stringtranslate.com

P70-S6 Киназа 1

Рибосомальная протеинкиназа S6 бета-1 ( S6K1 ), также известная как киназа p70S6 ( p70S6K , p70-S6K ), представляет собой фермент (в частности, протеинкиназу ), который у людей кодируется геном RPS6KB1 . [5] [6] Это серин/треониновая киназа , которая действует ниже PIP3 и фосфоинозитид-зависимой киназы-1 в пути киназы PI3 . [7] Как следует из названия, ее целевым субстратом является рибосомальный белок S6 . [8] Фосфорилирование S6 индуцирует синтез белка на рибосоме.

Фосфорилирование p70S6K в положении треонина 389 использовалось в качестве признака активации mTOR и коррелировало с ингибированием аутофагии в различных ситуациях. [ необходима цитата ] Однако несколько недавних исследований показывают, что активность p70S6K играет более положительную роль в усилении аутофагии. [9] [10]

Функция

Этот ген кодирует член семейства серин/треониновых киназ S6K, которые фосфорилируют несколько остатков рибосомального белка S6. Киназная активность этого белка приводит к увеличению синтеза белка и пролиферации клеток. Амплификация области ДНК, кодирующей этот ген, и сверхэкспрессия этой киназы наблюдаются в некоторых линиях клеток рака молочной железы. Были описаны альтернативные сайты начала трансляции и наблюдались альтернативные варианты транскрипционного сплайсинга, но они не были тщательно охарактеризованы.

мТОР

Киназа p70S6 является нисходящей мишенью сигнализации mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих ), в частности mTORC1 , комплекса, содержащего mTOR, характеризующегося включением Raptor , а не Rictor ( mTORC2 ). mTOR может быть активирован посредством механизма, подобного AND-gate, в лизосоме , интегрируя сигналы о факторах роста и биодоступности важных молекул. Например, такие аминокислоты, как аргинин и лейцин, могут запускать лизосомальный рекрутинг mTORC1. Попав в лизосому, mTOR может быть активирован Rheb , небольшой лизосомальной ГТФазой , в ее связанном с ГТФ состоянии. Активность Rheb ГТФазы стимулируется (и, следовательно, способность активировать mTOR снижается) восходящим комплексом TSC , который ингибируется сигнализацией IGF . Таким образом, AND-gate состоит из правильной локализации за счет достаточности аминокислот и активации факторами роста. После того, как mTOR правильно локализован и активирован, он может фосфорилировать следующие мишени, такие как p70S6K, 4EBP и ULK1 , которые важны для регуляции анаболического / катаболического баланса белков.

Физические упражнения активируют синтез белка через фосфорилирование (активацию) p70S6K в пути, который зависит от mTOR, в частности mTORC1 . Это было продемонстрировано с использованием ингибитора mTOR, рапамицина, для блокирования увеличения мышечной массы, несмотря на увеличение нагрузки (например, упражнения). Было показано, что упражнения повышают уровень IGF-1 в мышцах, тем самым индуцируя сигнальный путь IGF-1/ PI3K / Akt /p70S6K и тем самым увеличивая синтез белка, который необходим для наращивания мышц .

Клиническое значение

Ингибирование белка S6K1 или его отсутствие замедляет производство жировых клеток , нарушая и замедляя начальную «стадию приверженности» их формирования. Исследование может иметь значение для лечения ожирения. [11]

В некоторых линиях клеток рака молочной железы наблюдается амплификация области ДНК, кодирующей этот ген, и повышенная экспрессия этой киназы .

Другой путь, в котором P70 предположительно участвует, — это удлинение и рост мышц. P70 фосфорилируется пассивным растяжением в камбаловидной мышце . Это может быть одна из многих протеинкиназ, участвующих в наращивании мышц. [12]

В неактивном состоянии S6K1 связан с eIF3 и отсоединяется после фосфорилирования mTOR / Raptor . Свободный S6K1 затем способен фосфорилировать ряд своих целей, включая eIF4B . [13]

Взаимодействия

Было показано, что киназа 1 P70-S6 взаимодействует с:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000108443 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000020516 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Grove JR, Banerjee P, Balasubramanyam A, Coffer PJ, Price DJ, Avruch J, Woodgett JR (ноябрь 1991 г.). «Клонирование и экспрессия двух полипептидов человеческой киназы p70 S6, отличающихся только по их аминоконцам». Molecular and Cellular Biology . 11 (11): 5541–50. doi :10.1128/mcb.11.11.5541. PMC 361924 . PMID  1922062. 
  6. ^ "Ген Entrez: рибосомальная протеинкиназа S6 RPS6KB1, 70 кДа, полипептид 1".
  7. ^ Chung J, Grammer TC, Lemon KP, Kazlauskas A, Blenis J (1994). «PDGF- и инсулинозависимая активация pp70S6k, опосредованная фосфатидилинозитол-3-OH киназой». Nature . 370 (6484): 71–75. Bibcode :1994Natur.370...71C. doi :10.1038/370071a0. PMID  8015612. S2CID  4352132.
  8. ^ Chung J, Kuo CJ, Crabtree GR, Blenis J (1992). «Рапамицин-FKBP специфически блокирует рост-зависимую активацию и сигнализацию 70-кДа протеинкиназ S6». Cell . 69 (7): 1227–1236. doi :10.1016/0092-8674(92)90643-Q. PMID  1377606. S2CID  31812410.
  9. ^ Datan E, Shirazian A, Benjamin S, Matassov D, Tinari A, Malorni W, Lockshin RA, Garcia-Sastre A, Zakeri Z (март 2014 г.). "mTOR/p70s6k signaling differents routine, support-level autophagy from autophagic cell death during influenza infection". Вирусология . 452–453: 175–190. doi :10.1016/j.virol.2014.01.008. PMC 4005847. PMID  24606695 . 
  10. ^ Ci Y, Shi K, An J, Yang Y, Hui K, Wu P, Shi L, Xu C (2014). «ROS ингибируют аутофагию путем снижения регуляции ULK1, опосредованной фосфорилированием p53 в обработанных селенитом клетках NB4». Cell Death and Disease . 5 (ноябрь 2014 г.): 1–10. doi :10.1038/cddis.2014.506. PMC 4260759. PMID  25429619 . 
  11. ^ Carnevalli LS, Masuda K, Frigerio F, Le Bacquer O, Um SH, Gandin V, Topisirovic I, Sonenberg N, Thomas G, Kozma SC (май 2010 г.). «S6K1 играет решающую роль в ранней дифференцировке адипоцитов». Developmental Cell . 18 (5): 763–74. doi :10.1016/j.devcel.2010.02.018. PMC 2918254 . PMID  20493810. 
  12. ^ Van Dyke JM, Bain JL, Riley DA (январь 2014 г.). «Сигнализация, активируемая растяжением, модулируется величиной растяжения и сокращением». Muscle & Nerve . 49 (1): 98–107. doi :10.1002/mus.23880. PMID  23620271. S2CID  206294774.
  13. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J (2005). "mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования". Cell . 123 (4): 569–580. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  14. ^ Nemazanyy I, Panasyuk G, Zhyvoloup A, Panayotou G, Gout IT, Filonenko V (декабрь 2004 г.). «Специфическое взаимодействие между S6K1 и CoA-синтазой: потенциальная связь между путем mTOR/S6K, биосинтезом CoA и энергетическим метаболизмом». FEBS Letters . 578 (3): 357–62. doi : 10.1016/j.febslet.2004.10.091 . PMID  15589845. S2CID  9916948.
  15. ^ Panasyuk G, Nemazanyy I, Zhyvoloup A, Bretner M, Litchfield DW, Filonenko V, Gout IT (октябрь 2006 г.). «Ядерный экспорт S6K1 II регулируется фосфорилированием протеинкиназы CK2 на Ser-17». Журнал биологической химии . 281 (42): 31188–201. doi : 10.1074/jbc.M602618200 . PMID  16895915.
  16. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP, Blenis J (ноябрь 2005 г.). "mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования". Cell . 123 (4): 569–80. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  17. ^ Ali SM, Sabatini DM (май 2005). «Структура киназы S6 1 определяет, фосфорилирует ли raptor-mTOR или rictor-mTOR ее гидрофобный мотив». Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. doi : 10.1074/jbc.C500125200 . PMID  15809305.
  18. ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Cellular Signalling . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID  16837165.
  19. ^ Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (июль 2002 г.). «Raptor, связывающий партнер цели рапамицина (TOR), опосредует действие TOR». Cell . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . PMID  12150926. S2CID  6438316.
  20. ^ Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (май 2003 г.). «Партнер рапамицина млекопитающих (mTOR), raptor, связывает субстраты mTOR p70 S6 киназу и 4E-BP1 через их сигнальный мотив TOR (TOS)». Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID  12604610.
  21. ^ Chiang GG, Abraham RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени млекопитающих рапамицина (mTOR) в Ser-2448 опосредовано киназой p70S6». Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  22. ^ Holz MK, Blenis J (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой млекопитающей мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR)». Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  23. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С., Иноуэ Х., Авруч Дж., Ёнезава К. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro». Журнал биологической химии . 274 (48): 34493–8. дои : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . ПМИД  10567431.
  24. ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR». Current Biology . 15 (8): 702–13. Bibcode : 2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID  15854902. S2CID  3078706.
  25. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, Larocque J, Gibbons J, Yu K (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и укороченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование фермента, изученные с помощью высокопроизводительного анализа». Biochemical and Biophysical Research Communications . 332 (1): 304–10. doi :10.1016/j.bbrc.2005.04.117. PMID  15896331.
  26. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, Cantrell D, Dennis PB, Thomas G (май 2002 г.). «Регулирование активированного варианта киназы S6 1 раскрывает новую цель млекопитающих для фосфорилирования рапамицина». Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  27. ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с raptor, образуя комплекс, чувствительный к питательным веществам, который подает сигналы механизму роста клеток». Cell . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925. S2CID  4656930.
  28. ^ Эдингер АЛ, Линардик СМ, Чианг ГГ, Томпсон КБ, Абрахам РТ (декабрь 2003 г.). «Дифференциальные эффекты рапамицина на мишени млекопитающих сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Cancer Research . 63 (23): 8451–60. PMID  14679009.
  29. ^ Leone M, Crowell KJ, Chen J, Jung D, Chiang GG, Sareth S, Abraham RT, Pellecchia M (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и дизайн ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. doi :10.1021/bi060976+. PMID  16922504.
  30. ^ Такахаши Т., Хара К., Иноуэ Х., Кава Ю., Токунага С., Хидаят С., Ёсино К., Курода Ю., Ёнезава К. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксильная область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены в клетки . 5 (9): 765–75. дои : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x. PMID  10971657. S2CID  39048740.
  31. ^ Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, Snyder SH, Sabatini DM (февраль 1998 г.). "RAFT1 фосфорилирование трансляционных регуляторов p70 S6 киназы и 4E-BP1". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Bibcode : 1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032. PMID  9465032 . 
  32. ^ Sarbassov DD, Sabatini DM (ноябрь 2005 г.). «Редокс-регуляция пути и комплекса чувствительных к питательным веществам raptor-mTOR». Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. doi : 10.1074/jbc.M506096200 . PMID  16183647.
  33. ^ Richardson CJ, Bröenstrup M, Fingar DC, Jülich K, Ballif BA, Gygi S, Blenis J (сентябрь 2004 г.). «SKAR — это специфическая цель киназы S6 1 в контроле роста клеток». Current Biology . 14 (17): 1540–9. Bibcode :2004CBio...14.1540R. doi : 10.1016/j.cub.2004.08.061 . PMID  15341740. S2CID  12838409.
  34. ^ Peterson RT, Desai BN, Hardwick JS, Schreiber SL (апрель 1999 г.). «Протеиновая фосфатаза 2A взаимодействует с 70-кДа S6 киназой и активируется ингибированием белка, ассоциированного с рапамицином FKBP12». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (8): 4438–42. Bibcode : 1999PNAS...96.4438P. doi : 10.1073 /pnas.96.8.4438 . PMC 16350. PMID  10200280. 
  35. ^ Bishop JD, Nien WL, Dauphinee SM, Too CK (август 2006 г.). «Пролактин активирует мишень рапамицина у млекопитающих через фосфатидилинозитол 3-киназу и стимулирует фосфорилирование p70S6K и 4E-связывающего белка-1 в клетках лимфомы». Журнал эндокринологии . 190 (2): 307–12. doi : 10.1677/joe.1.06368 . PMID  16899564.
  36. ^ ab Panasyuk G, Nemazanyy I, Filonenko V, Gout I (май 2008). "Ribosomal protein S6 kinase 1 interacts with and is ubiquitinated by ubiquitin ligase ROC1". Biochemical and Biophysical Research Communications . 369 (2): 339–43. doi :10.1016/j.bbrc.2008.02.016. PMID  18279656.

Внешние ссылки