Радиолиганд – это микроскопическая частица, состоящая из терапевтического радиоактивного изотопа и соединения , нацеленного на клетку – лиганда. Лиганд представляет собой целевой участок связывания, он может находиться на поверхности целевой раковой клетки в терапевтических целях. Радиоизотопы могут встречаться в природе или быть синтезированы и произведены в циклотронном/ядерном реакторе. К различным типам радиоизотопов относятся Y-90, H-3, C-11, Lu-177, Ac-225, Ra-223, In-111, I-131, I-125 и т. д. Таким образом, необходимо производить радиолиганды. в специальных ядерных реакторах, чтобы радиоизотоп оставался стабильным. [1] Радиолиганды можно использовать для анализа/характеристики рецепторов, для проведения анализов связывания, для помощи в диагностической визуализации и для обеспечения таргетной терапии рака. Радиация — это новый метод лечения рака, который эффективен на небольших расстояниях, а также уникален и персонализируется и наносит минимальный вред нормальным окружающим клеткам. Кроме того, связывание радиолиганда может предоставить информацию о взаимодействиях рецептор-лиганд in vitro и in vivo. Важно выбрать правильный радиолиганд для желаемого применения. Радиолиганд должен быть радиохимически чистым, стабильным, демонстрировать высокую степень селективности и высокое сродство к своей мишени. [2]
Вильгельму Рентгену приписывают открытие радиоактивности в 1895 году, а многие другие, такие как Антуан Анри Беккерель , Пьер Кюри и Мария Кюри, следовали за ним в дальнейшем развитии области радиоактивности. [3] Джон Лоуренс , физик из Калифорнийского университета в Беркли , впервые применил ядерную медицину на людях в 1936 году после широкого применения радиоактивного фосфора на моделях мышей. Лоуренс, которого часто называют отцом ядерной медицины, лечил пациента с лейкемией радиофосфором, что было первым случаем, когда радиоактивный изотоп использовался для лечения пациентов-людей. [4] Другой пионер в этой области, Сэм Зейдлин, в сотрудничестве с Солом Герцем , лечил случай рака щитовидной железы радиоактивным йодом (I-131) в 1946 году. [5] В 1950-х годах ядерная медицина начала набирать обороты как медицинское направление. по специальности в 1954 году было создано Общество ядерной медицины , а затем в 1960 году было выпущено первое издание журнала ядерной медицины . (1962), а позже Джек Горкси, Дэвид Тофт, Дж., Шимала, Дональд Смит и Анджело Нотидес (1968) попытались идентифицировать рецептор эстрогена. [7] Американская медицинская ассоциация (АМА) официально признала ядерную медицину медицинской специальностью в 1970 году, а Американский совет ядерной медицины был создан в 1972 году. Прогресс наступил быстро в 1973 году, когда Эдвард Хоффман, Майкл М. Тер-Погоссян и Майкл Э. Фелпс изобрел первую ПЭТ-камеру для использования человеком. [8] В 1980-е годы начались первые исследования радиолигандов в области нейроэндокринных опухолей (НЭО), которые продолжались до начала 2000-х годов. В 2017 году Европейский Союз (ЕС) одобрил использование радиолигандной терапии для лечения НЭО, а США последовали за ними в 2018 году [9].
Лиганд — это молекула , используемая для передачи сигналов клеткам, которая связывается с тканью-мишенью для клеточной коммуникации. Существует много различных типов лигандов, включая: внутренние рецепторы, рецепторы клеточной поверхности , рецепторы ионных каналов , рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и рецепторы, связанные с ферментами . [10] Лиганды можно разделить на две категории: агонисты и антагонисты. Агонисты ведут себя аналогично природным лигандам, тогда как антагонисты являются ингибиторами и блокируют связывание природного лиганда. Существует много различных подтипов агонистов, включая эндогенные агонисты, суперагонисты, полные агонисты, инверсные агонисты и необратимые агонисты. [11]
Радиолиганды состоят из радиоизотопа, линкера и лиганда. Эта структура позволяет соединению идентифицировать и связываться с целевой тканью, сохраняя при этом возможность отслеживания и визуализации в клинических условиях. Когда радиолиганд связывается со своей мишенью, он изменяет микроокружение рецептора и окружающей ткани, частично из-за структуры самого радиолиганда. [12] Без лиганда с высоким сродством и радиоизотопа эффективность этого процесса теряется.
