stringtranslate.com

Протеинкиназа B

Протеинкиназа B ( PKB ), также известная как Akt , — это собирательное название набора из трех серин/треонин-специфичных протеинкиназ , которые играют ключевые роли во многих клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы , апоптоз , пролиферация клеток , транскрипция и клеточная активность . миграция .

Члены семьи - изоформы

Существует три разных гена, которые кодируют изоформы протеинкиназы B. Эти три гена называются AKT1 , AKT2 и AKT3 и кодируют протеинкиназы RAC альфа, бета и гамма-серин/треонин соответственно. Термины PKB и Akt могут относиться к продуктам всех трех генов вместе, но иногда используются для обозначения только PKB альфа и Akt1.

Akt1 участвует в путях выживания клеток путем ингибирования процессов апоптоза . Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Мышиная модель с полной делецией гена Akt1 демонстрирует задержку роста и усиление спонтанного апоптоза в таких тканях, как семенники и тимус. [3] Поскольку Akt1 может блокировать апоптоз и тем самым способствовать выживанию клеток, он считается основным фактором многих типов рака. Akt1 первоначально был идентифицирован как онкоген трансформирующего ретровируса AKT8. [4]

Akt2 является важной сигнальной молекулой в сигнальном пути инсулина . Он необходим для индукции транспорта глюкозы. У мышей с нулевым уровнем Akt1, но нормальным для Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше по размеру, что согласуется с ролью Akt1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет Akt2, но есть нормальный Akt1, имеют умеренную недостаточность роста и проявляют диабетический фенотип ( резистентность к инсулину ), что снова согласуется с идеей о том, что Akt2 более специфичен для сигнального пути рецептора инсулина . [5]

Роль Akt3 менее ясна, хотя, по-видимому, он преимущественно экспрессируется в мозге. Сообщалось, что у мышей, лишенных Akt3, мозг маленький. [6]

Изоформы Akt сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне амплифицируются при аденокарциномах желудка (Akt1), раке яичников (Akt2), поджелудочной железы (Akt2) и молочной железы (Akt2). [7] [8]

Имя

Название Akt не относится к его функции. «Ак» в Akt относится к линии мышей AKR, у которой развиваются спонтанные лимфомы тимуса. «Т» означает « тимома »; буква была добавлена, когда из линии мышей Ak был выделен трансформирующий ретровирус, получивший название «Акт-8». Авторы заявляют: «Мыши линии А k AKR первоначально были инбредированы в лаборатории доктора К. П. Роудса К. Б. Роудсом в Институте Рокфеллера». Когда был обнаружен онкоген, кодируемый этим вирусом, его назвали v-Akt. Таким образом, недавно идентифицированные человеческие аналоги были названы соответствующим образом. [9]

Регулирование

Akt1 участвует в пути PI3K/AKT/mTOR и других сигнальных путях. [10] [ нужна ссылка ]

Связывание фосфолипидов

Белки Akt обладают белковым доменом , известным как домен PH или доменом гомологии плекстрина , названным в честь плекстрина , белка, в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высоким сродством. В случае домена PH белков Akt он связывает либо PIP 3 ( фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат , PtdIns(3,4,5) P 3 ), либо PIP 2 ( фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат , PtdIns(3,4) P2 ) . [11] Это полезно для контроля клеточной передачи сигналов, поскольку дифосфорилированный фосфоинозитид PIP 2 фосфорилируется только семейством ферментов, PI 3-киназ ( фосфоинозитид 3-киназы или PI3-K), и только при получении химических мессенджеров. которые сообщают клетке, что нужно начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут быть активированы рецептором, связанным с G-белком, или рецепторной тирозинкиназой, такой как рецептор инсулина . После активации PI 3-киназа фосфорилирует PIP 2 с образованием PIP 3 .

