Фотостарение или фотостарение [1] (также известное как «дерматогелиоз» [2] ) — термин, используемый для обозначения характерных изменений кожи, вызванных хроническим воздействием УФА и УФБ. [3] : 29 Третиноин — наиболее изученный ретиноид в лечении фотостарения. [4]
Ухудшение биологических функций и способности справляться с метаболическим стрессом является одним из основных последствий процесса старения . Старение — это сложный, прогрессирующий процесс, который приводит к функциональным и эстетическим изменениям кожи. Этот процесс может быть результатом как внутренних (т. е. генетически обусловленных), так и внешних процессов (т. е. факторов окружающей среды). Фотостарение объясняется непрерывным, длительным воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения длиной около 300–400 нм, как естественного, так и синтетического, на внутренне состарившуюся кожу.
UVB-лучи являются первичным мутагеном , который может проникать только через эпидермальный (внешний) слой кожи, что приводит к мутациям ДНК. Эти мутации возникают из-за химических изменений, образования циклобутановых пиримидиновых димеров и фотопродуктов, образующихся между соседними пиримидиновыми основаниями. Эти мутации могут быть клинически связаны с определенными признаками фотостарения, такими как морщины, увеличение эластина и повреждение коллагена. [5] [6]
Эпидермальный слой не содержит кровеносных сосудов или нервных окончаний, но меланоциты и базальные клетки встроены в этот слой. Под воздействием лучей UVB меланоциты вырабатывают меланин , пигмент, который придает коже ее цветовой тон. Однако UVB вызывает образование веснушек и темных пятен, оба из которых являются симптомами фотостарения. При постоянном воздействии лучей UVB могут появиться признаки фотостарения и развиться предраковые поражения или рак кожи .
UVA-лучи способны проникать в кожу глубже, чем UVB-лучи. Следовательно, в дополнение к эпидермальному слою, дермальный слой также будет поврежден. Дерма является вторым основным слоем кожи и состоит из коллагена, эластина и экстрафибриллярного матрикса, который обеспечивает структурную поддержку кожи. Однако при постоянном воздействии UVA размер слоя дермы будет уменьшаться, тем самым заставляя эпидермис начать обвисать с тела. Из-за наличия кровеносных сосудов в дерме, UVA-лучи могут привести к расширению или разрыву кровеносных сосудов, которые чаще всего видны на носу и щеках. UVA также может повреждать ДНК косвенно через образование активных форм кислорода (ROS), которые включают супероксид-анион, перекись и синглетный кислород. Эти ROS повреждают клеточную ДНК, а также липиды и белки. [ необходима цитата ]
Воздействие ультрафиолета также может привести к воспалению и вазодилатации, что клинически проявляется как солнечный ожог . УФ-излучение активирует фактор транскрипции NF-κB, который является первым шагом в воспалении. Активация NF-κB приводит к увеличению провоспалительных цитокинов, например: интерлейкина 1 (IL-1), фактора роста эндотелия сосудов IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF-α). Затем это привлекает нейтрофилы, что приводит к увеличению окислительного повреждения за счет генерации свободных радикалов. [ необходима цитата ]
Кроме того, УФ-излучение может вызвать снижение регуляции ингибитора ангиогенеза, тромбоспондина-1, и повышение регуляции активатора ангиогенеза , который является тромбоцитарным фактором роста эндотелиальных клеток, в кератиноцитах . Они усиливают ангиогенез и способствуют росту новообразований, вызванных УФ-излучением . [ необходима цитата ]
Сообщалось, что УФ-излучение приводит к локальной и системной иммуносупрессии из-за повреждения ДНК и измененной экспрессии цитокинов . Это имеет значение в наблюдении за кожными опухолями. Клетки Лангерганса могут претерпевать изменения в количестве, морфологии и функции из-за воздействия УФ-излучения и в конечном итоге могут истощиться. Одно из предложенных объяснений этой иммуносупрессии заключается в том, что организм пытается подавить аутоиммунный ответ на воспалительные продукты, возникающие в результате повреждения УФ-излучением. [7]
Воздействие ультрафиолета также приводит к активации рецепторов эпидермального фактора роста, IL-1 и TNF-α в кератиноцитах и фибробластах , которые затем активируют сигнальные киназы по всей коже через неизвестный механизм. [8] Белок-активатор ядерного фактора транскрипции, AP-1 , который контролирует транскрипцию матриксных металлопротеиназ (ММП), экспрессируется и активируется. ММП-1 является основной металлопротеиназой для деградации коллагена. Весь этот процесс поддерживается наличием активных форм кислорода, которые ингибируют протеинтирозиновые фосфатазы посредством окисления, тем самым приводя к повышению регуляции вышеупомянутых рецепторов. Другой фактор транскрипции NF-κB, который также активируется УФ-светом, также увеличивает экспрессию ММП-9.
Повышение регуляции ММП может происходить даже после минимального воздействия УФ-излучения, следовательно, воздействие УФ-излучения, недостаточное для того, чтобы вызвать солнечный ожог, может, таким образом, способствовать деградации коллагена кожи и привести, предположительно, к конечному фотостарению. Таким образом, выработка коллагена снижается в фотостареющей коже из-за процесса постоянной деградации коллагена, опосредованного ММП.
Кроме того, наличие поврежденного коллагена также будет подавлять синтез нового коллагена. Нарушение распространения и прикрепления фибробластов к деградированному коллагену может быть одним из факторов, способствующих ингибированию синтеза коллагена.
УФ-излучение снижает экспрессию как рецепторов ретиноевой кислоты , так и рецепторов ретиноида X в коже человека, что приводит к полной потере индукции генов, чувствительных к RA. Оно также приводит к повышению активности пути AP-1, увеличивая активность ММП и, таким образом, вызывая функциональный дефицит витамина А в коже.
Ранние симптомы фотостарения:
Симптомы фотостарения, связанные с длительным воздействием УФ-излучения:
Помимо вышеперечисленных симптомов, фотостарение может также приводить к упорядоченному созреванию кератиноцитов и увеличению популяции клеток дермы, где обнаруживаются обильные гиперпластические, удлиненные и спавшиеся фибробласты и воспалительные инфильтраты.
Фотоповреждение также можно охарактеризовать как дезорганизацию коллагеновых фибрилл, составляющих большую часть соединительной ткани, и накопление аномального, аморфного, содержащего эластин материала — состояние, известное как актинический эластоз .
Эндогенные защитные механизмы обеспечивают защиту кожи от повреждений, вызванных УФ-излучением.
Воздействие ультрафиолета, приводящее к увеличению толщины эпидермиса, может помочь защитить от дальнейшего повреждения ультрафиолетом.
Во многих случаях сообщалось, что у более светлых людей с меньшим количеством пигмента меланина наблюдается большее фотоповреждение ДНК кожи, инфильтрирующие нейтрофилы, активация кератиноцитов, экспрессия ИЛ-10 и увеличение ММП после воздействия УФ-излучения. Таким образом, распределение меланина обеспечивает защиту от солнечных ожогов, фотостарения и канцерогенеза путем поглощения и рассеивания УФ-лучей, покрывая нижние слои кожи и защищая их от радиации. [10]
Повреждение ДНК из-за воздействия УФ-лучей приведет к экспрессии p53, что приведет к возможной остановке клеточного цикла. Это позволяет проводить репарацию ДНК с помощью эндогенных механизмов, таких как система эксцизионной репарации нуклеотидов. Кроме того, если повреждение слишком серьезное, происходит апоптоз. Однако с возрастом апоптотические механизмы ослабевают, и если не происходит ни механизма репарации ДНК, ни апоптоза, может возникнуть кожный онкогенез.
TIMP регулируют активность MMP. Многие исследования показали, что УФ-лучи могут индуцировать TIMP-1.
Кожа содержит несколько антиоксидантов, включая витамин E , коэнзим Q10 , аскорбат , каротиноиды , супероксиддисмутазу , каталазу и глутатионпероксидазу . Эти антиоксиданты обеспечивают защиту от активных форм кислорода, образующихся в процессе нормального клеточного метаболизма. Однако чрезмерное воздействие УФ-лучей может привести к значительному снижению запаса антиоксидантов, тем самым увеличивая окислительный стресс . Следовательно, эти антиоксиданты необходимы в защитном механизме кожи от УФ-излучения и фотоканцерогенеза.
