stringtranslate.com

P70-S6 Киназа 1

Рибосомальная протеинкиназа S6 бета-1 ( S6K1 ), также известная как киназа p70S6 ( p70S6K , p70-S6K ), представляет собой фермент (в частности, протеинкиназу ), который у человека кодируется геном RPS6KB1 . [5] [6] Это серин/треониновая киназа , которая действует ниже PIP3 и фосфоинозитид-зависимой киназы-1 в пути киназы PI3 . [7] Как следует из названия, его целевым субстратом является рибосомальный белок S6 . [8] Фосфорилирование S6 индуцирует синтез белка на рибосоме.

Фосфорилирование p70S6K по треонину 389 использовалось как признак активации mTOR и коррелировало с ингибированием аутофагии в различных ситуациях. Однако несколько недавних исследований показывают, что активность p70S6K играет более положительную роль в усилении аутофагии. [9] [10]

Функция

Этот ген кодирует члена семейства серин/треониновых киназ S6K, которые фосфорилируют несколько остатков рибосомального белка S6. Киназная активность этого белка приводит к увеличению синтеза белка и пролиферации клеток. Амплификация области ДНК, кодирующей этот ген, и сверхэкспрессия этой киназы наблюдаются в некоторых линиях клеток рака молочной железы. Были описаны альтернативные стартовые сайты трансляции и наблюдались альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга, но они не были тщательно охарактеризованы.

мТОР

Киназа p70S6 является нижестоящей мишенью передачи сигналов mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих ), в частности mTORC1, mTOR-содержащего комплекса, характеризующегося включением Raptor, а не Rictor (mTORC2). mTOR может активироваться посредством механизма, подобного AND-воротам, в лизосоме, интегрируя сигналы о факторах роста и биодоступности важных молекул. Например, такие аминокислоты, как аргинин и лейцин, могут запускать лизосомальное рекрутирование mTORC1. Попав в лизосому, mTOR может быть активирован Rheb, небольшой резидентной ГТФазой в лизосомах, в ее GTP-связанном состоянии. Активность Rheb GTPase стимулируется (и, следовательно, способность активировать mTOR снижается) вышестоящим комплексом TSC, который ингибируется передачей сигналов IGF. Таким образом, ворота AND состоят из правильной локализации за счет достаточности аминокислот и активации факторами роста. Как только mTOR правильно локализован и активирован, он может фосфорилировать нижестоящие мишени, такие как p70S6K, 4EBP и ULK1, которые важны для регулирования анаболического/катаболического баланса белков.

Физические упражнения активируют синтез белка посредством фосфорилирования (активации) p70S6K по пути, который зависит от mTOR, в частности от mTORC1 . Это было продемонстрировано при использовании ингибитора mTOR, рапамицина, для блокирования увеличения мышечной массы, несмотря на увеличение нагрузки (например, физических упражнений). Было показано, что физические упражнения повышают уровень IGF-1 в мышцах, тем самым индуцируя сигнальный путь IGF-1/ PI3K /Akt/p70S6K и тем самым увеличивая синтез белка, необходимого для наращивания мышечной массы .

Клиническое значение

Ингибирование белка S6K1 или его отсутствие замедляет производство жировых клеток, нарушая и замедляя начальную «стадию обязательства» их формирования. Исследование может иметь значение для лечения ожирения. [11]

Амплификация области ДНК, кодирующей этот ген, и сверхэкспрессия этой киназы наблюдаются в некоторых линиях клеток рака молочной железы .

Другой путь, участие в котором предполагает участие P70, заключается в удлинении и росте мышц. P70 фосфорилируется при пассивном растяжении камбаловидной мышцы . Это может быть одна из многих протеинкиназ, участвующих в наращивании мышечной массы. [12]

В неактивном состоянии S6K1 связан с eIF3 и отсоединяется после фосфорилирования mTOR / Raptor . Свободный S6K1 затем способен фосфорилировать ряд своих мишеней, включая eIF4B . [13]

Взаимодействия

Было показано, что киназа 1 P70-S6 взаимодействует с :

