В нервной системе синапс [1] представляет собой структуру, которая позволяет нейрону ( или нервной клетке) передавать электрический или химический сигнал другому нейрону или целевой эффекторной клетке.
Синапсы необходимы для передачи нервных импульсов от одного нейрона к другому, [2] играя ключевую роль в обеспечении быстрой и прямой связи путем создания цепей. Кроме того, синапс служит местом соединения, где происходит передача и обработка информации, что делает его жизненно важным средством связи между нейронами. [3] Нейроны специализируются на передаче сигналов отдельным клеткам-мишеням, а синапсы являются средством, с помощью которого они это делают. В синапсе плазматическая мембрана передающего сигнал нейрона ( пресинаптического нейрона) приходит в тесное прилегание к мембране целевой ( постсинаптической ) клетки. Как пресинаптические, так и постсинаптические участки содержат обширный массив молекулярных механизмов , которые связывают две мембраны вместе и осуществляют процесс передачи сигналов. Во многих синапсах пресинаптическая часть расположена на аксоне , а постсинаптическая часть — на дендрите или соме . Астроциты также обмениваются информацией с синаптическими нейронами, реагируя на синаптическую активность и, в свою очередь, регулируя нейротрансмиссию . [2] Синапсы (по крайней мере, химические синапсы) стабилизируются в положении молекулами синаптической адгезии (SAM), выступающими как из пре-, так и из постсинаптического нейрона и слипающимися там, где они перекрываются; SAM также могут способствовать образованию и функционированию синапсов. [4] Более того, SAM координируют формирование синапсов, причем различные типы работают вместе для достижения замечательной специфичности синапсов. [3] [5] По сути, SAM функционируют как в возбуждающих, так и в тормозных синапсах, вероятно, служа устройствами для передачи сигналов. [3]
Сантьяго Рамон-и-Кахаль предположил, что нейроны не являются непрерывными по всему телу, но все же общаются друг с другом. Эта идея известна как доктрина нейронов . [6] Слово «синапс» было введено в 1897 году английским нейрофизиологом Чарльзом Шеррингтоном в «Учебнике физиологии» Майкла Фостера . [1] Шеррингтон изо всех сил пытался найти хороший термин, который подчеркивал бы союз между двумя отдельными элементами, а сам термин «синапс» был предложен английским ученым-классиком Артуром Вулгаром Верраллом , другом Фостера. [7] [8] Слово произошло от греческого синапсис ( σύναψις ), что означает «соединение», которое, в свою очередь, происходит от синаптеина ( συνάπτειν ), от син ( σύν ) «вместе» и гаптеина ( ἅπτειν ) «скреплять». . [7] [9]
Однако, хотя синаптическая щель оставалась теоретической конструкцией и иногда о ней сообщалось как о разрыве между смежными окончаниями аксонов и дендритами или телами клеток, гистологические методы с использованием лучших световых микроскопов того времени не могли визуально разрешить их разделение, которое, как теперь известно, около 20 нм. В 1950-х годах понадобился электронный микроскоп, чтобы показать более тонкую структуру синапса с его отдельными, параллельными пре- и постсинаптическими мембранами и отростками, а также щель между ними. [10] [11] [12]
Химические и электрические синапсы представляют собой два способа синаптической передачи.
Формирование нейронных цепей в нервной системе, по-видимому, во многом зависит от важнейших взаимодействий между химическими и электрическими синапсами. Таким образом, эти взаимодействия управляют генерацией синаптической передачи. [14] Синаптическая коммуникация отличается от эфаптической связи , при которой связь между нейронами происходит посредством непрямых электрических полей. Аутапс — это химический или электрический синапс, который образуется, когда аксон одного нейрона синапсирует с дендритами того же нейрона.