фосфорилирование

После правильного позиционирования на мембране посредством связывания PIP3 Akt может затем фосфорилироваться с помощью его активирующих киназ, фосфоинозитид-зависимой киназы-1 ( PDPK1 по треонину 308 в Akt1 и треонина 309 в Akt2) и мишени рапамицинового комплекса 2 млекопитающих ( mTORC2) . серин 473 (Akt1) и 474 (Akt2)), который обнаруживается на высоких уровнях в состоянии сытости, [12] [13] сначала с помощью mTORC2. Таким образом, mTORC2 функционально действует как долгожданная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанную киназу (ILK) и митоген-активируемую протеинкиназу-активируемую протеинкиназу-2 ( MAPKAPK2 ), также могут служить PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование изоформ Akt с помощью PDPK1.

Активированные изоформы Akt могут затем активировать или деактивировать множество своих субстратов (например, mTOR ) посредством своей киназной активности.

Помимо того, что изоформы Akt являются нижестоящими эффекторами PI 3-киназ, они также могут активироваться независимым от PI 3-киназы способом. [14] ACK1 или TNK2 , нерецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует Akt по остатку тирозина 176, что приводит к его активации независимым от PI 3-киназы способом. [14] Исследования показали, что агенты, повышающие уровень цАМФ , также могут активировать Akt посредством протеинкиназы А (ПКА) в присутствии инсулина. [15]

O -GlcNAцилирование

Akt может быть O -GlcNAцилирован с помощью OGT . O -GlcNAcylation Akt связано со снижением фосфорилирования T308. [16]

Убиквитинирование

Akt1 обычно фосфорилируется в положении Т450 в мотиве поворота, когда Akt1 транслируется. Если Akt1 не фосфорилируется в этом положении, Akt1 не сворачивается должным образом. Нефосфорилированный T450 неправильно свернутый Akt1 убиквитинируется и разрушается протеасомой . Akt1 также фосфорилируется по T308 и S473 во время ответа IGF-1 , и образующийся полифосфорилированный Akt частично убиквитинируется лигазой E3 NEDD4 . Большая часть убиквитинированного-фосфорилированного-Akt1 расщепляется протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt1 перемещается в ядро ​​убиквитин-зависимым способом, фосфорилируя его субстрат. Мутант Akt1 (E17K), полученный из рака, легче убиквитинируется и фосфорилируется, чем Akt1 дикого типа. Убиквитинированный фосфорилированный Akt1 (E17K) более эффективно перемещается в ядро, чем Akt1 дикого типа. Этот механизм может способствовать развитию рака у людей, индуцированного E17K-Akt1. [17]

Липидфосфатазы и PIP3

PI3K-зависимая активация Akt1 может регулироваться с помощью супрессора опухоли PTEN , который действует по существу противоположно PI3K , упомянутому выше. [18] PTEN действует как фосфатаза , дефосфорилируя PIP3 обратно в PIP2 . Это удаляет фактор мембранной локализации из сигнального пути Akt . Без этой локализации скорость активации Akt1 значительно снижается, как и все нижестоящие пути, активация которых зависит от Akt1 .

PIP3 также может быть дефосфорилирован в положении «5» с помощью инозитолфосфатаз семейства SHIP, SHIP1 и SHIP2 . Эти полифосфат-инозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3 с образованием PIP2 .

Протеинфосфатазы

Было показано, что фосфатазы семейства PHLPP , PHLPP1 и PHLPP2 , непосредственно дефосфорилируют и, следовательно, инактивируют отдельные изоформы Akt. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 специфичен для Akt2 и Akt3. [ нужна цитата ]

Функция

Киназы Akt регулируют выживаемость клеток [19] и метаболизм путем связывания и регулирования многих нижестоящих эффекторов, например, ядерного фактора-κB , белков семейства Bcl-2, главного лизосомального регулятора TFEB и мышиной двойной минуты 2 ( MDM2 ).

Выживание клеток

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Akt-киназы могут способствовать выживанию клеток, опосредованному факторами роста, как прямо, так и косвенно. БАД представляет собой проапоптотический белок семейства Bcl-2 . Akt1 может фосфорилировать BAD по Ser136, [20] что приводит к диссоциации BAD от комплекса Bcl-2/Bcl-X и потере проапоптотической функции. [21] Akt1 также может активировать NF-κB посредством регулирования киназы IκB (IKK), что приводит к транскрипции генов, способствующих выживанию. [22]

Клеточный цикл

Известно, что изоформы Akt играют роль в клеточном цикле . Было показано, что при различных обстоятельствах активация Akt1 преодолевает остановку клеточного цикла в фазах G1 [23] и G2 [24] . Более того, активированный Akt1 может способствовать пролиферации и выживанию клеток, которые подверглись потенциально мутагенному воздействию и, следовательно, могут способствовать приобретению мутаций в других генах.

Метаболизм

Akt2 необходим для индуцированной инсулином транслокации транспортера глюкозы 4 ( GLUT4 ) на плазматическую мембрану . Киназа гликогенсинтазы 3 ( GSK-3 ) может ингибироваться при фосфорилировании Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в сигнальном каскаде Wnt , поэтому Akt может также участвовать в пути Wnt. Его роль в стеатозе , индуцированном вирусом гепатита С , неизвестна. [ нужна цитата ]

Лизосомальный биогенез и аутофагия

Akt1 регулирует TFEB , главный контроллер лизосомального биогенеза, [25] путем прямого фосфорилирования по серину 467. [26] Фосфорилированный TFEB исключается из ядра и становится менее активным. [26] Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомальному биогенезу и аутофагии. [26]

Ангиогенез

Akt1 также участвует в ангиогенезе и развитии опухолей. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибировал физиологический ангиогенез, он усиливал патологический ангиогенез и рост опухоли, связанный с аномалиями матрикса кожи и кровеносных сосудов. [27] [28]

Клиническая значимость

Белки Akt связаны с выживанием, пролиферацией и инвазивностью опухолевых клеток. Активация Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клетках человека. Выживание опухолевых клеток, имеющих постоянно активный Akt, может зависеть от Akt. [29] Поэтому понимание белков Akt и их путей важно для создания более эффективных методов лечения рака и опухолевых клеток. Мутация, активирующая мозаику (c. 49G→A, p.Glu17Lys) в Akt1, связана с синдромом Протея, который вызывает разрастание кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей. [30]

Ингибиторы Акт

Ингибиторы Akt могут лечить такие виды рака, как нейробластома . Некоторые ингибиторы Akt прошли клинические испытания. В 2007 году VQD-002 прошел I фазу испытаний. [31] В 2010 году перифозин достиг второй фазы. [32] , но в 2012 году он провалил этап III.

Милтефозин одобрен для лечения лейшманиоза и исследуется по другим показаниям, включая ВИЧ.

В настоящее время считается, что Akt1 является «ключом» для проникновения в клетки HSV-1 и HSV-2 (вирус герпеса: орального и генитального соответственно). Высвобождение внутриклеточного кальция клеткой обеспечивает проникновение вируса герпеса; вирус активирует Akt1, что, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами Akt до воздействия вируса приводит к значительно более низкому уровню заражения. [33]

MK-2206 сообщил о результатах фазы 1 для лечения солидных опухолей в 2011 году [34] и впоследствии прошел многочисленные исследования фазы II для широкого спектра типов рака. [35]

В 2013 году AZD5363 сообщил о результатах фазы I в отношении солидных опухолей. [36] с исследованием AZD5363 с использованием олапариба , опубликованным в 2016 году. [37]

Ипатасертиб находится на стадии II исследований по лечению рака молочной железы. [38]

Снижение изоформ Akt может вызвать вредные последствия.