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000108443 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020516 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Гроув JR, Банерджи П., Баласубраманьям А., Коффер П.Дж., Прайс DJ, Авруч Дж., Вуджетт Дж.Р. (ноябрь 1991 г.). «Клонирование и экспрессия двух полипептидов киназы S6 человека p70, отличающихся только на своих аминоконцах». Молекулярная и клеточная биология . 11 (11): 5541–50. дои : 10.1128/mcb.11.11.5541. ПМК 361924 . ПМИД  1922062. 
  6. ^ «Ген Энтрез: рибосомальная протеинкиназа S6 RPS6KB1, 70 кДа, полипептид 1» .
  7. ^ Чунг Дж., Граммер Т.К., Лемон К.П., Казлаускас А., Бленис Дж. (1994). «PDGF- и инсулинозависимая активация pp70S6k, опосредованная фосфатидилинозитол-3-ОН-киназой». Природа . 370 (6484): 71–75. Бибкод : 1994Natur.370...71C. дои : 10.1038/370071a0. PMID  8015612. S2CID  4352132.
  8. ^ Чунг Дж., Куо С.Дж., Крэбтри Г.Р., Бленис Дж. (1992). «Рапамицин-FKBP специфически блокирует рост-зависимую активацию и передачу сигналов протеинкиназ S6 массой 70 кД». Клетка . 69 (7): 1227–1236. дои : 10.1016/0092-8674(92)90643-Q. PMID  1377606. S2CID  31812410.
  9. ^ Датан Э, Ширазян А, Бенджамин С, Матасов Д, Тинари А, Малорни В, Локшин Р.А., Гарсиа-Састре А, Закери З (март 2014 г.). «Передача сигналов mTOR/p70s6k отличает рутинную аутофагию на поддерживающем уровне от аутофагической гибели клеток во время инфекции гриппа». Вирусология . 452–453: 175–190. doi :10.1016/j.virol.2014.01.008. ПМЦ 4005847 . ПМИД  24606695. 
  10. ^ Ци Ю, Ши К, Ан Дж, Ян Ю, Хуэй К, Ву П, Ши Л, Сюй С (2014). «АФК ингибируют аутофагию путем подавления ULK1, опосредованного фосфорилированием p53 в обработанных селенитом клетках NB4». Смерть клеток и болезни . 5 (ноябрь 2014 г.): 1–10. doi : 10.1038/cddis.2014.506. ПМК 4260759 . ПМИД  25429619. 
  11. ^ Карневалли Л.С., Масуда К., Фригерио Ф., Ле Баккер О., Ум Ш., Гандин В., Тописирович И., Соненберг Н., Томас Г., Козма СК (май 2010 г.). «S6K1 играет решающую роль в ранней дифференцировке адипоцитов». Развивающая клетка . 18 (5): 763–74. doi : 10.1016/j.devcel.2010.02.018. ПМК 2918254 . ПМИД  20493810. 
  12. ^ Ван Дайк Дж. М., Бейн Дж. Л., Райли Д. А. (январь 2014 г.). «Сигнализация, активируемая растяжением, модулируется величиной растяжения и сокращения». Мышцы и нервы . 49 (1): 98–107. дои : 10.1002/mus.23880. PMID  23620271. S2CID  206294774.
  13. ^ Хольц МК, Баллиф Б.А., Гиги С.П., Бленис Дж (2005). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и событий упорядоченного фосфорилирования». Клетка . 123 (4): 569–580. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  14. ^ Немазаный И., Панасюк Г., Живолуп А., Панайоту Г., Подагра И.Т., Филоненко В. (декабрь 2004 г.). «Специфическое взаимодействие между S6K1 и CoA-синтазой: потенциальная связь между путем mTOR/S6K, биосинтезом CoA и энергетическим метаболизмом». Письма ФЭБС . 578 (3): 357–62. дои : 10.1016/j.febslet.2004.10.091 . PMID  15589845. S2CID  9916948.
  15. ^ Панасюк Г., Немазаный И., Живолуп А., Бретнер М., Личфилд Д.В., Филоненко В., Подагра И.Т. (октябрь 2006 г.). «Ядерный экспорт S6K1 II регулируется фосфорилированием протеинкиназы CK2 по Ser-17». Журнал биологической химии . 281 (42): 31188–201. дои : 10.1074/jbc.M602618200 . ПМИД  16895915.
  16. ^ Хольц М.К., Баллиф Б.А., Гиги С.П., Бленис Дж. (ноябрь 2005 г.). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования». Клетка . 123 (4): 569–80. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  17. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (май 2005 г.). «Структура киназы 1 S6 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR свой сайт гидрофобного мотива». Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. дои : 10.1074/jbc.C500125200 . ПМИД  15809305.
  18. ^ Ха Ш., Ким Д.Х., Ким И.С., Ким Дж.Х., Ли М.Н., Ли Х.Дж., Ким Дж.Х., Чан СК, Су П.Г., Рю Ш. (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Сотовая сигнализация . 18 (12): 2283–91. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021. ПМИД  16837165.
  19. ^ Хара К., Маруки Ю., Лонг Икс, Ёсино К., Осиро Н., Хидаят С., Токунага С., Авруч Дж., Ёнезава К. (июль 2002 г.). «Раптор, связывающий партнер мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Клетка . 110 (2): 177–89. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926. S2CID  6438316.
  20. ^ Нодзима Х, Токунага С, Эгучи С, Осиро Н, Хидаят С, Ёсино К, Хара К, Танака Н, Авруч Дж, Ёнезава К (май 2003 г.). «Мишень партнера рапамицина (mTOR) среди млекопитающих, раптор, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 через их сигнальный мотив TOR (TOS)». Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. дои : 10.1074/jbc.C200665200 . ПМИД  12604610.
