stringtranslate.com

GPCR олигомер

Кристаллографическая структура гомодимера человеческого κ-опиоидного рецептора ( 4djh ) , встроенная в мультяшное изображение липидного бислоя . Каждый протомер имеет индивидуальный цвет радуги ( N-конец = синий, C-конец = красный). Рецептор находится в комплексе с лигандом JDTic , который изображен в виде модели, заполняющей пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий). [1]

Олигомер GPCR представляет собой белковый комплекс , который состоит из небольшого количества ( ὀλίγοι oligoi «несколько», μέρος méros «часть, часть, компонент») рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Он удерживается вместе ковалентными связями или межмолекулярными силами . Субъединицы в этом комплексе называются протомерами , а несвязанные рецепторы — мономерами. Гомеры рецепторов состоят из одинаковых протомеров, а гетеромеры — из разных протомеров.

Гомодимеры рецепторов , состоящие из двух идентичных GPCR, представляют собой простейшие гомомерные олигомеры GPCR. Гетеродимеры рецепторов , состоящие из двух разных GPCR, представляют собой простейшие гетеромерные олигомеры GPCR.

Существование олигомеров рецепторов является общим явлением, открытие которого заменило преобладающую парадигматическую концепцию функции рецепторов как простых мономеров и имеет далеко идущие последствия для понимания нейробиологических заболеваний, а также для разработки лекарств. [2] [3]

Открытие

Долгое время считалось, что рецепторы передают свое воздействие исключительно через свои основные функциональные формы – в виде мономеров. Первый ключ к разгадке существования олигомеров GPCR восходит к 1975 году, когда Роберт Лефковиц заметил, что β-адренорецепторы проявляют отрицательную кооперативность связывания . [4] В начале 1980-х годов была выдвинута гипотеза, что рецепторы могут образовывать более крупные комплексы , так называемую мозаичную форму, [5] где два рецептора могут напрямую взаимодействовать друг с другом. [6] Массовое определение β-адренорецепторов (1982) [7] и мускариновых рецепторов (1983), [8] подтвердило существование гомодимерных или тетрамерных комплексов. В 1991 году наблюдалось явление перекрестных помех между аденозиновым A 2A (A2A) и дофаминовым D 2 рецептором (DRD2), что свидетельствовало об образовании гетеромеров. [9] Первоначально считалось, что это гетеродимер рецептора , но обзор 2015 года показал, что гетеромер A2A-DRD2 представляет собой гетеротетрамер, состоящий из гомодимеров A2A и DRD2 (т.е. двух аденозиновых рецепторов A2A и двух дофаминовых D2-рецепторов). [10] Маджио и его коллеги показали в 1993 году способность мускаринового рецептора М 3 и α2C-адренорецептора к гетеродимеризации. [11] Первое прямое доказательство того, что GPCRs функционируют как олигомеры in vivo, было получено Овертоном и Блумером в 2000 году с помощью анализа флуоресцентного резонансного переноса энергии ( FRET ) рецептора α-фактора в дрожжах Saccharomyces cerevisiae . [12] В 2005 году были получены дополнительные доказательства того, что олигомеризация рецепторов играет функциональную роль в живом организме и имеет регуляторное значение. [13] Кристаллическая структура димера CXCR4 была опубликована в 2010 году. [14]

Последствия олигомеризации

Олигомеры GPCR состоят из димеров , тримеров , тетрамеров рецепторов и комплексов более высокого порядка. Эти олигомеры представляют собой соединения со свойствами, которые могут отличаться от свойств мономеров по нескольким причинам. [15] Функциональный характер рецептора зависит от его третичной или четвертичной структуры. Внутри комплекса протомеры действуют как аллостерические модуляторы друг друга. Это имеет последствия для:

