stringtranslate.com

Нейрофибриллярный клубок


Микроскопия клетки с нейрофибриллярными клубками (отмечены стрелками)

Нейрофибриллярные клубки ( НФТ ) представляют собой внутриклеточные агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка , которые наиболее широко известны как первичный биомаркер болезни Альцгеймера . Их присутствие также обнаружено при многих других заболеваниях, известных как таупатии . Мало что известно об их точной связи с различными патологиями.

Формирование

Нейрофибриллярные клубки образуются в результате гиперфосфорилирования белка, связанного с микротрубочками, известного как тау , что приводит к его агрегации или группировке в нерастворимой форме. (Эти скопления гиперфосфорилированного тау-белка также называются PHF, или « парные спиральные нити »). Точный механизм образования клубков до конца не изучен, хотя обычно признается, что клубки являются основным причинным фактором нейродегенеративных заболеваний. [1] [2]

Цитоскелетные изменения

Три различных состояния созревания NFT были определены с помощью иммуноокрашивания против тау и против убиквитина . На стадии 0 имеются морфологически нормальные пирамидные клетки, демонстрирующие диффузное или мелкозернистое цитоплазматическое окрашивание анти-тау. Другими словами, клетки здоровы с минимальным присутствием тау; на 1 стадии нежные удлиненные включения окрашиваются тау- антителами (это ранние клубки); этап 2 представлен классической демонстрацией NFT с анти-тау-окрашиванием; стадия 3 иллюстрируется призрачными клубками (клубками вне клеток, где погиб нейрон- хозяин ), которые характеризуются сниженным иммуноокрашиванием против тау, но выраженным антиубиквитиновым иммуноокрашиванием. [3]

Причины

Схема распада микротрубочек при болезни Альцгеймера

Мутировавший тау

Традиционное понимание состоит в том, что тау связывается с микротрубочками и способствует их самосборке, формированию и стабилизации. Однако когда тау гиперфосфорилируется, он не может связываться, и микротрубочки становятся нестабильными и начинают распадаться. Несвязанный тау-белок слипается в образования, называемые нейрофибриллярными клубками. [4] Если говорить более конкретно, внутриклеточные повреждения, известные как «преклубки», развиваются, когда тау фосфорилируется чрезмерно и по неправильным аминокислотным остаткам. Эти поражения со временем превращаются в нитевидные межнейрональные нейрофибриллярные клубки (НФТ), которые нарушают многочисленные внутриклеточные функции. В поисках надежной животной модели патологий, связанных с тау, исследователи экспрессировали человеческий мутантный ген тау P301L у взрослых мышей. Результатом этого эксперимента стало образование нейрофибриллярных клубков и предклубков. [5] Мутантный тау-ген P301 человека связан с лобно-височной деменцией с паркинсонизмом, еще одной таупатией, связанной с NFT. Было обнаружено, что степень тау-патологии зависела от времени и уровня экспрессии генов. [6] В группах, получавших комбинацию промотора и энхансера в векторе , наблюдалось увеличение экспрессии тау уже через 3 недели после инъекции вектора, что измерялось с помощью вестерн-блоттинга . [6] В этих группах также наблюдалась большая патология по сравнению с группами с меньшей экспрессией мутантного тау. Кроме того, NFT были четко обнаружены с помощью иммуноэлектронной микроскопии через 4 месяца, но не через 2 месяца. Однако как через 2, так и через 4 месяца наблюдались структуры, похожие на клубки, что позволяет предположить, что формирование NFT не завершено к 4 месяцам и будет продолжать прогрессировать со временем. [6]

Травматическое повреждение мозга

Предварительные исследования показывают, что отложения железа в результате кровоизлияний после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) могут усиливать патологию тау . Хотя ЧМТ обычно не приводит к ускоренному образованию NFT, дальнейшая работа может определить, участвуют ли другие компоненты крови или факторы, не связанные с кровоизлияниями, в этом вызванном ЧМТ увеличении тау-патологии. [7] НФТ чаще всего наблюдаются при повторяющейся легкой ЧМТ, а не при одном случае тяжелой черепно-мозговой травмы. [8] Например, нейродегенеративное заболевание — хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее называемая боксёрской деменцией , тесно связано с NFT и нитями нейропиля .

Алюминий

Идея о том, что существует связь между воздействием алюминия и образованием нейрофибриллярных клубков, в течение некоторого времени витала в научном сообществе, но не была окончательно доказана или проигнорирована. Недавно исследование, изучающее клетки CA1 гиппокампа у людей с болезнью Альцгеймера и без нее, показало, что небольшая часть пирамидных клеток содержит цитоплазматические пулы в своих сомах , содержащие ранние NFT. Эти цитоплазматические пулы представляют собой агрегаты комплекса алюминий/гиперфосфорилированный тау, подобные зрелым NFT. (Уолтон) [ уточнить ] Хотя связь между алюминием, NFT и AD сохраняется, есть свидетельства того, что алюминий непосредственно не вызывает образование NFT или AD. [9] Однако утверждается, что хроническое потребление алюминия может вызвать болезнь Альцгеймера, разрушая микротрубочки в нитях. [10] [11]

Патология

Показано, что степень когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как БА, значимо коррелирует с наличием нейрофибриллярных клубков. [12]

Потеря нейронов

Традиционно считается, что NFT играют важную роль в потере нейронов, но NFT являются ранним явлением при таких патологиях, как болезнь Альцгеймера, и по мере того, как образуется больше NFT, происходит значительно больше потерь нейронов. Однако было показано, что перед образованием нейрофибриллярных клубков происходит значительная потеря нейронов и что NFT составляют лишь небольшую часть (около 8,1%) этой потери нейронов. [13] В сочетании с долговечностью нейронов, содержащих NFT, вполне вероятно, что за большую часть потерь нейронов при этих заболеваниях в первую очередь ответственен какой-то другой фактор, а не образование нейрофибриллярных клубков.

Первичная возрастная таупатия в сравнении с классической болезнью Альцгеймера

В настоящее время неясно, является ли первичная возрастная таупатия (PART), термин, включающий некоторые случаи, ранее называвшиеся нейрофибриллярной деменцией с преобладанием клубков (NFTPD) или деменцией только с клубками, вариантом традиционной болезни Альцгеймера. болезнь или отдельная сущность. Распределение патологии НФТ, характеризующееся более поздним началом и более легкими когнитивными нарушениями, более тесно связано с таковым у долгожителей, у которых когнитивные нарушения отсутствуют или ограничены. NFT обычно ограничены аллокортикальными / лимбическими областями мозга с ограниченным прогрессированием в неокортекс, но с большей плотностью в аллокортикальной/гиппокампальной области. Бляшки, как правило, отсутствуют. [14] [15]

Болезнь Альцгеймера с сопутствующей деменцией с тельцами Леви (AD+DLB)

Степень вовлечения NFT в БА определяют по стадии Браака . Стадии I и II по Брааку используются, когда поражение НФТ ограничивается преимущественно трансэнторинальной областью мозга. Стадии III и IV показаны при поражении лимбических областей, таких как гиппокамп, а V и VI — при обширном поражении неокортекса. Это не следует путать со степенью вовлечения старческих бляшек , которая прогрессирует по-разному. [16]

Нейрофибриллярный клубок и модифицированные баллы Браака были ниже при AD+DLB, однако показатели неокортикального NFT демонстрируют заметно разные закономерности между AD+DLB и классической болезнью Альцгеймера. При чистом AD NFT преимущественно обнаруживаются с высокой частотой: при AD+DLB распределение частоты NFT оказалось бимодальным: NFT были либо частыми, либо небольшими, либо отсутствовали. Кроме того, частота неокортикального NFT в группе AD+DLB имела тенденцию соответствовать тяжести других типов тау- цитопатологии . [17]

Связь с агрессией и депрессией у людей, живущих с болезнью Альцгеймера

Недавнее исследование искало корреляцию между количественными аспектами болезни Альцгеймера (потеря нейронов, нейритные бляшки и нагрузка нейрофибриллярных клубков) и агрессией, часто встречающейся у пациентов с болезнью Альцгеймера. Установлено, что только увеличение нагрузки нейрофибриллярных клубков было связано с выраженностью агрессии и хронической агрессией у пациентов с болезнью Альцгеймера. [18] Хотя это исследование действительно указывает на корреляцию между нагрузкой NFT и тяжестью агрессии, оно не дает причинного аргумента.

