Саркоплазматический ретикулум ( СР ) представляет собой мембраносвязанную структуру, обнаруженную в мышечных клетках и похожую на гладкую эндоплазматическую сеть в других клетках . Основная функция СР – хранение ионов кальция (Ca 2+ ). Уровни ионов кальция остаются относительно постоянными: концентрация ионов кальция внутри клетки в 10 000 раз меньше, чем концентрация ионов кальция вне клетки. [1] Это означает, что небольшое увеличение количества ионов кальция внутри клетки легко обнаружить и может вызвать важные клеточные изменения (кальций считается вторичным мессенджером ). Кальций используется для производства карбоната кальция (содержащегося в меле) и фосфата кальция — двух соединений, которые организм использует для формирования зубов и костей . Это означает, что слишком много кальция внутри клеток может привести к затвердеванию ( кальцификации ) определенных внутриклеточных структур, включая митохондрии , [2] что приводит к гибели клеток. Поэтому жизненно важно, чтобы уровень ионов кальция строго контролировался и при необходимости мог высвобождаться в клетку, а затем удаляться из клетки.
Саркоплазматический ретикулум представляет собой сеть канальцев, которые простираются по всем мышечным клеткам и окружают (но не находятся в прямом контакте с ними) миофибриллы (сократительные единицы клетки). Клетки сердечной и скелетных мышц содержат структуры, называемые поперечными канальцами (Т-трубочки) , которые являются расширениями клеточной мембраны и направляются в центр клетки. Т-трубочки тесно связаны с определенной областью SR, известной как терминальные цистерны в скелетных мышцах, на расстоянии примерно 12 нанометров , разделяющем их. Это основное место высвобождения кальция. [3] Продольные SR представляют собой более тонкие выступы, которые проходят между терминальными цистернами/переходными SR и являются местом, где ионные каналы, необходимые для абсорбции ионов кальция, наиболее распространены. [4] Эти процессы более подробно объяснены ниже и имеют основополагающее значение для процесса взаимодействия возбуждения и сокращения в скелетных , сердечных и гладких мышцах .
Внутри мембраны СР имеются насосы ионных каналов , которые отвечают за перекачку Ca 2+ в СР. Поскольку концентрация ионов кальция внутри СР выше, чем в остальной части клетки, ионы кальция не могут свободно поступать в СР, и поэтому требуются насосы, которые используют энергию, которую они получают от молекулы, называемой аденозинтрифосфатом (аденозинтрифосфат). АТФ) . Эти кальциевые насосы называются Ca 2+ АТФазами сарко(эндо)плазматического ретикулума (SERCA) . Существует множество различных форм SERCA, причем SERCA 2a обнаруживается преимущественно в сердечной и скелетных мышцах. [5]
SERCA состоит из 13 субъединиц (обозначенных M1-M10, N, P и A). Ионы кальция связываются с субъединицами М1-М10 (которые расположены внутри мембраны), тогда как АТФ связывается с субъединицами N, P и A (которые расположены вне СР). Когда 2 иона кальция вместе с молекулой АТФ связываются с цитозольной стороной насоса (т.е. областью насоса вне СР), насос открывается. Это происходит потому, что АТФ (которая содержит три фосфатные группы ) высвобождает одну фосфатную группу (становящуюся аденозиндифосфатом ). Высвободившаяся фосфатная группа затем связывается с насосом, заставляя насос менять форму. Это изменение формы заставляет цитозольную сторону насоса открываться, позволяя двум Ca 2+ войти. Затем цитозольная сторона насоса закрывается, а сторона саркоплазматического ретикулума открывается, высвобождая Ca 2+ в SR. [6]
Было показано, что белок , обнаруженный в сердечной мышце, под названием фосфоламбан (PLB), препятствует работе SERCA. Он делает это путем связывания с SERCA и уменьшения его притяжения (сродства) к кальцию, тем самым предотвращая попадание кальция в SR. Неспособность удалить Ca 2+ из цитозоля предотвращает мышечную релаксацию и, следовательно, означает, что также происходит уменьшение мышечного сокращения. Однако такие молекулы, как адреналин и норадреналин , могут препятствовать ингибированию PLB SERCA. Когда эти гормоны связываются с рецептором, называемым бета-1-адренорецептором , расположенным на клеточной мембране, они вызывают серию реакций (известных как путь циклического АМФ ), в результате которых вырабатывается фермент , называемый протеинкиназой А (ПКА) . PKA может добавлять фосфат к PLB (это известно как фосфорилирование), предотвращая ингибирование SERCA и обеспечивая мышечную релаксацию. [7]
Внутри SR находится белок под названием кальсеквестрин . Этот белок может связывать примерно 50 Ca 2+ , что уменьшает количество свободного Ca 2+ в SR (поскольку большее количество связано с кальсеквестрином). [8] Таким образом, можно сохранить больше кальция (кальсеквестрин называется буфером). Он преимущественно расположен в соединительном СР/просветном пространстве, в тесной связи с каналом высвобождения кальция (описанным ниже). [9]
Высвобождение ионов кальция из SR происходит в соединительных SR/ терминальных цистернах через рианодиновый рецептор (RyR) и известно как кальциевая искра . [10] Существует три типа рианодиновых рецепторов: RyR1 (в скелетных мышцах ), RyR2 (в сердечной мышце ) и RyR3 (в головном мозге ). [11] Высвобождение кальция через рианодиновые рецепторы в СР запускается по-разному в разных мышцах. В сердце и гладких мышцах электрический импульс ( потенциал действия ) заставляет ионы кальция проникать в клетку через кальциевый канал L-типа, расположенный в клеточной мембране (гладкая мышца) или мембране Т-канальцев (сердечная мышца). Эти ионы кальция связываются с RyR и активируют его, вызывая большее увеличение внутриклеточного кальция. Однако в скелетных мышцах кальциевый канал L-типа связан с RyR. Таким образом, активация кальциевого канала L-типа посредством потенциала действия напрямую активирует RyR, вызывая высвобождение кальция ( подробнее см. В разделе «Искры кальция» ). [12] Кроме того, кофеин (содержащийся в кофе) может связываться с RyR и стимулировать его. Кофеин делает RyR более чувствительным либо к потенциалу действия (скелетные мышцы), либо к кальцию (сердечные или гладкие мышцы), тем самым чаще вызывая кальциевые искры (это частично отвечает за влияние кофеина на частоту сердечных сокращений). [13]
Триадин и Юнктин — это белки, обнаруженные внутри мембраны SR и связанные с RyR. Основная роль этих белков заключается в закреплении кальсеквестрина (см. выше) на рианодиновом рецепторе. При «нормальных» (физиологических) уровнях кальция SR кальсеквестрин связывается с RyR, триадином и джанктином, что предотвращает открытие RyR. [14] Если концентрация кальция в СР падает слишком низко, меньше кальция будет связано с кальсеквестрином. Это означает, что у кальсеквестрина больше места для связывания с соединительными, триадиновыми и рианодиновыми рецепторами, поэтому он связывается более прочно. Однако если уровень кальция в SR повышается слишком сильно, больше кальция связывается с кальсеквестрином и, следовательно, он менее прочно связывается с комплексом соединения-триадин-RyR. Таким образом, RyR может открываться и высвобождать кальций в клетку. [15]
В дополнение к эффектам, которые ПКА оказала на фосфоламбан (см. выше), приводившим к усилению расслабления сердечной мышцы, ПКА (а также другой фермент, называемый кальмодулинкиназой II ) также может фосфорилировать рианодиновые рецепторы. При фосфорилировании RyR более чувствительны к кальцию, поэтому открываются чаще и на более длительные периоды времени. Это увеличивает высвобождение кальция из СР, увеличивая скорость сокращения. [16] Таким образом, в сердечной мышце активация ПКА через путь циклического АМФ приводит к усилению мышечного сокращения (посредством фосфорилирования RyR2 ) и усилению расслабления (посредством фосфорилирования фосфоламбана ), что увеличивает частоту сердечных сокращений.
Механизм прекращения высвобождения кальция через RyR до сих пор полностью не изучен. Некоторые исследователи считают, что это происходит из-за случайного закрытия рианодиновых рецепторов (известного как стохастическое истощение) или из-за того, что рианодиновые рецепторы становятся неактивными после кальциевой искры, [17] , в то время как другие полагают, что уменьшение SR-кальция вызывает закрытие рецепторов ( более подробную информацию см. в разделе «Искры кальция »).
Разрушение саркоплазматической сети, наряду с последующим высвобождением кальция, является важным фактором трупного окоченения , окоченения мышц после смерти.
Увеличение концентрации кальция в саркоплазме также может вызывать ригидность мышц.