Обнаружение

Существуют различные методы обнаружения и наблюдения олигомеров GPCR. [16] [17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB : 4DJH ; Ву Х, Вакер Д., Милени М., Катритч В., Хан Г.В., Варди Е., Лю В., Томпсон А.А., Хуанг Х.П., Кэрролл Ф.И., Маскарелла С.В., Весткемпер Р.Б., Мозье П.Д., Рот Б.Л., Черезов В., Стивенс Р.К. (март 2012 г.) ). «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic». Природа . 485 (7398): 327–32. Бибкод : 2012Natur.485..327W. дои : 10.1038/nature10939. ПМЦ  3356457 . ПМИД  22437504.
  2. ^ Альбису Л., Морено Х.Л., Гонсалес-Маэсо Дж., Силфон СК (ноябрь 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов, связанных с G-белком: значение для неврологических расстройств и нейротерапии». Цели применения лекарств при расстройствах нейронов ЦНС . 9 (5): 636–50. дои : 10.2174/187152710793361586. ПМК 3066024 . ПМИД  20632964. 
  3. ^ Розенфельд Р., Деви Л.А. (март 2010 г.). «Гетеромеризация рецепторов и открытие лекарств». Тренды Фармакол. Наука . 31 (3): 124–30. дои : 10.1016/j.tips.2009.11.008. ПМЦ 2834828 . ПМИД  20060175. 
  4. ^ Лимберд Л.Е., Мейтс П.Д., Лефковиц Р.Дж. (июнь 1975 г.). «Бета-адренергические рецепторы: доказательства отрицательной кооперативности». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 64 (4): 1160–8. дои : 10.1016/0006-291x(75)90815-3. ПМИД  1137592.
  5. ^ Фуксе К., Боррото-Эскуэла Д.О., Марчеллино Д., Ромеро-Фернандес В., Франковска М., Гуидолин Д., Филип М., Ферраро Л., Вудс А.С., Тараканов А., Сируэла Ф., Агнати Л.Ф., Танганелли С. (2012). «Гетемеры GPCR и их аллостерические взаимодействия рецептор-рецептор». Курс. Мед. Хим . 19 (3): 356–63. дои : 10.2174/092986712803414259. ПМИД  22335512.
  6. ^ Бердсолл NJM (1982). «Могут ли разные рецепторы напрямую взаимодействовать друг с другом?». Тенденции в нейронауках . 5 : 137–138. дои : 10.1016/0166-2236(82)90081-9. S2CID  54314270.
  7. ^ Фрейзер CM, Вентер JC (ноябрь 1982 г.). «Размер бета-2-адренергического рецептора легких млекопитающих, определенный с помощью анализа целевого размера и иммуноаффинной хроматографии». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 109 (1): 21–9. дои : 10.1016/0006-291x(82)91560-1. ПМИД  6297476.
  8. ^ Ависар С., Амитай Г., Соколовский М. (январь 1983 г.). «Олигомерная структура мускариновых рецепторов показана с помощью фотоаффинной маркировки: сборка субъединиц может объяснить состояния агониста с высоким и низким сродством». Учеб. Натл. акад. наук. США . 80 (1): 156–9. Бибкод : 1983PNAS...80..156A. дои : 10.1073/pnas.80.1.156 . ПМЦ 393329 . ПМИД  6571990. 
  9. ^ Ферре С., фон Эйлер Г., Йоханссон Б., Фредхольм Б.Б., Фукс К. (август 1991 г.). «Стимуляция высокоаффинных аденозиновых рецепторов А2 снижает сродство дофаминовых рецепторов D2 в мембранах полосатого тела крысы» (PDF) . Учеб. Натл. акад. наук. США . 88 (16): 7238–41. Бибкод : 1991PNAS...88.7238F. дои : 10.1073/pnas.88.16.7238 . ПМК 52269 . ПМИД  1678519. 
  10. ^ Ферре С., Бонавентура Дж., Томази Д., Наварро Г., Морено Э., Кортес А., Луис С., Касадо В., Волков Н.Д. (июнь 2015 г.). «Аллостерические механизмы в гетеротетрамере рецептора аденозин A2A-дофамина D2». Нейрофармакология . 104 : 154–60. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.05.028. ПМК 5754196 . ПМИД  26051403. 
  11. ^ Маджио Р., Фогель З., Весс Дж. (апрель 1993 г.). «Исследования коэкспрессии с мутантными мускариновыми/адренергическими рецепторами предоставляют доказательства межмолекулярных «перекрестных помех» между рецепторами, связанными с G-белком». Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (7): 3103–7. Бибкод : 1993PNAS...90.3103M. дои : 10.1073/pnas.90.7.3103 . ПМК 46245 . ПМИД  8385357. 
  12. ^ Овертон MC, Блумер К.Дж. (2000). «Рецепторы, связанные с G-белком, функционируют как олигомеры in vivo». Курс. Биол . 10 (6): 341–4. дои : 10.1016/S0960-9822(00)00386-9 . ПМИД  10744981.
  13. ^ Вальдхёр М., Фонг Дж., Джонс Р.М., Лунцер М.М., Шарма С.К., Костенис Э., Портогезе П.С., Уистлер Дж.Л. (июнь 2005 г.). «Селективный к гетеродимеру агонист демонстрирует in vivo актуальность димеров рецепторов, связанных с G-белком». Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (25): 9050–5. Бибкод : 2005PNAS..102.9050W. дои : 10.1073/pnas.0501112102 . ПМК 1157030 . ПМИД  15932946. 
  14. ^ Ву Б, Чиен Э.Ю., Мол CD, Феналти Г, Лю В., Катрич В., Абагян Р., Бруун А., Уэллс П., Би ФК, Хамель DJ, Кун П., Гендель Т.М., Черезов В., Стивенс Р.К. (ноябрь 2010 г.). «Структуры хемокина CXCR4 GPCR с низкомолекулярными и циклическими пептидными антагонистами». Наука . 330 (6007): 1066–71. Бибкод : 2010Sci...330.1066W. дои : 10.1126/science.1194396. ПМК 3074590 . ПМИД  20929726. 
  15. ^ Вноровский, А; Йозвяк, К. (2014). «Гомо- и гетероолигомеризация β2-адренорецепторов в транспорте рецепторов, сигнальных путях и фармакологии рецепторов». Сотовая сигнализация . 26 (10): 2259–65. doi :10.1016/j.cellsig.2014.06.016. ПМИД  25049076.
  16. ^ Го Х, Ан С, Уорд Р, Ян Ю, Лю Ю, Го XX, Хао Q, Сюй TR (2017). «Методы, используемые для изучения олигомерной структуры рецепторов, связанных с G-белком». Биология. Представитель . 37 (2). дои : 10.1042/BSR20160547. ПМЦ 5398257 . ПМИД  28062602. 
  17. ^ Котте М., Факларис О., Морель Д., Шоллер П., Думазан Э., Тринкет Э., Пин Дж. П., Дюрру Т. (2012). «Стратегия BRET и FRET с временным разрешением для изучения олигомеризации GPCR: от клеточных линий к нативным тканям». Фронт Эндокринол (Лозанна) . 3 : 92. дои : 10.3389/fendo.2012.00092 . ПМК 3401989 . ПМИД  22837753. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки