Фазы клинических исследований — это этапы, на которых ученые проводят эксперименты с медицинским вмешательством , чтобы получить достаточные доказательства того, что процесс считается эффективным в качестве медицинского лечения . [1] При разработке лекарств клинические этапы начинаются с тестирования безопасности препарата на нескольких людях , а затем распространяются на многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить, эффективно ли лечение. [1] Клинические исследования проводятся в отношении потенциальных лекарств, вакцин , новых медицинских устройств и новых диагностических тестов .
Клинические испытания потенциальных медицинских продуктов обычно делятся на четыре этапа. Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре этапа в течение многих лет. [1] Если указано конкретно, фаза клинического исследования пишется с заглавной буквы как в названии, так и в римской цифре , например, «Фаза I клинического исследования». [1]
Если препарат успешно пройдет фазы I, II и III, национальный регулирующий орган обычно одобряет его для использования среди населения в целом. [1] Испытания фазы IV представляют собой «постмаркетинговые» или «надзорные» исследования, проводимые с целью мониторинга безопасности в течение нескольких лет. [1]
Прежде чем проводить клинические испытания потенциального лекарственного средства, вакцины, медицинского устройства или диагностического анализа, кандидатный продукт тщательно тестируется в доклинических исследованиях . [1] Такие исследования включают эксперименты in vitro ( в пробирке или культуре клеток ) и in vivo ( на животных моделях ) с использованием широких доз исследуемого агента для получения предварительной информации об эффективности , токсичности и фармакокинетике . Такие тесты помогают разработчику решить, имеет ли кандидатный препарат научную ценность для дальнейшей разработки в качестве нового исследуемого препарата . [1]
Фаза 0 — это недавнее определение факультативных исследовательских исследований, проводимых в соответствии с Руководством Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 2006 года по исследовательским исследованиям новых лекарств (IND). [3] Испытания фазы 0 также известны как исследования микродозирования на людях и предназначены для ускорения разработки многообещающих лекарств или средств визуализации путем установления на очень раннем этапе того, ведет ли лекарство или агент на людях так, как ожидалось из доклинических исследований. Отличительные особенности исследований фазы 0 включают введение однократных субтерапевтических доз исследуемого препарата небольшому числу субъектов (от 10 до 15) для сбора предварительных данных о фармакокинетике препарата (то, что организм делает с лекарствами). [4]
Исследование фазы 0 не дает данных о безопасности или эффективности, поскольку по определению доза слишком низкая, чтобы вызвать какой-либо терапевтический эффект. Компании, занимающиеся разработкой лекарств, проводят исследования фазы 0, чтобы ранжировать кандидатов на лекарства и решить, какие из них обладают лучшими фармакокинетическими параметрами у людей и могут быть использованы для дальнейшей разработки. Они позволяют принимать решения «да/нет» на основе соответствующих человеческих моделей вместо того, чтобы полагаться на иногда противоречивые данные о животных. [5]
Испытания фазы I раньше назывались «исследованиями на людях», но в 1990-х годах эта область в целом перешла на гендерно-нейтральную языковую фразу «первые на людях»; [6] эти испытания являются первым этапом тестирования на людях. [7] Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, оптимальной дозы и метода приготовления препарата. [8] Испытания фазы I не являются рандомизированными и, следовательно, подвержены систематической ошибке отбора . [9]
Обычно набирают небольшую группу из 20–100 здоровых добровольцев. [10] [7] Эти испытания часто проводятся в клинике клинических испытаний, где за субъектом может наблюдать штатный персонал. Эти клиники клинических испытаний часто управляются контрактными исследовательскими организациями (CRO), которые проводят эти исследования от имени фармацевтических компаний или других исследователей. [ нужна цитата ]
За субъектом, получающим препарат, обычно наблюдают до тех пор, пока не пройдет несколько периодов полувыведения препарата. Этот этап предназначен для оценки безопасности ( фармаконадзора ), переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства. Испытания фазы I обычно включают диапазон доз , также называемые исследованиями с увеличением дозы, чтобы можно было найти лучшую и самую безопасную дозу и определить момент, в котором соединение становится слишком ядовитым для введения. [11] Исследуемый диапазон доз обычно представляет собой часть [ количественной оценки ] дозы, причинившей вред при испытаниях на животных .