Лечение и вмешательство при фотостарении можно отнести к уникальной парадигме, основанной на профилактике заболеваний.
Первичная профилактика направлена на снижение факторов риска до возникновения заболевания или состояния.
Защита от солнца является наиболее эффективной формой первичной профилактики фотостарения. Основными методами защиты от солнца являются солнцезащитные средства, солнцезащитная одежда и сокращение воздействия солнца, особенно в часы пиковой солнечной активности (с 10:00 до 16:00 весной и летом). Солнцезащитные средства широкого спектра обеспечивают оптимальное покрытие для защиты от УФ-повреждений, поскольку они защищают от обоих типов лучей UVA (UVA1 и UVA2) вместе с лучами UVB. Правильные методы и время нанесения являются важными факторами правильного использования солнцезащитного средства. Это включает в себя использование надлежащего количества солнцезащитного средства, нанесение солнцезащитного средства до выхода на солнце и постоянное повторное нанесение (особенно после воздействия воды или пота). [11]
Вторичная защита относится к раннему выявлению заболевания, потенциально еще бессимптомному, чтобы позволить позитивному вмешательству предотвратить, отсрочить или ослабить симптоматическое клиническое состояние. Сюда входит следующее: ретиноиды (например, третиноин), антиоксиданты (например, местный витамин С, пероральные добавки, CoQ10, липоевая кислота), эстрогены, факторы роста и цитокины.
Существуют различные формы местных ретиноидов. Третиноин , ретиноид, широко считается дерматологами наиболее эффективным средством для лечения фотостарения благодаря последовательным доказательствам нескольких рандомизированных клинических испытаний. Ретиноиды — это производные витамина А, которые связываются с рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) и рецепторами ретиноида X (RXR). Связывание с этими рецепторами вызывает каскад клеточных процессов, которые в конечном итоге приводят к увеличению выработки коллагена и утолщению эпидермиса, уменьшая появление провисания кожи и морщин. Третиноин также эффективен для лечения акне. Адапален и тазаротен также являются синтетическими ретиноидами третьего поколения, которые используются для лечения акне. Адапален не был широко изучен или доказан для использования при фотостарении. Однако он использовался не по назначению для этой цели. Было доказано, что тазаротен эффективен при лечении фотостарения. Производные ретиноида, известные как ретинол и ретиналь, часто используются в безрецептурных космецевтических продуктах для борьбы со старением. Форма ретинола и ретиналь метаболизируются в коже в ретиноевую кислоту, которая затем может воздействовать на RAR и RXR. [12] Эти продукты считаются космецевтическими, а не лекарственными средствами из-за отсутствия у них регуляции, и они не были широко изучены. Кроме того, третиноин является наиболее хорошо изученным и последовательным в своей эффективности в лечении фотостарения. [13]
Наконец, третичная профилактика — это лечение существующего симптоматического процесса заболевания для смягчения его последствий или замедления его прогрессирования. Такая третичная профилактика включает использование химического пилинга, методов шлифовки (например, микродермабразии), абляционной или неабляционной лазерной шлифовки, радиочастотной технологии, увеличения мягких тканей (также известной как филлеры) [14] и ботулотоксинов . Процедуры фотоомоложения проводятся дерматологами для уменьшения видимых симптомов. Каждый из этих методов лечения имеет основные проблемы, которые они решают. Например, инъекции ботулотоксина парализуют мышцы лица. Это предотвращает сокращение мышц и последующее образование морщин. [15] Инъекционные филлеры часто используются в носогубной складке для увеличения объема и минимизации появления провисания или морщин.
Секреция провоспалительных цитокинов (IL-1альфа, TNF-альфа), хемокина/митогена (CCL5) и ангиогенного фактора (фактор роста эндотелия сосудов) эпидермальными заменителями и факторов ремоделирования тканей (ингибитор металлопротеиназы-2 ткани, фактор роста гепатоцитов) дермальными заменителями не была затронута взаимодействием кератиноцитов и фибробластов. Заменитель всей кожи обладает большим потенциалом для стимуляции заживления ран, чем эпидермальные или дермальные заменители. Для запуска высвобождения воспалительных/ангиогенных медиаторов дермального происхождения из заменителей кожи требуются как IL-1альфа, так и TNF-альфа.