  21. ^ Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6». Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД  15899889.
  22. ^ Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих». Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД  15905173.
  23. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С., Иноуэ Х., Авруч Дж., Ёнезава К. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro». Журнал биологической химии . 274 (48): 34493–8. дои : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . ПМИД  10567431.
  24. ^ Лонг X, Лин Ю, Ортис-Вега С, Йонезава К, Авруч Дж (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Современная биология . 15 (8): 702–13. Бибкод : 2005CBio...15..702L. дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902. S2CID  3078706.
  25. ^ Торал-Барза Л., Чжан В.Г., Ламисон С., Ларок Дж., Гиббонс Дж., Ю К. (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и усеченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование ферментов, изученные с помощью анализа высокой емкости». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 332 (1): 304–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117. ПМИД  15896331.
  26. ^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П., Кантрелл Д., Деннис П.Б., Томас Дж. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы S6 1 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД  11914378.
  27. ^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М., Кинг Дж.Э., Латек Р.Р., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Сабатини Д.М. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток». Клетка . 110 (2): 163–75. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925. S2CID  4656930.
  28. ^ Эдингер А.Л., Линардик CM, Чан Г.Г., Томпсон CB, Авраам RT (декабрь 2003 г.). «Дифференциальные эффекты рапамицина на мишени сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Исследования рака . 63 (23): 8451–60. ПМИД  14679009.
  29. ^ Леоне М., Кроуэлл К.Дж., Чен Дж., Юнг Д., Чан Г.Г., Сарет С., Авраам Р.Т., Пеллеккья М. (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и конструкция ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. дои : 10.1021/bi060976+. ПМИД  16922504.
  30. ^ Такахаши Т., Хара К., Иноуэ Х., Кава Ю., Токунага С., Хидаят С., Ёсино К., Курода Ю., Ёнезава К. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксильная область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены в клетки . 5 (9): 765–75. дои : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  31. ^ Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А., Снайдер Ш., Сабатини Д.М. (февраль 1998 г.). «RAFT1 фосфорилирование регуляторов трансляции p70 S6 киназы и 4E-BP1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Бибкод : 1998PNAS...95.1432B. дои : 10.1073/pnas.95.4.1432 . ЧВК 19032 . ПМИД  9465032. 
  32. ^ Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса раптор-mTOR». Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД  16183647.
  33. ^ Ричардсон CJ, Брёнструп М., Фингар Д.К., Юлих К., Баллиф Б.А., Гиги С., Бленис Дж. (сентябрь 2004 г.). «SKAR является специфической мишенью киназы 1 S6 для контроля роста клеток». Современная биология . 14 (17): 1540–9. Бибкод : 2004CBio...14.1540R. дои : 10.1016/j.cub.2004.08.061 . PMID  15341740. S2CID  12838409.
  34. ^ Петерсон RT, Десаи Б.Н., Хардвик Дж.С., Шрайбер С.Л. (апрель 1999 г.). «Протеинфосфатаза 2А взаимодействует с киназой S6 массой 70 кДа и активируется путем ингибирования белка, связанного с FKBP12-рапамицином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (8): 4438–42. Бибкод : 1999PNAS...96.4438P. дои : 10.1073/pnas.96.8.4438 . ПМК 16350 . ПМИД  10200280. 
  35. ^ Бишоп Дж.Д., Ниен В.Л., Дофини С.М., Too CK (август 2006 г.). «Пролактин активирует мишень рапамицина у млекопитающих посредством фосфатидилинозитол-3-киназы и стимулирует фосфорилирование p70S6K и 4E-связывающего белка-1 в клетках лимфомы». Журнал эндокринологии . 190 (2): 307–12. дои : 10.1677/joe.1.06368 . ПМИД  16899564.
  36. ^ аб Панасюк Г, Немазаный И, Филоненко В, Подагра I (май 2008 г.). «Рибосомальная протеинкиназа S6 1 взаимодействует с убиквитинлигазой ROC1 и убиквитинируется ею». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 369 (2): 339–43. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.02.016. ПМИД  18279656.

Внешние ссылки