В исследованиях фазы I чаще всего участвуют здоровые добровольцы. Однако в некоторых случаях используются клинические пациенты, например, пациенты с терминальной стадией рака или ВИЧ, и лечение может привести к заболеванию здоровых людей. Эти исследования обычно проводятся в строго контролируемых клиниках, называемых центральными фармакологическими отделениями, где участники получают 24-часовую медицинскую помощь и надзор. В дополнение к ранее упомянутым нездоровым людям, «пациенты, которые, как правило, уже пробовали и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения» [12], также могут участвовать в исследованиях фазы I. Добровольцам выплачивается переменная плата за неудобства за время, проведенное в волонтерском центре.
Прежде чем начать исследование фазы I, спонсор должен подать в FDA заявку на новое исследуемое лекарство с подробным описанием предварительных данных о препарате, собранных на клеточных моделях и в исследованиях на животных. [ нужна цитата ]
Испытания фазы I можно разделить на следующие группы:
Однократная возрастающая доза (фаза Ia). В исследованиях с возрастающей однократной дозой небольшим группам субъектов дают однократную дозу препарата под наблюдением и тестированием в течение определенного периода времени для подтверждения безопасности. [7] [13] Обычно небольшое количество участников, обычно трое, последовательно вводят определенную дозу. [12] Если они не проявляют каких-либо неблагоприятных побочных эффектов и фармакокинетические данные примерно соответствуют прогнозируемым безопасным значениям, дозу увеличивают, а затем новой группе субъектов дают более высокую дозу. [ нужна цитата ]
Если неприемлемая токсичность наблюдается у любого из трех участников, дополнительное количество участников, обычно трое, получают ту же дозу. [12] Это продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты заранее рассчитанные уровни фармакокинетической безопасности или пока не начнут проявляться непереносимые побочные эффекты (в этот момент считается, что препарат достиг максимально переносимой дозы (MTD)). Если наблюдается дополнительная неприемлемая токсичность, то повышение дозы прекращается и эта доза или, возможно, предыдущая доза объявляется максимально переносимой дозой. Этот конкретный дизайн предполагает, что максимально переносимая доза возникает, когда примерно одна треть участников испытывает неприемлемую токсичность. Существуют варианты этой конструкции, но большинство из них похожи. [12]
Многократная возрастающая доза (Фаза Ib). В исследованиях с многократным возрастанием дозы изучают фармакокинетику и фармакодинамику многократных доз препарата с учетом безопасности и переносимости. В этих исследованиях группа пациентов получает несколько низких доз препарата, при этом образцы (крови и других жидкостей) собираются в различные моменты времени и анализируются для получения информации о том, как препарат обрабатывается в организме. Доза впоследствии увеличивается для последующих групп до заранее определенного уровня. [7] [13]
Короткое исследование, предназначенное для изучения любых различий в абсорбции препарата организмом, вызванных приемом пищи перед приемом препарата. Эти исследования обычно проводятся как перекрестное исследование , в котором добровольцам дают две одинаковые дозы препарата натощак и после еды.
После определения дозы или диапазона доз следующей целью является оценка того, обладает ли препарат какой-либо биологической активностью или эффектом. [12] Испытания фазы II проводятся на более крупных группах (50–300 человек) и предназначены для оценки эффективности препарата, а также для продолжения оценки безопасности фазы I на более крупной группе добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование является обычным явлением, особенно когда есть свидетельства изменений в скорости метаболизма. [12] Когда процесс разработки нового препарата терпит неудачу, это обычно происходит во время испытаний фазы II, когда обнаруживается, что препарат не работает так, как планировалось, или имеет токсические эффекты. [ нужна цитата ]
Исследования фазы II иногда разделяют на фазу IIa и фазу IIb. Формального определения этих двух подкатегорий не существует, но в целом:
Некоторые исследования фазы II разработаны как серии случаев , демонстрирующие безопасность и активность препарата у выбранной группы участников. Другие исследования фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые исследования , в которых некоторые пациенты получают препарат/устройство, а другие – плацебо /стандартное лечение. В рандомизированных исследованиях фазы II участвует гораздо меньше пациентов, чем в рандомизированных исследованиях фазы III. [ нужна цитата ]