Исследования также показали, что у пациентов с БА и коморбидной депрессией наблюдаются более высокие уровни образования нейрофибриллярных клубков, чем у людей с АД, но без депрессии. [19] Коморбидная депрессия увеличивала шансы на позднюю стадию невропатологического заболевания даже при контроле возраста, пола, образования и когнитивных функций. [19]

Уход

Обзор РНК-интерференции

Статины

Было показано, что статины уменьшают нагрузку на нейрофибриллярные клубки на моделях мышей, вероятно, из-за их противовоспалительных свойств. [20]

Циклинзависимая киназа 5

Циклин-зависимая киназа 5 (CDK5) представляет собой киназу, которая, как ранее предполагалось, способствует тау-патологиям. Замалчивание гена CDK5, опосредованное РНК-интерференцией (RNAi), было предложено в качестве новой терапевтической стратегии против тау-патологии, такой как нейрофибриллярные клубки. Было показано, что нокдаун CDK5 снижает фосфорилирование тау в первичных культурах нейронов и на моделях мышей. Более того, это подавление показало резкое уменьшение количества нейрофибриллярных клубков. Однако в таких состояниях, как болезнь Альцгеймера , только около 1% является наследственной, и поэтому РНКи-терапия может оказаться недостаточной для удовлетворения потребностей большинства людей, страдающих этим заболеванием. [21]

Литий

Было показано, что литий уменьшает фосфорилирование тау. [22] На трансгенных моделях в гиппокампе и спинном мозге было показано, что лечение литием снижает плотность нейрофибриллярных клубков . Несмотря на снижение плотности NFT, нарушения моторики и памяти не улучшились после лечения. Кроме того, у пациентов, проходящих курс лечения литием, не наблюдалось никаких профилактических эффектов. [22]

Куркумин

Было показано, что куркумин (как Лонгвида) уменьшает дефицит памяти и мономеры тау на животных моделях, однако никакие клинические испытания не показали, что куркумин удаляет тау из мозга. [23]

Другие условия

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Алонсо Ад, Ли Б, Грундке-Икбал I, Икбал К (2008). «Механизм тау-индуцированной нейродегенерации при болезни Альцгеймера и связанных с ней таупатиях». Текущие исследования болезни Альцгеймера . 5 (4): 375–384. дои : 10.2174/156720508785132307. ПМИД  18690834.
  2. ^ Бехарри С., Коэн Л.С., Ди Дж., Ибрагим К., Бриффа-Мирабелла С., Алонсо Ад (01.04.2014). «Тау-индуцированная нейродегенерация: механизмы и цели». Неврологический бюллетень . 30 (2): 346–358. doi : 10.1007/s12264-013-1414-z. ISSN  1995-8218. ПМЦ 5562659 . ПМИД  24733656. 
  3. ^ Банчер С., Бруннер С., Лассманн Х., Будка Х., Йеллингер К., Вич Г., Зейтельбергер Ф., Грундке-Икбал I, Вишневски Х.М. и др. (1989). «Накопление аномально фосфорилированного х предшествует образованию нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера». Мозговой Рес . 477 (1–2): 90–99. дои : 10.1016/0006-8993(89)91396-6. PMID  2495152. S2CID  23857381.
  4. ^ Ли Х.Г., Перри Г., Морейра П.И., Гаррет М.Р., Лю К., Чжу XW и др. (2005). «Фосфорилирование тау при болезни Альцгеймера: возбудитель или защитник?». Тенденции молекулярной медицины . 11 (4): 164–169. doi :10.1016/j.molmed.2005.02.008. hdl : 10316/4769 . ПМИД  15823754.
  5. ^ Китазава М., Медейрос Р., LaFerla FM (2012). «Трансгенные мышиные модели болезни Альцгеймера: разработка лучшей модели как инструмента для терапевтических вмешательств». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (8): 1131–1147. дои : 10.2174/138161212799315786. ISSN  1381-6128. ПМЦ 4437619 . ПМИД  22288400. 
  6. ^ abc Кляйн Р.Л., Лин В.Л., Диксон Д.В., Льюис Дж., Хаттон М., Дафф К. и др. (2004). «Быстрое образование нейрофибриллярных клубков после локализованного переноса гена мутировавшего тау». Американский журнал патологии . 164 (1): 347–353. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63124-0. ПМК 1602230 . ПМИД  14695347. 
  7. ^ Ёсияма Ю., Урю К., Хигучи М., Лонги Л., Гувер Р., Фудзимото С. и др. (2005). «Усиленное образование нейрофибриллярных клубков, церебральная атрофия и когнитивные нарушения, вызванные повторяющимися легкими травмами головного мозга на модели трансгенных мышей с таупатией. [Статья]». Журнал нейротравмы . 22 (10): 1134–1141. дои : 10.1089/neu.2005.22.1134. PMID  16238489. S2CID  24777670.
  8. ^ ДеКоски С.Т., Икономович, доктор медицины, Ганди С. (2010). «Черепно-мозговая травма - футбол, война и долгосрочные последствия». Медицинский журнал Новой Англии . 363 (14): 1293–1296. дои : 10.1056/NEJMp1007051. ПМИД  20879875.
  9. ^ Эдвардсон Дж.А., Кэнди Дж.М., Инс П.Г. и др. (2007). «Накопление алюминия, отложение β-амилоида и нейрофибриллярные изменения в центральной нервной системе». Симпозиум 169 Фонда Ciba - Алюминий в биологии и медицине . Симпозиумы Фонда Новартис. Том. 169. стр. 165–79. дои : 10.1002/9780470514306.ch10. ISBN 978-0-470-51430-6. ПМИД  1490421. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
  10. ^ Уолтон-младший (2013). «Участие алюминия в прогрессировании болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 35 (1): 7–43. дои : 10.3233/JAD-121909 . ПМИД  23380995.
  11. ^ Уолтон-младший (2014). «Хроническое потребление алюминия вызывает болезнь Альцгеймера: применение критериев причинности сэра Остина Брэдфорда Хилла». Журнал болезни Альцгеймера . 40 (4): 765–838. дои : 10.3233/JAD-132204 . PMID  24577474. S2CID  6650221.
  12. ^ Браски М.Н., Кландер А.Д., Хаяши К.М., Протас Х., Кепе В., Миллер К.Дж. и др. (2010). «Визуализация бляшек и клубков и когнитивные функции при нормальном старении и болезни Альцгеймера. [Статья]». Нейробиология старения . 31 (10): 1669–1678. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012. ПМК 2891885 . ПМИД  19004525. 
  13. ^ Крил Дж.Дж., Патель С., Хардинг А.Дж., Холлидей GM (2002). «Потери нейронов в гиппокампе при болезни Альцгеймера превышают образование внеклеточных нейрофибриллярных клубков. [Статья]». Акта Нейропатологика . 103 (4): 370–376. дои : 10.1007/s00401-001-0477-5. PMID  11904757. S2CID  12986021.
  14. ^ Санта-Мария I, Хаджиаги А, Лю X, Вассершайд Дж, Нельсон П.Т., Дьюар К., Кларк Л.Н., Крери Дж.Ф. (ноябрь 2012 г.). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков». Акта Нейропатол . 124 (5): 693–704. дои : 10.1007/s00401-012-1017-1. ПМЦ 3608475 . ПМИД  22802095. 
  15. ^ Санта-Мария I, Хаджиаги, Ая, Лю, Синьминь, Вассершайд, Джессика, Нельсон, Питер Т., Дьюар, Кен, Кларк, Лоррейн Н., Крери, Джон Ф. (2012). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубков». Акта Нейропатологика . 124 (5): 693–704. дои : 10.1007/s00401-012-1017-1. ПМЦ 3608475 . ПМИД  22802095. 
  16. ^ Браак Х, Браак Э (1991). «Нейропатологическая стадия изменений, связанных с болезнью Альцгеймера». Акта Нейропатологика . 82 (4): 239–59. дои : 10.1007/BF00308809. PMID  1759558. S2CID  668690.
  17. ^ Гиринг М., Линн М. и Мирра С.С. (февраль 1999 г.). «Нейрофибриллярная патология при болезни Альцгеймера с тельцами Леви - Две подгруппы». Архив неврологии . 56 (2): 203–208. дои : 10.1001/archneur.56.2.203 . ПМИД  10025425.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ Лай МКП, Чен КП, Хоуп Т., Эсири ММ (2010). «Изменения нейрофибриллярных клубков гиппокампа и агрессивное поведение при деменции». НейроОтчет . 21 (17): 1111–1115. doi : 10.1097/WNR.0b013e3283407204. PMID  20890229. S2CID  14317916.
  19. ^ ab Рапп М.А., Шнайдер-Бери М., Пурохит Д.П., Перл Д.П., Арутюнян В., Сано М. (2008). «Увеличение количества нейрофибриллярных клубков у пациентов с болезнью Альцгеймера и сопутствующей депрессией». Американский журнал гериатрической психиатрии . 16 (2): 168–174. doi : 10.1097/JGP.0b013e31816029ec. ПМИД  18239198.
  20. ^ Боймель М., Григориадис Н., Лурбопулос А., Тулуми О., Розенманн Д., Абрамски О. и др. (2009). «Статины уменьшают нагрузку на нейрофибриллярные клубки в мышиной модели таупатии. [Статья]». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 68 (3): 314–325. doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ac3cb . ПМИД  19225406.
  21. ^ Пьедрахита Д., Эрнандес И., Лопес-Тобон А., Федоров Д., Обара Б., Манджунат Б.С. и др. (2010). «Замалчивание CDK5 уменьшает нейрофибриллярные клубки у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера». Журнал неврологии . 30 (42): 13966–13976. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3637-10.2010. ПМЦ 3003593 . ПМИД  20962218. 
  22. ^ ab Лерой К., Андо К., Херо К., Йилмаз З., Аутеле М., Боейнэмс Дж. М. и др. (2010). «Лечение литием останавливает развитие нейрофибриллярных клубков у мутантных тау-трансгенных мышей с развитой нейрофибриллярной патологией» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 19 (2): 705–719. дои : 10.3233/JAD-2010-1276. ПМИД  20110614.
  23. ^ Ма QL, Цзо X, Ян Ф, Убеда О, Гант Д, Алавердян М, Тенг Е, Ху С, Чен П.П., Майти П., Тетер Б, Коул Г.М., Фраучи С.А. (2012). «Куркумин подавляет растворимые тау-олигомеры и корректирует молекулярный шаперон, синаптические и поведенческие дефициты у пожилых трансгенных мышей с тау-тау». Журнал биологической химии . 288 (6): 4056–65. дои : 10.1074/jbc.M112.393751 . ПМЦ 3567657 . ПМИД  23264626. 
  24. ^ Уильямс Д.Р., Лиз А.Дж. (2009). «Прогрессирующий супрануклеарный паралич: клинико-патологические концепции и проблемы диагностики». Ланцет Неврология . 8 (3): 270–9. дои : 10.1016/S1474-4422(09)70042-0. PMID  19233037. S2CID  1417930.
  25. ^ Робертс GW (1988). «Иммуноцитохимия нейрофибриллярных клубков при боксёрской деменции и болезни Альцгеймера: доказательства общего генеза». Ланцет . 2 (8626–8627): 1456–8. дои : 10.1016/S0140-6736(88)90934-8. PMID  2904573. S2CID  32662671.
  26. ^ Селькое DJ, Подлисный М.Б. (2002). «Расшифровка генетической основы болезни Альцгеймера». Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 3 (1): 67–99. дои : 10.1146/annurev.genom.3.022502.103022 . ПМИД  12142353.
  27. ^ Хоф П.Р., Нимчинский Е.А., Буэ-Шеррер В. и др. (1994). «Комплекс бокового амиотрофического склероза/паркинсонизма-деменции Гуама: количественная нейропатология, иммуногистохимический анализ уязвимости нейронов и сравнение с родственными нейродегенеративными расстройствами». Акта Нейропатол . 88 (5): 397–404. дои : 10.1007/BF00389490. PMID  7847067. S2CID  2821768.
  28. ^ Brat DJ, Gearing M, Goldthwaite PT, Wainer BH, Burger PC (2001). «Тау-ассоциированная невропатология в опухолях ганглиозных клеток увеличивается с возрастом пациента, но, по-видимому, не связана с генотипом АроЕ». Невропатология и прикладная нейробиология . 27 (3): 197–205. дои : 10.1046/j.1365-2990.2001.00311.x. PMID  11489139. S2CID  36482221.
  29. ^ Халпер Дж., Шайтауэр Б.В., Окадзаки Х., Лоус-младший ER (1986). «Менингиоангиоматоз: отчет о шести случаях с особым упором на возникновение нейрофибриллярных клубков». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 45 (4): 426–46. дои : 10.1097/00005072-198607000-00005. PMID  3088216. S2CID  663552.
  30. ^ Паула-Барбоса М.М., Брито Р., Сильва К.А., Фариа Р., Круз С. (1979). «Нейрофибриллярные изменения в коре головного мозга у больного подострым склерозирующим панэнцефалитом (ПСПЭ)». Акта Нейропатологика . 48 (2): 157–60. дои : 10.1007/BF00691159. PMID  506699. S2CID  36105401.
  31. ^ Вишневски К., Джервис Г.А., Морец Р.К., Вишневски Х.М. (1979). «Нейрофибриллярные клубки Альцгеймера при заболеваниях, отличных от старческого и пресенильного слабоумия». Анналы неврологии . 5 (3): 288–94. дои : 10.1002/ana.410050311. PMID  156000. S2CID  25649751.

Внешние ссылки