Активация изоформы Akt связана со многими злокачественными новообразованиями; однако исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета неожиданно обнаружила обратную роль Akt и одного из его нижестоящих эффекторных FOXO при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Они утверждали, что низкие уровни активности Akt, связанные с повышенными уровнями FOXO, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клеток, инициирующих лейкоз (LIC). FOXO активны, что означает снижение активности Akt, примерно в 40% образцов пациентов с ОМЛ, независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt, либо удаление соединения FoxO1/3/4 снижало рост лейкозных клеток на мышиной модели. [39]

Гиперактивация Akt1 может вызвать вредные последствия.

Два исследования показывают, что Akt1 участвует в ювенильных гранулезно-клеточных опухолях (JGCT). Дупликации внутри рамки в домене гомологичности плекстрина (PHD) белка были обнаружены более чем в 60% JGCT, возникающих у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несут точковые мутации, затрагивающие высококонсервативные остатки. Мутированные белки, несущие дупликации, демонстрируют субклеточное распределение недикого типа с заметным обогащением плазматической мембраны. Это привело к поразительной степени активации Akt1, продемонстрированной высоким уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами. [40]

Анализ с помощью RNA-Seq выявил ряд дифференциально экспрессируемых генов, участвующих в передаче сигналов цитокинов и гормонов, а также в процессах, связанных с делением клеток. Дальнейший анализ указал на возможный процесс дедифференцировки и предположил, что большая часть транскриптомных нарушений регуляции может быть опосредована ограниченным набором транскрипционных факторов, нарушаемых активацией Akt1. Эти результаты указывают на соматические мутации Akt1 как на основные, вероятно, движущие события в патогенезе JGCT. [41]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ПДБ : 3МВ5 ​; Фриман-Кук К.Д., Отри С., Борзилло Г., Гордон Д., Барбаччи-Тобин Е., Бернардо В. и др. (июнь 2010 г.). «Разработка селективных АТФ-конкурентных ингибиторов Акт». Журнал медицинской химии . 53 (12): 4615–22. дои : 10.1021/jm1003842. ПМИД  20481595.
  2. ^ PDB : 3D0E ​; Хердинг Д.А., Роудс Н., Лебер Дж.Д., Кларк Т.Дж., Кинан Р.М., Лафранс Л.В. и др. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация 4-(2-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-этил-7-{[(3S)-3-пиперидинилметил]окси}-1H-имидазо[4 ,5-c]пиридин-4-ил)-2-метил-3-бутин-2-ол (GSK690693), новый ингибитор киназы АКТ». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5663–79. дои : 10.1021/jm8004527. ПМИД  18800763.
  3. ^ Чен В.С., Сюй ПЗ, Готтлоб К., Чен М.Л., Сокол К., Шиянова Т. и др. (сентябрь 2001 г.). «Задержка роста и усиление апоптоза у мышей с гомозиготным нарушением гена Akt1». Гены и развитие . 15 (17): 2203–8. дои : 10.1101/gad.913901. ПМК 312770 . ПМИД  11544177. 
  4. ^ Стаал С.П., Хартли Дж.В., Роу В.П. (июль 1977 г.). «Выделение трансформирующих вирусов мышиного лейкоза от мышей с высокой заболеваемостью спонтанной лимфомой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (7): 3065–7. Бибкод : 1977PNAS...74.3065S. дои : 10.1073/pnas.74.7.3065 . ПМЦ 431413 . ПМИД  197531. 
  5. ^ Гарофало Р.С., Орена С.Дж., Рафиди К., Торчиа А.Дж., Сток Дж.Л., Хильдебрандт А.Л. и др. (июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и легкая недостаточность роста у мышей, у которых отсутствует бета-версия Akt2/PKB». Журнал клинических исследований . 112 (2): 197–208. дои : 10.1172/JCI16885. ПМК 164287 . ПМИД  12843127. 
  6. ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А., Дюммлер Б., Хинкс Д., Хеммингс Б.А. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы В/Акт». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 2): 350–4. дои : 10.1042/BST0320350. ПМИД  15046607.
  7. ^ Хилл М.М., Хеммингс Б.А. (2002). «Ингибирование протеинкиназы B/Akt. Значение для терапии рака». Фармакология и терапия . 93 (2–3): 243–51. дои : 10.1016/S0163-7258(02)00193-6. ПМИД  12191616.
  8. ^ Мициадес К.С., Мициадес Н., Кутсилиерис М. (май 2004 г.). «Путь Akt: молекулярные мишени для разработки противораковых лекарств». Текущие цели в области лекарств от рака . 4 (3): 235–56. дои : 10.2174/1568009043333032. ПМИД  15134532.
  9. ^ Се, Дж; Вейскирхен, Р. (2020). «Что означает «АКТ» в названии «АКТ-киназа»? Некоторые исторические комментарии». Границы онкологии . 10 : 1329. doi : 10.3389/fonc.2020.01329 . ПМЦ 7431881 . ПМИД  32850422. 
  10. ^ Сюй, ПП и др. Фосфопротеом, регулируемый mTOR, обнаруживает механизм опосредованного mTORC1 ингибирования передачи сигналов фактора роста. Наука 332, 1317–1322 (2011). DOI: 10.1126/science.1199498.
  11. ^ Франке Т.Ф., Каплан Д.Р., Кэнтли Л.К., Токер А. (январь 1997 г.). «Прямая регуляция протоонкогенного продукта Akt с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата». Наука . 275 (5300): 665–8. дои : 10.1126/science.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  12. ^ Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S. дои : 10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  13. ^ Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д., Сото Н., Вэй С., Юнг С.Ю. и др. (октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653. S2CID  230319.
  14. ^ аб Махаджан К., Коппола Д., Чалла С., Фанг Б., Чен Ю.А., Чжу В. и др. (март 2010 г.). «Ack1-опосредованное фосфорилирование тирозина 176 AKT/PKB регулирует его активацию». ПЛОС ОДИН . 5 (3): е9646. Бибкод : 2010PLoSO...5.9646M. дои : 10.1371/journal.pone.0009646 . ПМЦ 2841635 . ПМИД  20333297. 
  15. ^ Стуенаес Дж.Т., Боллинг А., Ингвальдсен А., Ромундстад С., Судар Э., Лин ФК и др. (май 2010 г.). «Стимуляция бета-адренорецепторов усиливает стимулируемое инсулином фосфорилирование PKB в кардиомиоцитах крысы посредством цАМФ и PKA». Британский журнал фармакологии . 160 (1): 116–29. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00677.x. ПМК 2860212 . ПМИД  20412069. 
  16. ^ Ян X, Онгусаха П.П., Майлз П.Д., Хавстад Дж.К., Чжан Ф., Со В.В. и др. (февраль 2008 г.). «Передача сигналов фосфоинозитида связывает трансферазу O-GlcNAc с резистентностью к инсулину». Природа . 451 (7181): 964–9. Бибкод : 2008Natur.451..964Y. дои : 10.1038/nature06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.
  17. ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (январь 2013 г.). «Убиквитин-зависимая регуляция динамики фосфо-АКТ с помощью убиквитин-лигазы E3, NEDD4-1, в ответ на инсулиноподобный фактор роста-1». Журнал биологической химии . 288 (3): 1674–84. дои : 10.1074/jbc.M112.416339 . ПМЦ 3548477 . ПМИД  23195959. 
  18. ^ Купер GM (2000). «Рисунок 15.37: PTEN и PI3K». Клетка: молекулярный подход. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4.
  19. ^ Сун Г, Оуян Г, Бао С (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. ПМК 6741304 . ПМИД  15784165. 
  20. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). «Рисунок 15-60: Фосфорилирование BAD с помощью Akt». Молекулярная биология клетки. Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  21. ^ Лодиш Х., Берк А., Зипурски Л.С., Мацудайра П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (1999). «Рисунок 23-50: ПЛОХОЕ взаимодействие с Bcl-2». Молекулярно-клеточная биология. Нью-Йорк: Книги Scientific American. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  22. ^ Файснер А., Хек Н., Доббертин А., Гарвуд Дж. (2006). «DSD-1-протеогликан/фосфакан и рецепторный белок тирозинфосфатаза-бета-изоформы во время развития и регенерации нервных тканей». Ремонт мозга. Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 557. стр. 25–53, рисунок 2: регуляция NF–κB. дои : 10.1007/0-387-30128-3_3. ISBN 978-0-306-47859-8. ПМИД  16955703.
  23. ^ Рамасвами С., Накамура Н., Васкес Ф., Батт Д.Б., Перера С., Робертс Т.М., Селлерс В.Р. (март 1999 г.). «Регуляция прогрессирования G1 белком-супрессором опухоли PTEN связана с ингибированием пути фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (5): 2110–5. Бибкод : 1999PNAS...96.2110R. дои : 10.1073/pnas.96.5.2110 . ПМК 26745 . ПМИД  10051603. 
  24. ^ Кандель Э.С., Скин Дж., Маевски Н., Ди Кристофано А., Пандольфи П.П., Фелисиано К.С. и др. (ноябрь 2002 г.). «Активация Akt/протеинкиназы B преодолевает контрольную точку клеточного цикла G (2) / m, вызванную повреждением ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 22 (22): 7831–41. дои : 10.1128/MCB.22.22.7831-7841.2002. ПМК 134727 . ПМИД  12391152. 
  25. ^ Сардиелло М., Палмьери М., ди Ронза А., Медина Д.Л., Валенца М., Дженнарино В.А. и др. (июль 2009 г.). «Генная сеть, регулирующая биогенез и функцию лизосом». Наука . 325 (5939): 473–7. Бибкод : 2009Sci...325..473S. дои : 10.1126/science.1174447 . PMID  19556463. S2CID  20353685.
  26. ^ abc Палмиери М., Пал Р., Нелвагал Х.Р., Лотфи П., Стиннетт Г.Р., Сеймур М.Л. и др. (февраль 2017 г.). «mTORC1-независимая активация TFEB посредством ингибирования Akt способствует клеточному клиренсу при нейродегенеративных болезнях накопления». Природные коммуникации . 8 : 14338. Бибкод : 2017NatCo...814338P. doi : 10.1038/ncomms14338. ПМЦ 5303831 . ПМИД  28165011. 
  27. ^ Чен Дж., Соманат П.Р., Разоренова О., Чен В.С., Хэй Н., Борнштейн П., Бызова Т.В. (ноябрь 2005 г.). «Akt1 регулирует патологический ангиогенез, созревание сосудов и проницаемость in vivo». Природная медицина . 11 (11): 1188–96. дои : 10.1038/nm1307. ПМК 2277080 . ПМИД  16227992. 
  28. ^ Соманат П.Р., Разоренова О.В., Чен Дж., Бызова Т.В. (март 2006 г.). «Akt1 в эндотелиальных клетках и ангиогенезе». Клеточный цикл . 5 (5): 512–8. дои : 10.4161/cc.5.5.2538. ПМЦ 1569947 . ПМИД  16552185. 
  29. ^ «Генетика опухолей; функция АКТ и онкогенная активность» (PDF) . Научный отчет . Онкологический центр Фокса Чейза. 2005. Архивировано из оригинала (PDF) 4 июня 2010 г. Проверено 23 января 2013 г.
  30. ^ Линдхерст М.Дж., Сапп Дж.К., Тир Дж.К., Джонстон Дж.Дж., Финн Э.М., Питерс К. и др. (август 2011 г.). «Мутация, активирующая мозаику, в AKT1, связанная с синдромом Протея». Медицинский журнал Новой Англии . 365 (7): 611–9. doi : 10.1056/NEJMoa1104017. ПМК 3170413 . ПМИД  21793738. 
  31. ^ «VioQuest Pharmaceuticals объявляет об испытаниях фазы I/IIa ингибитора Akt VQD-002» . Апрель 2007 г.
  32. ^ Гобриал И.М., Роккаро А., Хонг Ф., Веллер Э., Рубин Н., Ледюк Р. и др. (февраль 2010 г.). «Клинические и трансляционные исследования фазы II исследования нового перорального ингибитора Akt перифозина при рецидивирующей или рецидивирующей / рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема». Клинические исследования рака . 16 (3): 1033–41. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1837. ПМЦ 2885252 . ПМИД  20103671. 
  33. ^ Чещенко Н., Трепанье Дж.Б., Стефаниду М., Бакли Н., Гонсалес П., Джейкобс В., Херольд BC (июль 2013 г.). «ВПГ активирует Akt, вызывая высвобождение кальция и способствуя проникновению вируса: новая мишень-кандидат для лечения и подавления». Журнал ФАСЭБ . 27 (7): 2584–99. дои : 10.1096/fj.12-220285. ПМЦ 3688744 . ПМИД  23507869. 
    • «Ученые раскрывают новую стратегию борьбы с герпесом». Новости науки . 5 апреля 2013 г.
  34. ^ Яп Т.А., Ян Л., Патнаик А., Фирен И., Олмос Д., Пападопулос К. и др. (декабрь 2011 г.). «Первое клиническое исследование перорального ингибитора пан-АКТ МК-2206 у пациентов с распространенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 29 (35): 4688–95. дои : 10.1200/JCO.2011.35.5263. ПМИД  22025163.
  35. ^ Испытания фазы 2 MK-2206
  36. ^ Ингибитор АКТ AZD5363 хорошо переносится, дает частичный ответ у пациентов с распространенными солидными опухолями.
  37. ^ «Комбинация ингибиторов PARP/AKT активна при нескольких типах опухолей. Апрель 2016 г.» . Архивировано из оригинала 7 мая 2016 г. Проверено 20 апреля 2016 г.
  38. ^ Джаббарзаде Каболи П., Салимиан Ф., Агапур С., Сян С., Чжао К., Ли М. и др. (июнь 2020 г.). «Акт-таргетная терапия как многообещающая стратегия преодоления лекарственной устойчивости рака молочной железы - комплексный обзор от химиотерапии до иммунотерапии». Фармакологические исследования . 156 : 104806. doi : 10.1016/j.phrs.2020.104806. PMID  32294525. S2CID  215793444.
  39. ^ Сайкс С.М., Лейн С.В., Буллинджер Л., Калаитцидис Д., Юсуф Р., Саез Б. и др. (сентябрь 2011 г.). «Передача сигналов AKT/FOXO обеспечивает обратимую блокаду дифференцировки при миелоидных лейкозах». Клетка . 146 (5): 697–708. doi :10.1016/j.cell.2011.07.032. ПМЦ 3826540 . ПМИД  21884932. 
  40. ^ Бессьер Л., Тодескини А.Л., Огюст А., Сарнаки С., Флаттерс Д., Легуа Б. и др. (май 2015 г.). «Горячая точка внутрикадровой дупликации активирует онкопротеин AKT1 в ювенильных гранулезно-клеточных опухолях». Электронная биомедицина . 2 (5): 421–31. doi :10.1016/j.ebiom.2015.03.002. ПМЦ 4485906 . ПМИД  26137586. 
  41. ^ Огюст А., Бессьер Л., Тодескини А.Л., Кабюре С., Сарнаки С., Прат Дж. и др. (декабрь 2015 г.). «Молекулярный анализ ювенильных гранулезоклеточных опухолей, несущих мутации AKT1, дает представление о биологии опухолей и терапевтических возможностях». Молекулярная генетика человека . 24 (23): 6687–98. doi : 10.1093/hmg/ddv373. ПМИД  26362254.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки