stringtranslate.com

Моноацилглицероллипаза

Моноацилглицероллипаза (EC 3.1.1.23; систематическое название глицерол-эстер ацилгидролаза , также известная как липаза MAG , ацилглицероллипаза , MAGL , MGL или MGLL ) — это фермент , который у людей кодируется геном MGLL . [1] [2] [3] MAGL — это 33-кДа, ассоциированный с мембраной член суперсемейства сериновых гидролаз , содержащий классическую консенсусную последовательность GXSXG, общую для большинства сериновых гидролаз. Каталитическая триада была идентифицирована как Ser122, His269 и Asp239. [2] [4]

Человеческая моноацилглицероллипаза

Функция

Моноацилглицероллипаза катализирует реакцию, в которой молекулы воды используются для расщепления глицериновых моноэфиров длинноцепочечных жирных кислот :

гидролизует моноэфиры глицерина длинноцепочечных жирных кислот

Он функционирует вместе с гормоночувствительной липазой (LIPE) для гидролиза внутриклеточных запасов триглицеридов в адипоцитах и ​​других клетках до жирных кислот и глицерина. MGLL также может дополнять липопротеинлипазу (LPL) в завершении гидролиза моноглицеридов, образующихся в результате деградации липопротеинтриглицеридов. [5]

Моноацилглицероллипаза является ключевым ферментом в гидролизе эндоканнабиноида 2 -арахидоноилглицерина (2-AG). [6] [7] Она преобразует моноацилглицерины в свободную жирную кислоту и глицерин . Вклад MAGL в общую активность гидролиза 2-AG мозга оценивается примерно в ~85% ( ABHD6 и ABHD12 отвечают за ~4% и ~9% соответственно остатка), [8] [9] и эта оценка in vitro была подтверждена in vivo селективным ингибитором MAGL JZL184 . [10] Хроническая инактивация MAGL приводит к массивному (>10-кратному) повышению уровня 2-AG мозга у мышей, а также к выраженному компенсаторному снижению регуляции рецепторов CB 1 в выборочных областях мозга. [11]

Ингибиторы

Ингибиторы фермента MAGL , например, URB-602 , URB-754 и JZL-184 , вызывают у мышей поведенческие эффекты, подобные каннабиноидам . [10]

Дополнительные примеры включают: [12]

А также следующие соединения, находящиеся на стадии фармацевтической разработки:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Wall EM, Cao J, Chen N, Buller RM, Upton C (декабрь 1997 г.). «Новый ген поксвируса и его человеческий гомолог похожи на лизофосфолипазу E. coli ». Virus Research . 52 (2): 157–67. doi :10.1016/S0168-1702(97)00122-6. PMID  9495531.
  2. ^ ab Karlsson M, Contreras JA, Hellman U, Tornqvist H, Holm C (октябрь 1997 г.). «cDNA cloning, tissue distribution, and identifying of the catalytic triad of monoglyceridelipase. Evolutionary relationship to esterases, lysophospholipases, and haloperoxidases». The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(43): 27218–23. doi : 10.1074/jbc.272.43.27218 . PMID  9341166.
  3. ^ «Ген Энтреза: моноглицеридлипаза».
  4. ^ Tornqvist H, Belfrage P (февраль 1976). «Очистка и некоторые свойства моноацилглицерол-гидролизующего фермента жировой ткани крысы». Журнал биологической химии . 251 (3): 813–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)33857-7 . PMID  1249056.
  5. ^ Karlsson M, Reue K, Xia YR, Lusis AJ, Langin D, Tornqvist H, Holm C (июль 2001 г.). «Экзонно-интронная организация и хромосомная локализация гена мышиной моноглицеридлипазы». Gene . 272 ​​(1–2): 11–8. doi :10.1016/S0378-1119(01)00559-5. PMID  11470505.
  6. ^ Dinh TP, Carpenter D, Leslie FM, Freund TF, Katona I, Sensi SL, Kathuria S, Piomelli D (август 2002 г.). «Мозговая моноглицеридлипаза, участвующая в инактивации эндоканнабиноидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (16): 10819–24. Bibcode : 2002PNAS...9910819D. doi : 10.1073/pnas.152334899 . PMC 125056. PMID  12136125 . 
  7. ^ Макара Дж.К., Мор М., Фегли Д., Сабо С.И., Катурия С., Астарита Г., Дуранти А., Тонтини А., Тарция Г., Ривара С., Фрейнд Т.Ф., Пиомелли Д. (сентябрь 2005 г.). «Селективное ингибирование гидролиза 2-AG усиливает передачу сигналов эндоканнабиноидов в гиппокампе». Природная неврология . 8 (9): 1139–41. дои : 10.1038/nn1521 . PMID  16116451. S2CID  52810445.
  8. ^ Каннабиноидные рецепторы — достижения в исследованиях и применении: издание 2012 г.: ScholarlyBrief. ScholarlyEditions. 26 декабря 2012 г. стр. 68–. ISBN 978-1-4816-0672-1.
  9. ^ Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF (декабрь 2007 г.). «Полный профиль ферментов мозга, гидролизующих эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерол». Химия и биология . 14 (12): 1347–56. doi :10.1016/j.chembiol.2007.11.006. PMC 2692834. PMID  18096503 . 
  10. ^ ab Long JZ, Li W, Booker L, Burston JJ, Kinsey SG, Schlosburg JE, Pavón FJ, Serrano AM, Selley DE, Parsons LH, Lichtman AH, Cravatt BF (январь 2009 г.). «Селективная блокада гидролиза 2-арахидоноилглицерина вызывает каннабиноидные поведенческие эффекты». Nature Chemical Biology . 5 (1): 37–44. doi :10.1038/nchembio.129. PMC 2605181 . PMID  19029917. 
  11. ^ Savinainen JR, Saario SM, Laitinen JT (февраль 2012 г.). «Сериновые гидролазы MAGL, ABHD6 и ABHD12 как хранители сигналов 2-арахидоноилглицерина через каннабиноидные рецепторы». Acta Physiologica . 204 (2): 267–76. doi :10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x. PMC 3320662. PMID  21418147 . 
  12. ^ Kanwal H, Sangineto M, Ciarnelli M, Castaldo P, Villani R, Romano AD, Serviddio G, Cassano T (апрель 2024 г.). «Потенциальные терапевтические мишени для модуляции эндоканнабиноидной системы при болезни Альцгеймера». Int J Mol Sci . 25 (7): 4050. doi : 10.3390/ijms25074050 . PMC 11012768. PMID  38612861 . 
  13. ^ "CC 97489". AdisInsight . 28 февраля 2024 г. Получено 9 августа 2024 г.
  14. ^ "Elcubragistat". AdisInsight . 28 июля 2024 г. Получено 9 августа 2024 г.
  15. ^ "PF 6818883". AdisInsight . 28 декабря 2019 . Получено 9 августа 2024 .
  16. ^ "RG 6182". AdisInsight . 26 февраля 2024 г. Получено 9 августа 2024 г.
  17. ^ "Ингибитор моноацилглицероллипазы (малая молекула MGLLi)". AdisInsight . 22 августа 2022 г. . Получено 9 августа 2024 г. .

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .