonkoly E, Wei T, Pavez Loriè E, et al. (январь 2010 г.). «Зависимая от протеинкиназы C активация miR-203 индуцирует дифференциацию кератиноцитов человека». J. Invest. Dermatol . 130 (1): 124–34. doi : 10.1038/jid.2009.294 . PMID  19759552.
  15. ^ Wellner U, Schubert J, Burk UC, Schmalhofer O, Zhu F, Sonntag A, Waldvogel B, Vannier C, Darling D, Hausen A, Brunton VG, Morton J, Sansom O, Schüler J, Stemmler MP, Herzberger C, Hopt U, Keck T, Brabletz S, Brabletz T (2009). «Активатор EMT ZEB1 способствует опухолеобразованию путем подавления микроРНК, ингибирующих стволовость». Nat Cell Biol . 11 (12): 1487–95. doi :10.1038/ncb1998. PMID  19935649. S2CID  205286904.
  16. ^ abc Сонколи Э, Ловен Дж, Сюй Н, Мейсген Ф, Вэй Т, Бродин П, Джакс В, Каспер М, Симокава Т, Харада М, Хейлборн Дж, Хедблад М.А., Хиппе А, Грандер Д, Хоми Б, Зафиропулос П.Г., Арсениан-Хенрикссон М., Столе М., Пиварчи А. (2012). «МикроРНК-203 действует как супрессор опухоли при базальноклеточной карциноме». Онкогенез . 1 (3): e3. дои : 10.1038/oncsis.2012.3. ПМЦ 3412636 . ПМИД  23552555. 
  17. ^ McKenna DJ, McDade SS, Patel D, McCance DJ (2010). «Экспрессия микроРНК 203 в кератиноцитах зависит от регуляции уровней p53 E6». J. Virol . 84 (20): 10644–52. doi :10.1128/JVI.00703-10. PMC 2950558 . PMID  20702634. 
  18. ^ Lim LP, Glasner ME, Yekta S, Burge CB, Bartel DP (2003). "Гены микроРНК позвоночных". Science . 299 (1540): 1540. doi :10.1126/science.1080372. PMID  12624257. S2CID  37750545.
  19. ^ Ландграф П., Русу М., Шеридан Р., Канализатор А., Иовино Н., Аравин А., Пфеффер С., Райс А., Камфорст АО, Ландталер М., Лин С., Соччи Н.Д., Эрмида Л., Фульчи В., Кьяретти С., Фоа Р., Шливка. Дж., Фукс У., Новосел А., Мюллер Р.У., Шермер Б., Биссельс У., Инман Дж., Фан К., Чиен М. (2007). «Атлас экспрессии микроРНК млекопитающих, основанный на секвенировании небольшой библиотеки РНК». Клетка . 129 (7): 1401–14. дои : 10.1016/j.cell.2007.04.040. ПМЦ 2681231 . ПМИД  17604727. 
  20. ^ ab Wei T, Orfanidis K, Xu N, Janson P, Ståhle M, Pivarcsi A, Sonkoly E (2010). «Экспрессия микроРНК-203 во время морфогенеза кожи человека». Эксп Дерматол . 19 (9): 854–6. дои : 10.1111/j.1600-0625.2010.01118.x. hdl : 10616/40436 . PMID  20698882. S2CID  30026838.
  21. ^ ab Cheng, Ruirui; Lu, Chunya; Zhang, Guojun; Zhang, Guowei; Zhao, Guoqiang (2017). «Сверхэкспрессия miR-203 увеличивает чувствительность линий клеток NSCLC A549/H460 к цисплатину путем воздействия на Dickkopf-1». Oncology Reports . 37 (4): 2129–2136. doi : 10.3892/or.2017.5505 . PMID  28350100.(Отозвано, см. doi :10.3892/or.2022.8461, PMID  36524371. Если это преднамеренная ссылка на отозванную статью, замените на . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  22. ^ Causeret, F.; Sumia, I.; Pierani, A. (февраль 2016 г.). «Kremen1 и Dickkopf1 контролируют выживаемость клеток независимо от Wnt». Cell Death & Differentiation . 23 (2): 323–332. doi :10.1038/cdd.2015.100. ISSN  1350-9047. PMC 4716294 . PMID  26206087. 
  23. ^ Глинка, А.; Ву, В.; Делиус, Х.; Монаган, А. П.; Блюменсток, К.; Ниерс, К. (1998-01-22). «Dickkopf-1 является членом нового семейства секретируемых белков и функционирует в индукции головки». Nature . 391 (6665): 357–362. Bibcode :1998Natur.391..357G. doi :10.1038/34848. ISSN  0028-0836. PMID  9450748. S2CID  29306691.
  24. ^ Blanpain C, Fuchs E (2009). «Эпидермальный гомеостаз: балансирующий акт стволовых клеток в коже». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 10 (3): 207–17. doi :10.1038/nrm2636. PMC 2760218. PMID 19209183  . 
  25. ^ Stanczyk J, Ospelt C, Karouzakis E, Filer A, Raza K, Kolling C, Gay R, Buckley CD, Tak PP, Gay S, Kyburz D (2010). «Измененная экспрессия miR-203 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита и ее роль в активации фибробластов». Arthritis Rheum . 63 (2): 373–381. doi :10.1002/art.30115. PMC 3116142 . PMID  21279994. 

Дальнейшее чтение