stringtranslate.com

Транспортер монокарбоксилата

Транспортеры монокарбоксилата [1] или МСТ представляют собой семейство протон -связанных транспортеров плазматической мембраны , которые переносят молекулы, имеющие одну карбоксилатную группу ( монокарбоксилаты ), такие как лактат , пируват и кетоны , через биологические мембраны . [2] Ацетат активно транспортируется в кишечные энтероэндокринные клетки через МСТ, называемые Targ (сокращение от Tarag на монгольском языке ). [3] МСТ экспрессируются практически во всех типах клеток. [4]

Существует 14 MCT, соответствующих 14 транспортерам растворенных веществ  16A, хотя кардинальные номера не совпадают (например, MCT3 — это SLC16A8). [2] MCT 1-4 были более тщательно исследованы, чем MCT 5-14. [2]

MCT могут активироваться PPAR -α , HIF-1α , Nrf2 и AMPK . [2]

Лактат и цикл Кори

Лактат долгое время считался побочным продуктом, образующимся в результате распада глюкозы через гликолиз во время анаэробного метаболизма. Гликолиз требует кофермента НАД + и восстанавливает его до НАДН. В качестве средства регенерации НАД + для продолжения гликолиза лактатдегидрогеназа катализирует превращение пирувата в лактат в цитозоле, окисляя НАДН до НАД + . Затем лактат транспортируется из периферических тканей в печень. Там он преобразуется в пируват и в конечном итоге в глюкозу, которая может вернуться в периферические ткани, завершая цикл Кори .

Таким образом, лактат традиционно считался токсичным побочным продуктом метаболизма, который может вызывать усталость и мышечную боль во время анаэробного дыхания. Лактат можно рассматривать по сути как плату за « кислородный долг », определенный Хиллом и Лаптоном как «общее количество кислорода, использованного после прекращения упражнений для восстановления после него». [5]

Клиническое значение

Высокозлокачественные опухоли в значительной степени зависят от аэробного гликолиза (метаболизм глюкозы в молочную кислоту даже в присутствии кислорода; эффект Варбурга ) и, таким образом, нуждаются в оттоке молочной кислоты через МСТ в микросреду опухоли для поддержания надежного гликолитического потока и предотвращения «засолки опухоли до смерти». [6] [7] МСТ были успешно нацелены в доклинических исследованиях с использованием РНК-интерференции [8] и низкомолекулярного ингибитора альфа-циано-4-гидроксикоричной кислоты (ACCA; CHC), чтобы показать, что ингибирование оттока молочной кислоты является очень эффективной терапевтической стратегией против высокогликолитических злокачественных опухолей. [9] [10] [11]

Смотрите также

Транспортеры монокарбоксилата:

Ссылки

  1. ^ Halestrap AP, Meredith D (2004). «Семейство генов SLC16 — от транспортеров монокарбоксилата (MCT) до транспортеров ароматических аминокислот и далее». Pflügers Arch . 447 (5): 619–28. doi :10.1007/s00424-003-1067-2. PMID  12739169. S2CID  15498611.
  2. ^ abcd Felmlee MA, Jones RS, Morris ME (2020). «Транспортеры монокарбоксилата (SLC16): функция, регуляция и роль в здоровье и болезнях». Pharmacological Reviews . 72 (2): 466–485. doi :10.1124/pr.119.018762. PMC 7062045 . PMID  32144120. 
  3. ^ Джагдер, Бат-Эрдене; Камареддин, Лейла; Уотник, Паула И. (август 2021 г.). «Ацетат, полученный из микробиоты, активирует врожденный иммунитет кишечника через комплекс ацетилтрансферазы гистонов Tip60». Иммунитет . doi :10.1016/j.immuni.2021.05.017. PMC 8363570 . 
  4. ^ Паркс, Скотт К.; Мюллер-Клизер, Вольфганг; Пуйссегюр, Жак (2020). «Лактат и кислотность в микросреде рака». Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 141–158. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033556 .
  5. ^ Lupton, H. (1923). «Анализ влияния скорости на механическую эффективность мышечного движения человека». J Physiol . 57 (6): 337–53. doi :10.1113/jphysiol.1923.sp002072. PMC 1405479. PMID  16993578 . 
  6. ^ Альфарук, КО; Шаюб, МЭ; Муддатир, АК; Эльхассан, ГО; Башир, АХ (22 июля 2011 г.). «Эволюция метаболизма опухолей может отражать канцерогенез как обратный процесс эволюции (разрушение многоклеточности)». Раковые заболевания . 3 (4): 3002–17. doi : 10.3390/cancers3033002 . PMC 3759183. PMID  24310356 . 
  7. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (2007). «Лактат и злокачественные опухоли: терапевтическая мишень на конечной стадии гликолиза (обзор)». J Bioenerg Biomembr . 39 (1): 73–77. doi :10.1007/s10863-006-9062-x. PMC 3385854. PMID  17354062 . 
  8. ^ Mathupala SP, Parajuli P, Sloan AE (2004). «Подавление транспортеров монокарбоксилата с помощью малой интерферирующей рибонуклеиновой кислоты ингибирует гликолиз и вызывает гибель клеток при злокачественной глиоме: исследование in vitro». Neurosurgery . 55 (6): 1410–1419. doi :10.1227/01.neu.0000143034.62913.59. PMID  15574223.
  9. ^ Колен, CB, докторская диссертация (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47
  10. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (2006). «Метаболическое ремоделирование злокачественных глиом для повышения сенсибилизации во время радиотерапии: исследование in vitro». Neurosurgery . 59 (6): 1313–1323. doi :10.1227/01.NEU.0000249218.65332.BF. PMC 3385862 . PMID  17277695. 
  11. ^ Колен CB, Шен Ю, Годдусси Ф, Ю П, Фрэнсис ТБ, Кох Б.Дж., Монтерей, доктор медицинских наук, Галлоуэй, член парламента, Слоан А.Е., Матупала С.П. (2011). «Метаболическое воздействие на отток лактата злокачественной глиомой подавляет инвазивность и вызывает некроз: исследование in vivo». Неоплазия . 13 (7): 620–632. дои : 10.1593/neo.11134. ПМК 3132848 . ПМИД  21750656.