Радиолиганды вводятся четырьмя основными способами: внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно и перорально. Хотя внутривенное введение является наиболее часто используемым путем инъекции, этот путь зависит от механизма действия и общей цели связывания. [13] Перед применением лиганда врачи выполняют визуализацию, как правило, с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для сравнения исходного уровня после введения радиолиганда. После введения радиолиганда он перемещается к ткани-мишени и избирательно связывается. Структура соединения позволяет врачам легко идентифицировать пройденный путь и пункт назначения с помощью повторной визуализации и сигнала, излучаемого радиофармпрепаратом, прикрепленным к лиганду. [14]
Прямая лучевая терапия, проводимая с помощью ионизирующего излучения, может вызвать повреждение тканей и гипоксию тканей, отличных от цели. Хотя этот эффект снижается при целевой терапии радиофармпрепаратами с использованием радиолигандов, все же сохраняется воздействие на окружающие ткани, описанное как радиационно-индуцированный эффект свидетеля (RIBE). Окружающие клетки, измененные радиолигандом и демонстрирующие RIBE, могут проявлять признаки стресса, хромосомные аномалии или даже испытывать клеточную смерть. Однако тип используемого излучения, будь то 𝜶, β или оба, может оказывать совершенно разное воздействие как на целевой участок связывания, так и на окружающие ткани. [15] Изменения в близлежащих тканях — не единственное возможное воздействие лигандной терапии. Могут быть иммунологические реакции со стороны ткани-мишени, которые вызывают изменения удаленно. Это было названо «абскопальным эффектом». [16] Хотя этот механизм не совсем понятен, он объясняет воздействие на другие ткани, как доброкачественные, так и злокачественные, после таргетной лучевой терапии.
Визуализация является полезным инструментом для визуализации радиолиганда после инъекции, причем наиболее распространенными типами визуализации являются позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). ПЭТ-сканирование часто используется после введения радиолиганда из-за простоты использования, точности изображения и неинвазивности. Хотя ПЭТ и ОФЭКТ-сканирования при визуализации радиолигандов функционируют одинаково, основное различие заключается в типе используемого излучения: при ПЭТ-сканировании используются позитроны, а при ОФЭКТ — гамма-лучи. При сравнении двух методов ПЭТ предлагает гораздо лучшее качество изображения и высокую эффективность диагностики, однако высокая стоимость ограничивает общую доступность, а также короткий период полураспада изотопов, излучающих позитроны. Альтернативно, ОФЭКТ-изображение более динамично из-за более низкой стоимости и более длительного периода полураспада однофотонных излучателей. [17] С развитием технологий появилась гибридная визуализация, которая может сочетать в себе ПЭТ, ОФЭКТ, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Некоторые гибридные методы визуализации включают: ОФЭКТ/КТ, ПЭТ/КТ и ПЭТ/МРТ. [18] Хотя комбинированная визуализация представляет собой барьер как по стоимости, так и по доступности, эта технология является чрезвычайно полезным диагностическим инструментом. Зачастую для выполнения обоих типов визуализации не требуется перемещать пациента, и врачи получают насыщенную многомерную визуализацию. [19]
Измерение степени и кинетики связывания радиолигандов важно для определения информации о сайтах связывания радиолигандов и последующего сродства к потенциальным лекарствам. Для связывания радиолиганда обычно используются три различных анализа связывания; это насыщение, конкуренция и кинетическое связывание.
Связывание по насыщению измеряет специфическое связывание радиолиганда при различных концентрациях в равновесном состоянии. С помощью этого метода можно определить количество рецепторов, а также сродство лиганда к этим рецепторам. Эксперименты по связыванию насыщения часто называют «экспериментами Скэтчарда», поскольку их можно отобразить в виде графика Скэтчарда . [20]
Эксперименты по конкурентному связыванию направлены на определение связывания меченого радиолиганда в одной конкретной концентрации при воздействии различных концентраций конкурента, обычно немеченого лиганда. Эксперименты по конкурентному связыванию преследуют множество целей, включая возможность подтвердить, что интересующий радиолиганд будет связываться с рецептором с ожидаемым сродством и эффективностью даже в присутствии конкурента. [21] Этот эксперимент также поможет определить, сможет ли радиолиганд распознавать правильный рецептор и связываться с ним. Эксперименты по конкурентному связыванию также служат для изучения связывающей способности лекарственного средства с низким сродством, поскольку его можно использовать в качестве немеченого конкурента. Наконец, с помощью этого эксперимента также можно определить количество и сродство рецепторов. [20]
Эксперименты по кинетическому связыванию отличаются от экспериментов по насыщению и конкуренции тем, что они не проводятся в равновесии. Вместо этого они измеряют ход связывания радиолиганда во время эксперимента, а также диссоциацию для определения расчета Kd и констант скорости связывания и диссоциации. Эксперименты по кинетическому связыванию также называются экспериментами по связыванию диссоциации и могут помочь оценить взаимодействие радиолиганда и целевого рецептора. [20]
𝜶 и β- частицы используются при лечении рака, в зависимости от размера и местоположения конкретной опухоли. Альфа-частицы содержат в целом более высокую энергию, имеют меньшую длину пути и по этой причине обладают более высокими цитотоксическими свойствами по сравнению с β-частицами. Однако из-за более короткой длины пути этих частиц метод доставки должен быть максимально близким к месту расположения опухоли. В настоящее время существуют методы лечения с использованием альфа-излучателей , которые состоят из альфа-излучателей, прикрепленных к молекулам-носителям. [22] Некоторые примеры альфа-излучающих радиолигандов включают актиний-225, хлорид Ra-223 и свинец-212,36.
β-частицы излучают меньшую энергию по сравнению с α-излучателями, но у них есть то преимущество, что они имеют большую длину пути. Однако из-за их более низкой энергии для повреждения опухолевых клеток требуется больше β-частиц по сравнению с α-излучателями. [22] Некоторые примеры β-излучателей включают Lu-177, Y-90 и I-131. [23]
Лутатера — это радиолигандная/радионуклидная терапия пептидных рецепторов (одобренная FDA в 2018 году) специально для пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями (GEP-NET), которые имеют рецепторы гормона соматостатина (SSTR). Радиоизотоп — Lu-177, а лиганд — SSTR на поверхности опухолевых клеток.
_oxodotreotide.svg/1280px-Lutetium_(177Lu)_oxodotreotide.svg.png)
Lu-177 производится путем бомбардировки стабильного изотопа Yb-176 (который содержится в монацитовом песке, а также в рудах, эвксените и ксенотиме) нейтронами. Yb-176 превращается в Yb-177, который нестабилен и имеет период полураспада 1,9 часа, поэтому он быстро распадается на медицинский изотоп Lu-177. [24] Для массового производства Yb-176 лучше производить с помощью реакторов деления. Это косвенный метод производства, требующий тщательной радиохимической сепарации и очистки и приводящий к образованию большого количества радиоактивных отходов. Прямой метод получения Лу-177 заключается в нейтронном облучении Лю-176-Лю-177. Это недорогой и эффективный метод получения Лу-177. [25] В США основным местом производства Лу-177 является исследовательский реактор Университета Миссури.
После производства Lu-177 стабилен в течение 72 часов при хранении при температуре ниже комнатной. Лиофилизированные наборы Лутатеры демонстрируют меньшую эффективность при лучевой терапии, но сохраняют радиохимическую чистоту. [25] Лу-177 требует радиационной защиты при обращении. Лу-177 хранят и транспортируют в готовом к использованию флаконе со свинцово-плексигласовой защитой. Повторное производство, своевременная доставка и быстрое введение важны для того, чтобы терапия оставалась эффективной. [26]
После транспортировки в больницу или онкологический/онкологический центр пациента подготавливают, проводят все необходимые анализы, и пациенту требуются две отдельные точки внутривенного введения для инфузии. Одно место для введения радиоактивного Lu-177 и одно место для введения аминокислот. Инфузия аминокислот необходима для снижения радиационной токсичности для органов, в частности почек. Помещения разделены, чтобы предотвратить радиоактивное загрязнение после терапии. Пациент получает терапию с помощью автоматического шприца, инфузионного насоса или гравитационного метода с использованием длинных/коротких игл, трубок и раствора хлорида натрия. После терапии для облегчения симптомов можно использовать противорвотные препараты (против тошноты) или октреотид короткого/длительного действия (контроль роста рака).
Наиболее распространенные побочные эффекты включают снижение количества клеток крови, повышение уровня ферментов печени, рвоту, тошноту, повышение уровня глюкозы в крови и снижение уровня калия в крови. [27] Лутатеру не назначают беременным и кормящим грудью людям. Терапия уменьшает опухоли в среднем на 30%, замедляет прогрессирование заболевания на 72% и задерживает рост опухолей. [28]
Pluvicto также использует Lu-177 в качестве радиоизотопа (который представляет собой бета-излучатель, который распадается до Hf-177), но его лиганд представляет собой лиганд, нацеленный на простатспецифический мембранный антиген (ПСМА), поскольку эта радиолигандная терапия направлена на лечение метастатического рака простаты. [29] Он был одобрен FDA в 2022 году. Разница между Lutathera и Pluvicto показана в химических связях на изображениях выше. Производство, транспортировка и хранение такие же, как и у Лютатеры. Терапию вводят внутривенно посредством гравитации, шприца или перистальтического инфузионного насоса. [30] Основные предупреждения включают почечную токсичность, бесплодие у мужчин и вред для эмбриона/плода. Общие побочные эффекты терапии радиолигандами включают усталость, тошноту, сухость во рту, анемию, снижение аппетита и запор. После терапии необходимы регулярные анализы крови и визуализация, чтобы увидеть, работает ли радиолигандная терапия и есть ли ее побочные эффекты.
Преимущества Плювикто включают задержку роста опухоли, продление жизни примерно на 20 месяцев [31] и разрушение опухолевых клеток путем повреждения ДНК внутри этих клеток.
Ксофиго, радиолигандная терапия, одобренная FDA в 2013 году, использует дихлорид радия-223 в качестве радиоизотопа, но его лиганд отличается от плювикто. Плювикто атакует только раковые клетки, экспрессирующие ПСМА, а Ксофиго атакует все костные метастазы. У квалифицированных пациентов на 30% меньше шансов умереть при лечении Ксофиго, чем при лечении плацебо. [32] Ra-223-хлорид представляет собой альфа-излучающий агент, воздействующий на кости.
Bexxar, радиолигандная терапия с использованием радиоизотопа I-131 + тозитумомаб (мышиное моноклональное антитело) и связывания/нацеливания лиганда CD20 на B-клетки человека. [33] CD20 представляет собой трансмембранный белок, обнаруженный на В-клеточных лимфоцитах и являющийся опухолевым маркером, поскольку он находится в более высокой концентрации у больных раком, особенно при лейкозах или лимфомах (например, неходжкинской лимфоме). [34]
.jpg/1280px-Rituxima_Binding_to_CD20_on_a_B_Cell_Surface_(6830897205).jpg)
I-131 производится в результате ядерного деления или нейтронного облучения Te-130 для преобразования его в Te-131, который распадается до I-131 (производится в исследовательском реакторе Университета Миссури). [35] I-131 хранится в свинцовозащитных флаконах.
За 24 часа до и через 14 дней после введения вводят тиреопротекторные препараты и таблетки КИ. И-131 и тозитумомаб вводят отдельно в течение 14 дней внутривенно в дозиметрических и терапевтических дозах. [36] Побочные эффекты включают анемию, лихорадку, озноб или озноб, потливость, гипотонию, одышку, бронхоспазм и тошноту. Существует риск радиационного воздействия на других людей (женщин/детей/плода), анафилаксии, нейтропении (низкий уровень нейтрофилов) и тромбоцитопении (низкий уровень тромбоцитов).
Зевалин , еще одна радиолигандная терапия, нацеленная на лиганд CD20 неходжкинской лимфомы, но использующая иттрий-90 в качестве радиоизотопа, была одобрена FDA в 2002 году.
Каждая терапия радиолигандами требует тщательного тестирования пациентов и требований к приемлемости перед введением. Терапия радиолигандами для лечения рака не является первым курсом действий и обычно требует, чтобы пациент прошел другие предыдущие методы лечения и множество диагностических изображений (т.е. проверка наличия специфических рецепторов/антигенов), чтобы определить пользу и неблагоприятный эффект от прохождения терапии радиолигандами. .
Например, терапия радиолигандом PSMA (Pluvicto) требует, чтобы у пациента была терминальная стадия рака простаты, метастазировавшая в другие органы, лиганд PSMA (подтвержденный с помощью диагностической визуализации), и он прошел гормональную терапию и химиотерапию. [37] Для того, чтобы пациент имел право на получение радиолигандной терапии Lutathera, у пациента должно наблюдаться прогрессирование заболевания, несмотря на прием аналогов соматостатина (октреотид или ланреотид), местно-распространенное, неоперабельное или метастатическое хорошо дифференцированное заболевание, а также входить в Восточную кооперативную онкологическую группу ( ECOG) статус производительности от 0 до 2.
Поскольку группа пациентов, получающих терапию радиолигандами, узка, многие поставщики медицинских услуг не имеют возможности или не имеют права проводить терапию радиолигандами. [38] Должны быть доступны машины для получения изображений ПЭТ, помещение, защищенное свинцом, и обученные специалисты.
При терапии радиолигандами всегда существует риск повреждения нераковых окружающих тканей наряду с токсичностью радиоизотопов, что всегда является проблемой при определении способа введения и создания радиолиганда. Кроме того, флакон с радиолигандом жизнеспособен только в течение ограниченного времени и при определенных условиях, что затрудняет транспортировку и хранение, а также возможность его применения у пациента.
Еще одним ограничением является отсутствие центров, имеющих обученный персонал и оборудование для радиолигандной терапии. Более того, индивидуальные характеристики влияют на точную радиочувствительность к терапии (таким образом, влияя на дозиметрию) и их трудно предсказать без радиобиологических моделей 52 .
В будущем радиолигандная терапия может расшириться и включать в себя больше методов лечения на основе α-излучателей. В настоящее время в онкологии все чаще применяют терапию β-радиолигандами. Клинические испытания α-излучателей продолжаются из-за их более высокой активности и способности вызывать двухцепочечные разрывы ДНК. В 2024 году будут начаты многочисленные исследования PSMA на основе актиния-225. Если они окажутся успешными, существует потенциал для проведения дальнейших исследований и клинических испытаний с использованием α-излучателей. [39] Кроме того, существует потенциал для будущего использования радиолигандной терапии у пациентов со злокачественными опухолями головного мозга. [40] Наконец, в последнее время произошли разработки в области диагностических индикаторов с использованием радиолигандов, а также методов визуализации на основе радиолигандов и в области тераностики. [41]