Приток Na+, вызываемый возбуждающими нейротрансмиттерами, открывает катионные каналы, деполяризуя постсинаптическую мембрану в сторону порога потенциала действия. Напротив, тормозные нейротрансмиттеры заставляют постсинаптическую мембрану становиться менее деполяризованной, открывая либо Cl-, либо K+-каналы, уменьшая возбуждение. В зависимости от места высвобождения, рецепторов, с которыми они связываются, и ионных обстоятельств, с которыми они сталкиваются, различные медиаторы могут быть либо возбуждающими, либо тормозящими. Например, ацетилхолин может либо возбуждать, либо ингибировать в зависимости от типа рецепторов, с которыми он связывается. [18] Например, глутамат служит возбуждающим нейромедиатором, в отличие от ГАМК, которая действует как тормозной нейромедиатор. Кроме того, дофамин является нейромедиатором, который оказывает двойное действие, проявляя как возбуждающее, так и тормозящее воздействие посредством связывания с отдельными рецепторами. [19]
Мембранный потенциал предотвращает попадание Cl- в клетку, даже если его концентрация снаружи значительно выше, чем внутри. Потенциал покоя Cl- во многих нейронах весьма отрицателен и почти равен потенциалу покоя. Открытие каналов Cl- имеет тенденцию буферизировать мембранный потенциал, но этому эффекту противодействуют, когда мембрана начинает деполяризоваться, позволяя большему количеству отрицательно заряженных ионов Cl- проникать в клетку. Следовательно, становится труднее деполяризовать мембрану и возбудить клетку, когда Cl-каналы открыты. Аналогичные эффекты возникают в результате открытия K+-каналов. Значение тормозных нейротрансмиттеров очевидно из воздействия токсинов, затрудняющих их активность. Например, стрихнин связывается с глициновыми рецепторами, блокируя действие глицина и приводя к мышечным спазмам, судорогам и смерти. [18]
Синапсы можно классифицировать по типу клеточных структур, служащих пре- и постсинаптическим компонентом. Подавляющее большинство синапсов в нервной системе млекопитающих представляют собой классические аксо-дендритные синапсы (синапсы аксона на дендрите), однако существует множество других механизмов. К ним относятся, помимо прочего, [ необходимы пояснения ] аксо-аксонические , дендро-дендритные , аксо-секреторные, аксо-цилиарные, [20] сомато-дендритные, дендро-соматические и сомато-соматические синапсы. [ нужна цитата ]
Фактически, аксон может образовывать синапсы с дендритом, с телом клетки или с другим аксоном или окончанием аксона, а также попадать в кровоток или диффузно в прилежащую нервную ткань.
Нейротрансмиттеры — это крошечные сигнальные молекулы, хранящиеся в синаптических везикулах, закрытых мембраной, и высвобождаемые посредством экзоцитоза. Действительно, изменение электрического потенциала в пресинаптической клетке запускает высвобождение этих молекул. Прикрепляясь к ионным каналам, управляемым трансмиттером, нейромедиатор вызывает электрические изменения в постсинаптической клетке и быстро диффундирует через синаптическую щель. После высвобождения нейромедиатор быстро выводится, либо поглощаясь нервным окончанием, которое его продуцирует, либо поглощается близлежащими глиальными клетками, либо расщепляется специфическими ферментами в синаптической щели. Многочисленные Na+-зависимые белки-переносчики нейротрансмиттеров перерабатывают нейротрансмиттеры и позволяют клеткам поддерживать высокую скорость высвобождения.
В химических синапсах ионные каналы, управляемые трансмиттером, играют жизненно важную роль в быстром преобразовании внеклеточных химических импульсов в электрические сигналы. Эти каналы расположены в плазматической мембране постсинаптической клетки в области синапса и временно открываются в ответ на связывание молекулы нейромедиатора, вызывая мгновенное изменение проницаемости мембраны. Кроме того, трансмиттер-управляемые каналы сравнительно менее чувствительны к мембранному потенциалу, чем потенциал-управляемые каналы, поэтому они не способны самостоятельно генерировать самоусиливающееся возбуждение. Однако они приводят к ступенчатым изменениям мембранного потенциала из-за местной проницаемости, на которую влияет количество и продолжительность высвобождения нейромедиатора в синапсе. [18]
Нейротрансмиттеры связываются с ионотропными рецепторами постсинаптических нейронов, вызывая их открытие или закрытие. [19] Вариации количества нейротрансмиттеров, высвобождаемых пресинаптическим нейроном, могут играть роль в регулировании эффективности синаптической передачи. Фактически, концентрация цитоплазматического кальция участвует в регуляции высвобождения нейромедиаторов из пресинаптических нейронов. [21]
Химическая передача включает в себя несколько последовательных процессов:
Функция нейронов зависит от полярности клеток . Отличительная структура нервных клеток позволяет потенциалам действия перемещаться направленно (от дендритов к телу клетки вниз по аксону), а затем эти сигналы принимаются и передаются постсинаптическим нейронам или эффекторным клеткам. Нервные клетки уже давно используются в качестве моделей клеточной поляризации, и особый интерес представляют механизмы, лежащие в основе поляризованной локализации синаптических молекул. Передача сигналов PIP2, регулируемая IMPase , играет важную роль в синаптической полярности.
Фосфоинозитиды ( PIP , PIP2 и PIP3 ) — это молекулы, которые, как было показано, влияют на полярность нейронов. [23] У Caenorhabditis elegans был идентифицирован ген ( ttx-7 ) , который кодирует мио -инозитолмонофосфатазу (ИМФазу), фермент, который производит инозитол путем дефосфорилирования инозитолфосфата . Организмы с мутантными генами ttx-7 демонстрировали дефекты поведения и локализации, которые устранялись экспрессией IMPase. Это привело к выводу, что ИМФаза необходима для правильной локализации синаптических белковых компонентов. [24] [25] Ген egl-8 кодирует гомолог фосфолипазы Cβ (PLCβ), фермента, расщепляющего PIP2. Когда мутанты ttx-7 также имели мутантный ген egl-8 , дефекты, вызванные дефектным геном ttx-7, в значительной степени обращались вспять. Эти результаты позволяют предположить, что передача сигналов PIP2 устанавливает поляризованную локализацию синаптических компонентов в живых нейронах. [24]
Модуляция высвобождения нейромедиаторов с помощью рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), является важным пресинаптическим механизмом регуляции синаптической передачи . Активация GPCR, расположенных на пресинаптическом терминале, может снизить вероятность высвобождения нейромедиатора. Эта пресинаптическая депрессия включает активацию G-белков Gi/o -типа , которые опосредуют различные тормозные механизмы, включая ингибирование потенциалзависимых кальциевых каналов , активацию калиевых каналов и прямое ингибирование процесса слияния пузырьков . Эндоканнабиноиды , синтезируемые и высвобождаемые из постсинаптических нейрональных элементов, и их родственные рецепторы , включая рецептор (GPCR) CB1 , расположенный на пресинаптическом окончании, участвуют в этой модуляции посредством ретроградного сигнального процесса, в котором эти соединения синтезируются и высвобождаются. из постсинаптических нейрональных элементов и возвращаются к пресинаптической терминали, чтобы воздействовать на рецептор CB1 для кратковременной или долгосрочной синаптической депрессии, которая вызывает кратковременное или длительное снижение высвобождения нейромедиатора. [26]
Наркотики уже давно считаются важнейшими мишенями для ионных каналов, управляемых трансмиттером. Большинство лекарств, используемых для лечения шизофрении, тревоги, депрессии и бессонницы, воздействуют на химические синапсы, и многие из этих фармацевтических препаратов действуют путем связывания с трансмиттер-управляемыми каналами. Например, некоторые лекарства, такие как барбитураты и транквилизаторы, связываются с рецепторами ГАМК и усиливают ингибирующий эффект нейромедиатора ГАМК. Таким образом, пониженная концентрация ГАМК способствует открытию Cl-каналов.
Более того, психоактивные препараты потенциально могут воздействовать на многие другие компоненты синаптического сигнального механизма. Фактически, многочисленные нейротрансмиттеры высвобождаются Na+-переносчиками и впоследствии удаляются из синаптической щели. За счет ингибирования таких носителей синаптическая передача усиливается по мере продления действия передатчика. Например, Прозак — один из антидепрессантов, который предотвращает всасывание нейротрансмиттера серотонина. Кроме того, другие антидепрессанты действуют путем ингибирования реабсорбции серотонина и норадреналина. [18]
В нервных окончаниях быстро образуются синаптические везикулы, чтобы компенсировать их быстрое истощение во время высвобождения нейротрансмиттеров. Их биогенез включает отделение мембранных белков синаптических везикул от других клеточных белков и упаковку этих отдельных белков в везикулы соответствующего размера. Кроме того, это влечет за собой эндоцитоз мембранных белков синаптических везикул из плазматической мембраны. [27]
Синаптобластические и синаптокластические относятся к деятельности по производству и удалению синапсов в биохимической сигнальной цепи. Эта терминология связана с Протоколом Бредесена по лечению болезни Альцгеймера , который концептуализирует болезнь Альцгеймера как дисбаланс между этими процессами. По состоянию на октябрь 2023 года исследования, касающиеся этого протокола, остаются небольшими, и в рамках стандартизированной системы контроля было получено мало результатов.
Широко признано, что синапс играет ключевую роль в формировании памяти . [28] Стабильность долговременной памяти может сохраняться в течение многих лет; тем не менее, синапсы, неврологическая основа памяти, очень динамичны. [29] Формирование синаптических связей существенно зависит от активности-зависимой синаптической пластичности, наблюдаемой в различных синаптических путях. Действительно, связь между формированием памяти и изменениями синаптической эффективности позволяет усиливать нейронные взаимодействия между нейронами. Поскольку нейромедиаторы активируют рецепторы через синаптическую щель, связь между двумя нейронами усиливается, когда оба нейрона активны одновременно, в результате сигнальных механизмов рецептора. Считается, что сила двух связанных нервных путей приводит к хранению информации, что приводит к памяти. Этот процесс усиления синапсов известен как долговременная потенциация (ДП) . [28]
Изменяя высвобождение нейротрансмиттеров, можно контролировать пластичность синапсов в пресинаптической клетке. Постсинаптическую клетку можно регулировать путем изменения функции и количества ее рецепторов. Изменения постсинаптической передачи сигналов чаще всего связаны с рецептором N-метил-d-аспарагиновой кислоты (NMDAR)-зависимой ДП и долговременной депрессией (ДДП) из-за притока кальция в постсинаптическую клетку, которые являются наиболее частыми. проанализировали формы пластичности возбуждающих синапсов. [30]
Более того, Ca2+/кальмодулин (CaM)-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) лучше всего известна благодаря своей роли в головном мозге, особенно в областях неокортекса и гиппокампа, поскольку она служит универсальным медиатором клеточных сигналов Ca2+. CaMKII широко распространен в нервной системе, в основном сконцентрирован в синапсах нервных клеток. Действительно, CaMKII был окончательно идентифицирован как ключевой регулятор когнитивных процессов, таких как обучение и нейронная пластичность. Были продемонстрированы первые конкретные экспериментальные доказательства давно предполагаемой функции CaMKII в хранении памяти.
В то время как связывание Ca2+/CaM стимулирует активность CaMKII, Ca2+-независимая автономная активность CaMKII также может быть вызвана рядом других процессов. CaMKII становится активным путем аутофосфорилирования при связывании Ca2+/кальмодулина. CaMKII все еще активен и фосфорилирует себя даже после отщепления Ca2+; в результате мозг сохраняет долговременные воспоминания, используя этот механизм. Тем не менее, когда фермент CaMKII дефосфорилируется ферментом фосфатазой, он становится неактивным, и воспоминания теряются. Следовательно, CaMKII играет жизненно важную роль как в индукции, так и в поддержании LTP. [31]
По техническим причинам синаптическая структура и функции исторически изучались на необычно больших синаптических моделях , например:
Синапсы функционируют как ансамбли внутри определенных сетей мозга, контролируя уровень активности нейронов, который необходим для памяти, обучения и поведения. Следовательно, синаптические нарушения могут иметь негативные последствия. Фактически, изменения во внутренних молекулярных системах клетки или модификации биохимических процессов окружающей среды могут привести к синаптической дисфункции. Синапс является основной единицей передачи информации в нервной системе, и правильное создание синаптических контактов во время развития имеет важное значение для нормальной функции мозга. Кроме того, несколько мутаций связаны с нарушениями развития нервной системы, и нарушение функции различных мест синапсов является отличительной чертой нейродегенеративных заболеваний.
Синаптические дефекты причинно связаны с ранними неврологическими заболеваниями, включая расстройства аутистического спектра (РАС), шизофрению (СКЗ) и биполярное расстройство (БП). С другой стороны, при дегенеративных патологиях с поздним началом, таких как болезни Альцгеймера (БА), Паркинсона (БП) и Гентингтона (БГ), синаптопатия считается неизбежным конечным результатом продолжающегося патофизиологического каскада. Эти заболевания характеризуются постепенной потерей когнитивных и поведенческих функций и устойчивой потерей мозговой ткани. Более того, эти ухудшения в основном связаны с постепенным накоплением белковых агрегатов в нейронах, состав которых может варьироваться в зависимости от патологии; все они оказывают одинаковое вредное воздействие на целостность нейронов. Более того, большое количество мутаций, связанных со структурой и функцией синапсов, а также изменениями дендритных отростков в посмертных тканях, привело к связи между синаптическими дефектами и нарушениями развития нервной системы, такими как РАС и SCZ, характеризующимися аномальными поведенческими или когнитивными нарушениями. фенотипы.
Тем не менее, из-за ограниченного доступа к тканям человека на поздних стадиях и отсутствия тщательной оценки основных компонентов заболеваний человека на доступных экспериментальных моделях животных было трудно полностью понять происхождение и роль синаптической дисфункции в неврологических расстройствах. [33]
Слово «синапс» впервые появилось в 1897 году в седьмом издании «
Учебника физиологии»
Майкла Фостера .