На первом этапе исследователь пытается исключить препараты, которые не обладают биологической активностью или обладают незначительной биологической активностью. Например, исследователь может указать, что препарат должен иметь некоторый минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь решает не рассматривать этот препарат в дальнейшем, по крайней мере, не в максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20 %, исследователь добавит больше участников, чтобы лучше оценить уровень отклика. В типичном исследовании, направленном на исключение 20% или менее ответов, принимают участие 14 участников. Если у первых 14 участников не наблюдается ответа, считается, что препарат не имеет уровня активности 20% или выше. Количество дополнительных участников зависит от желаемой степени точности, но колеблется от 10 до 20. Таким образом, типичное исследование II фазы рака может включать менее 30 человек для оценки уровня ответа. [12]
Когда исследование оценивает эффективность, оно проверяет, способно ли лекарство, введенное особым образом, описанным в исследовании, повлиять на интересующий результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, у больных раком без других текущих заболеваний). Когда исследование оценивает эффективность, оно определяет, повлияет ли лечение на заболевание. В исследовании эффективности очень важно, чтобы с участниками обращались так, как если бы лечение было назначено в реальной практике. Это означало бы, что в исследовании не должно быть никаких аспектов, направленных на повышение соблюдения требований сверх тех, которые встречаются в обычной клинической практике. Результаты исследований эффективности также более применимы, чем в большинстве исследований эффективности (например, чувствует ли пациент себя лучше, реже обращается в больницу или живет дольше в исследованиях эффективности, в отличие от лучших результатов тестов или более низкого количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно контроль за типом участников, включаемых в исследования эффективности, менее строгий, чем в исследования эффективности, поскольку исследователей интересует, будет ли препарат иметь широкий эффект в популяции пациентов с этим заболеванием. [ нужна цитата ]
Клинические программы фазы II исторически имели самый низкий уровень успеха из четырех фаз разработки. В 2010 году процент исследований фазы II, перешедших в фазу III, составил 18% [15] , и только 31% кандидатов в разработки перешли из фазы II в фазу III в исследовании испытаний, проведенных в 2006–2015 годах. [16]
Этот этап предназначен для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике. [12] Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования на больших группах пациентов (300–3000 или более в зависимости от изучаемого заболевания/состояния здоровья) и направлены на окончательную оценку того, насколько эффективен препарат по сравнению с текущими препаратами. золотой стандарт лечения. Из-за своего размера и сравнительно длительной продолжительности исследования фазы III являются наиболее дорогостоящими, трудоемкими и сложными в планировании и проведении, особенно в области лечения хронических заболеваний. Испытания III фазы хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период наблюдения для оценки по сравнению с периодом времени, в течение которого вмешательство может использоваться на практике. [12] Иногда этот этап называют «предмаркетинговым этапом», поскольку на нем фактически измеряется реакция потребителей на препарат. [ нужна цитата ]
Обычной практикой является то, что некоторые исследования фазы III продолжаются, пока подача заявки находится на рассмотрении в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать лекарства, которые, возможно, спасут им жизнь, до тех пор, пока препарат не станет доступен для приобретения. Другие причины для проведения исследований на этом этапе включают попытки спонсора «расширить этикетку» (показать, что препарат работает для дополнительных типов пациентов/заболеваний, помимо первоначального применения, для которого препарат был одобрен для продажи), получить дополнительные данные о безопасности. или для поддержки маркетинговых заявлений о препарате. Исследования на этом этапе некоторые компании относят к категории «исследования этапа IIIB». [17]
Хотя это и не требуется во всех случаях, обычно ожидается, что будет проведено как минимум два успешных исследования фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность препарата, для получения одобрения соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA (Европейский Союз). ).
После того, как препарат оказался удовлетворительным после испытаний фазы III, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий подробное описание методов и результатов исследований на людях и животных, процедур производства, деталей рецептуры и срока годности. Этот сбор информации составляет «нормативное представление», которое предоставляется на рассмотрение соответствующим регулирующим органам [18] в разных странах. Они рассмотрят заявку и, если она будет приемлемой, дадут спонсору разрешение на продажу препарата.
Большинство лекарств, проходящих клинические испытания фазы III, могут продаваться в соответствии с нормами FDA при наличии соответствующих рекомендаций и руководств через заявку на новое лекарство (NDA), содержащую все производственные, доклинические и клинические данные. В случае сообщения о каких-либо побочных эффектах, лекарства необходимо немедленно отозвать с рынка. Хотя большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, вполне нормально видеть на рынке множество лекарств, проходящих клинические испытания фазы III. [19]
Дизайн отдельных исследований может быть изменен во время исследования – обычно во время фазы II или III – для учета промежуточных результатов в пользу лечения, корректировки статистического анализа или достижения досрочного прекращения неудачного дизайна. Этот процесс называется «адаптивным». дизайн". [20] [21] [22] Примерами являются исследование солидарности Всемирной организации здравоохранения 2020 года , европейское исследование Discovery и британское исследование RECOVERY с участием госпитализированных людей с тяжелой инфекцией COVID-19, в каждом из которых применяются адаптивные конструкции для быстрого изменения параметров исследования по результатам. из экспериментальных терапевтических стратегий. [23] [24] [25]
Адаптивный дизайн в рамках текущих клинических исследований фазы II–III потенциальных терапевтических средств может сократить продолжительность испытаний и использовать меньшее количество участников, возможно, ускоряя принятие решений о досрочном прекращении или успехе, а также координируя изменения в дизайне конкретного исследования в его международных точках. [22]
Что касается вакцин, вероятность успеха колеблется от 7% для кандидатов, не спонсируемых промышленностью, до 40% для кандидатов, спонсируемых промышленностью. [26]
Обзор средних показателей успеха клинических исследований на различных стадиях и заболеваниях за 2005–2015 годы, проведенный в 2019 году, выявил диапазон успеха 5–14%. [27] В зависимости от изучаемых заболеваний, испытания лекарств от рака были в среднем успешными только на 3%, тогда как офтальмологические препараты и вакцины от инфекционных заболеваний были успешными на 33%. [27] Испытания с использованием биомаркеров заболеваний , особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем те, которые не использовали биомаркеры. [27]
Обзор 2010 года показал, что около 50% кандидатов на лекарства либо терпят неудачу в ходе испытаний фазы III, либо отклоняются национальным регулирующим органом. [28]
В начале 21 века стоимость типичного исследования фазы I, проводимого в одной клинике в США, варьировалась от 1,4 миллиона долларов на исследования боли или анестезии до 6,6 миллиона долларов на исследования иммуномодуляции . [29] Основными факторами расходов были затраты на эксплуатацию и клинический мониторинг участка I фазы. [29]
Сумма денег, потраченная на исследования фазы II или III, зависит от множества факторов, ключевыми факторами которых являются изучаемая терапевтическая область и типы клинических процедур. [29] Исследования фазы II могут стоить всего 7 миллионов долларов для сердечно-сосудистых проектов и до 20 миллионов долларов для гематологических исследований. [29]
Исследования фазы III в дерматологии могут стоить всего 11 миллионов долларов, тогда как исследование боли или анестезии фазы III может стоить целых 53 миллиона долларов. [29] Анализ основных исследований фазы III, приведших к одобрению 59 лекарств Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2015–2016 годах, показал, что средняя стоимость составила 19 миллионов долларов, но некоторые исследования с участием тысяч субъектов могут стоить в 100 раз больше. [30]
На всех этапах клинических исследований основными расходами на клинические исследования были административный персонал (около 20% от общего числа), клинические процедуры (около 19%) и клинический мониторинг субъектов (около 11%). [29]
Испытание фазы IV также известно как постмаркетинговое исследование по надзору или исследование по мониторингу лекарственного средства, призванное гарантировать долгосрочную безопасность и эффективность препарата, вакцины, устройства или диагностического теста. [1] Испытания фазы IV включают в себя надзор за безопасностью ( фармаконадзор ) и постоянную техническую поддержку препарата после того, как он получит одобрение регулирующих органов для продажи. [7] Исследования фазы IV могут потребоваться регулирующим органам или могут быть проведены компанией-спонсором по конкурентным (поиск нового рынка для препарата) или другим причинам (например, препарат не был протестирован на взаимодействие с другими лекарственными средствами). или на определенные группы населения, такие как беременные женщины, которые вряд ли подвергнутся испытаниям). [10] [7] Наблюдение за безопасностью предназначено для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов у гораздо большей популяции пациентов и в течение более длительного периода времени, чем это было возможно во время клинических исследований фазы I-III. [7] Вредные эффекты, обнаруженные в ходе испытаний фазы IV, могут привести к изъятию препарата с рынка или ограничению его использования в определенных целях; примеры включают церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Резулин) и рофекоксиб (Vioxx). [ нужна цитата ]
Весь процесс разработки лекарства от доклинических исследований до маркетинга может занять примерно 12–18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов. [31] [32]
Сильная сторона этого испытания — его «адаптивный» характер. Это означает, что от неэффективных экспериментальных методов лечения можно очень быстро отказаться и заменить их другими молекулами, появившимися в результате исследовательских усилий. Таким образом, мы сможем вносить изменения в режиме реального времени, в соответствии с самыми последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов.
мы видим, что общая
вероятность успеха
(PoS) для программ разработки вакцин, спонсируемых промышленностью, составляет 39,6%... Напротив, программы разработки вакцин, не спонсируемые промышленностью, имеют общий PoS всего 6,8%.