Общий синтез витамина B12

Полный синтез сложной биомолекулы витамина B12 _был осуществлен двумя различными способами сотрудничающими исследовательскими группами Роберта Бернса Вудворда в Гарварде ^[1]^[2]^[3]^[4]^[5] и Альберта Эшенмозера в ETH ^[6]^[7]^[8]^[9]^[10]^[11]^[12] в 1972 году. Это достижение потребовало усилий не менее 91 исследователя-постдокторанта (Гарвард: 77, ETH: 14) ^[13]^{: 9-10}^[14] , и 12 аспирантов (в ETH ^[12]^{: 1420} ) из 19 разных стран в течение почти 12 лет. ^[5]^{: 1:14:00-1:14:32,1:15:50-1:19:35}^[14]^{: 17-18} Проект синтеза ^[15] вызвал и повлек за собой существенное изменение парадигмы ^[16]^[17]^{: 37}^[18]^{: 1488} в области синтеза натуральных продуктов . ^[19]^[20]^[21]

Молекула

Витамин B12 _, C63H88CoN14O14P _, является самым сложным из всех известных витаминов . Его химическая структура была определена с помощью рентгеноструктурного анализа в 1956 году исследовательской группой Дороти Ходжкин ( Оксфордский университет ) в сотрудничестве с _{Кеннетом}Н. Трубладом _из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и _Джоном Г. Уайтом из Принстонского университета . ^[24]^[25] Ядром молекулы является структура коррина , азотистая тетрадентатная лигандная система. ^{[примечание 1]} Она биогенетически связана с порфиринами и хлорофиллами , но отличается от них в важных отношениях: в углеродном скелете отсутствует один из четырех мезоуглеродов между пятичленными кольцами, два кольца (A и D, рис. 1) напрямую связаны одинарной углерод-углеродной связью . Таким образом, система хромофора коррина нециклическая и расширяется только на три мезо-позиции, включая три винилогичных амидиновых звена. На периферии макроциклического кольца выстроены восемь метильных групп и четыре пропионовые и три уксуснокислые боковые цепи. Девять атомов углерода на периферии коррина являются хирогенными центрами . Тетрадентатный, одноосновный лиганд коррина экваториально координирован с трехвалентным ионом кобальта , который несет два дополнительных аксиальных лиганда . ^{[примечание 2]}

Существует несколько природных вариантов структуры B ₁₂ , которые отличаются этими аксиальными лигандами. В самом витамине кобальт несет цианогруппу на верхней стороне плоскости коррина ( цианокобаламин ) и нуклеотидную петлю на другой стороне. Эта петля связана на другом конце с периферической пропионовой амидной группой в кольце D и состоит из структурных элементов, полученных из аминопропанола , фосфата , рибозы и 5,6-диметилбензимидазола . Один из атомов азота имидазольного кольца аксиально координирован с кобальтом, таким образом, нуклеотидная петля образует девятнадцатичленное кольцо. Все карбоксильные группы боковой цепи являются амидами.

Кобировая кислота, одно из природных производных витамина B12 _, [ ^26] не имеет нуклеотидной петли; в зависимости от природы двух аксиальных лигандов она вместо этого проявляет функцию пропионовой кислоты в кольце D в виде карбоксилата (как показано на рис. 1) или карбоновой кислоты (с двумя цианидными лигандами у кобальта).

Два синтеза

Структура витамина B ₁₂ была первым низкомолекулярным натуральным продуктом , определенным с помощью рентгеновского анализа, а не химической деградации. Таким образом, хотя структура этого нового типа сложной биомолекулы была установлена, ее химия оставалась по существу неизвестной; исследование этой химии стало одной из задач химического синтеза витамина . ^[12]^{: 1411}^[18]^{: 1488-1489}^[27]^{: 275} В 1960-х годах синтез такой исключительно сложной и уникальной структуры представлял собой главную проблему на переднем крае исследований в области синтеза органических натуральных продуктов. ^[17]^{: 27-28}^[1]^{: 519-521}

Уже в 1960 году исследовательская группа биохимика Конрада Бернхауэра [de] в Штутгарте восстановила витамин B12 _из одного из его природных производных, кобировой кислоты, ^[26] путем поэтапного построения нуклеотидной петли витамина. ^{[примечание 4]} Эта работа представляла собой частичный синтез витамина B12 _из натурального продукта, содержащего все структурные элементы витамина B12, _за исключением нуклеотидной петли. Поэтому кобировая кислота была выбрана в качестве целевой молекулы для полного синтеза витамина B12 _. [ ^6]^{: 183-184}^[1]^{: 521}^[8]^{: 367-368}

Совместная работа ^[3]^{: 1456}^[17]^[30]^{: 302-313} исследовательских групп в Гарварде и ETH привела к двум синтезам кобировой кислоты, оба из которых были одновременно завершены в 1972 году, ^[31]^[32] один в Гарварде ^[3] , а другой в ETH. ^[10]^[11]^[12] «Конкурентное сотрудничество» ^[17]^{: 30}^[33]^{: 626} такого масштаба, в котором участвовало 103 аспиранта и постдокторанта в общей сложности почти 177 человеко-лет, ^[13]^{: 9-10,} до сих пор является уникальным в истории органического синтеза . ^[4]^{: 0:36:25-0:37:37} Два синтеза сложно переплетены химически, ^[18]^{: 1571} однако они в основном различаются способом построения центральной макроциклической системы лигандов коррина. Обе стратегии построены по образцу двух модельных синтезов коррина, разработанных в ETH. ^[8]^[18]^{: 1496,1499}^[34]^{: 71-72} Первая модель, опубликованная в 1964 году, ^[28] достигла построения хромофора коррина путем объединения компонента AD с компонентом BC посредством конденсации иминоэфира / енамина -C,C- , при этом окончательное замыкание кольца коррина достигалось между кольцами A и B. ^[35] Вторая модель синтеза, опубликованная в 1969 году, ^[36] исследовала новый фотохимический процесс циклоизомеризации для создания прямого соединения кольца A/D в качестве окончательного замыкания кольца коррина между кольцами A и D. ^[37]

Подход A/B к синтезу кобировой кислоты был совместно разработан и завершен в 1972 году в Гарварде. Он объединил бициклический компонент Гарварда AD с компонентом ETH BC и замкнул макроциклическое кольцо коррина между кольцами A и B. ^[3]^{: 145,176}^[4]^{: 0:36:25-0:37:37} Подход A/D к синтезу, реализованный в ETH и завершенный одновременно с подходом A/B также в 1972 году, последовательно добавляет кольца D и A к компоненту BC подхода A/B и достигает замыкания кольца коррина между кольцами A и D. ^[10]^[11]^[12] Пути двух синтезов встретились в общем промежуточном корриноиде. ^[11]^{: 519}^[38]^{: 172} Заключительные шаги от этого промежуточного продукта до кобировой кислоты были выполнены в двух лабораториях снова совместно, каждая группа работала с материалом, подготовленным с помощью своего собственного подхода, соответственно. ^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

Краткое изложение сотрудничества Гарварда и ETH

Начало

Вудворд и Эшенмозер приступили к проекту химического синтеза витамина B ₁₂ независимо друг от друга. Группа ETH начала с модельного исследования того, как синтезировать систему лигандов коррина в декабре 1959 года. ^[18]^{: 1501} В августе 1961 года, ^[17]^{: 29}^[13]^{: 7} группа из Гарварда начала атаковать наращивание структуры B ₁₂ напрямую, нацелившись на самую сложную часть молекулы B ₁₂ , «западную половину» ^[1]^{: 539} , которая содержит прямое соединение между кольцами A и D (компонент AD). Уже в октябре 1960 года, ^[17]^{: 29}^[13]^{: 7}^[39]^{: 67} группа ETH начала синтез предшественника кольца B витамина B ₁₂ .

В начале ^[40] прогресс в Гарварде был быстрым, пока неожиданный стереохимический ход этапа формирования центрального кольца не прервал проект. ^[41]^[17]^{: 29} Осознание Вудвордом стереохимической загадки, которая обнаружилась благодаря раздражающему поведению одного из его тщательно спланированных синтетических этапов, стало, согласно его собственным работам, ^[41] частью разработок, которые привели к правилам орбитальной симметрии .

После 1965 года группа из Гарварда продолжила работу над компонентом AD по измененному плану, используя (−)-камфору ^[42] в качестве источника кольца D. ^[17]^{: 29}^[18]^{: 1556}

Объединение усилий: подход A/B к синтезу кобировой кислоты

К 1964 году группа ETH завершила первый синтез модели коррина , ^[28]^[27]^{: 275} , а также подготовку предшественника кольца B как части конструкции самой молекулы B _12.^[39]^[43] Поскольку независимый прогресс двух групп в достижении их долгосрочной цели был столь явно взаимодополняющим, Вудворд и Эшенмозер решили в 1965 году ^[18]^{: 1497}^[17]^{: 30} объединить усилия и с этого момента совместно заниматься проектом синтеза B ₁₂ , планируя использовать стратегию построения лиганда (кольцевое соединение компонентов) модельной системы ETH. ^[2]^{: 283}^[18]^{: 1555-1574}

К 1966 году группа ETH преуспела в синтезе BC-компонента («восточная половина» ^[1]^{: 539} ) путем соединения их предшественника кольца B с предшественником кольца C. ^[18]^{: 1557} Последний также был получен в Гарварде из (−)-камфоры с помощью стратегии, задуманной и использованной ранее А. Пелтером и Дж. В. Корнфортом в 1961 году. ^{[примечание 6]} В ETH синтез BC-компонента включал реализацию реакции конденсации C,C через сульфидное сокращение . Этот недавно разработанный метод, как оказалось, обеспечивает общее решение проблемы построения характерных структурных элементов хромофора коррина, винилогичных амидиновых систем, соединяющих четыре периферических кольца. ^[18]^{: 1499}

Рисунок 4. 5,15-Биснор-корриноиды ^{[примечание 2]}

В начале 1967 года группа из Гарварда завершила синтез модельного AD-компонента ^{[примечание 7]} с недифференцированной боковой цепью f, несущей функцию метилового эфира, как и все другие боковые цепи. ^[18]^{: 1557} С тех пор две группы систематически обменивались образцами своих соответствующих половин целевой структуры корриноида. ^[17]^{: 30-31}^[18]^{: 1561}^[32]^{: 17} К 1970 году они совместно соединили недифференцированный AD-компонент Гарварда с BC-компонентом ETH, получив дицианокобальт(III)-5,15-биснор-гептаметил-кобиринат 1 (рис. 4). ^{[примечание 2]} Группа из ETH идентифицировала этот полностью синтетический промежуточный корриноид путем прямого сравнения с образцом, полученным из натурального витамина B ₁₂ . ^[2]^{: 301-303}^[18]^{: 1563}

В этом передовом модельном исследовании были установлены условия реакции для сложных процессов C/D-сопряжения и A/B-циклизации с помощью метода сульфидного сжатия. Условия для C/D-сопряжения были успешно исследованы в обеих лабораториях, наилучшие условия были найдены в Гарварде, ^[2]^{: 290-292}^[18]^{: 1562} в то время как метод для замыкания A/B-кольца с помощью внутримолекулярной версии сульфидного сжатия ^[46]^[36]^[47] был разработан в ETH. ^[2]^{: 297-299}^[48]^[18]^{: 1562-1564} Позже в Гарварде было показано, что замыкание A/B-кольца также может быть достигнуто путем конденсации тио -иминоэфира/енамина. ^[2]^{: 299-300}^[18]^{: 1564}

К началу 1971 года группа из Гарварда завершила синтез конечного компонента AD, ^{[примечание 8],} содержащего карбоксильную функцию f-боковой цепи в кольце D, дифференцированную от всех карбоксильных функций в виде нитрильной группы (как показано в 2 на рис. 4; см. также рис. 3). ^[3]^{: 153-157} Часть A/D структуры B ₁₂ включает в себя конститутивно и конфигурационно наиболее сложную часть молекулы витамина; ее синтез считается апофеозом искусства Вудворда в общем синтезе натуральных продуктов. ^[11]^{: 519}^[12]^{: 1413}^[18]^{: 1564}^[33]^{: 626}

Альтернативный подход к синтезу кобировой кислоты

Еще в 1966 году ^[37]^{: 1946} группа ETH начала исследовать, снова в модельной системе, альтернативную стратегию синтеза коррина, в которой кольцо коррина было бы замкнуто между кольцами A и D. Проект был вдохновлен возможным существованием до сих пор неизвестного процесса реорганизации связей. ^[37]^{: 1943-1946} Это – если бы существовало – сделало бы возможным построение кобировой кислоты из одного единственного исходного материала. ^[6]^{: 185}^[8]^{: 392,394-395}^[33] Важно то, что гипотетический процесс, интерпретируемый как подразумевающий две последовательные перегруппировки, был признан формально охватываемым новыми классификациями реакционной способности сигматропных перегруппировок и электроциклизаций, предложенными Вудвордом и Хоффманном в контексте их правил орбитальной симметрии ! ^[8]^{: 395–397 399}^[11]^{: 521}^[49]^[18]^{: 1571–1572 гг.}

К маю 1968 г. ^[18]^{: 1555} группа ETH продемонстрировала в модельном исследовании, что предполагаемый процесс, фотохимическая циклоизомеризация A/D-секо-коррината → коррината, действительно существует. Впервые было обнаружено, что этот процесс протекает с комплексом Pd, но совсем не с соответствующими комплексами Ni(II)- или кобальт(III)-A/D-секо-коррината. ^[36]^[50]^{: 21-22} Он также гладко проходил в комплексах ионов металлов, таких как цинк и другие фотохимически инертные и слабосвязанные ионы металлов. ^[8]^{: 400-404}^[12]^{: 1414} Они, после замыкания кольца, могли быть легко заменены кобальтом. ^[8]^{: 404} Эти открытия открыли дверь к тому, что в конечном итоге стало фотохимическим подходом A/D к синтезу кобировой кислоты. ^[7]^{: 31}^[9]^{: 72–74}^[37]^{: 1948–1959 гг.}

Начиная с осени 1969 г. ^[51]^{: 23} с BC-компонентой подхода A/B и предшественником кольца D, полученным из энантиомера исходного материала, приводящего к предшественнику кольца B, аспиранту Вальтеру Фюреру ^[51] потребовалось менее полутора лет ^[17]^{: 32,} чтобы перевести фотохимическую модель синтеза коррина в синтез дицианокобальта(III)-5,15-биснор-a,b,d,e,g-пентаметилкобирината-c- N,N- диметиламид-f-нитрила 2 (рис. 4), распространенного промежуточного продукта корриноида на пути к кобировой кислоте. В Гарварде примерно в то же время был получен тот же самый промежуточный продукт 2 путем соединения дифференцированного по кольцу D компонента Harvard AD (доступного весной 1971 г. ^[18]^{: 1564 сноска 54a}^[3]^{: 153-157} ) с компонентом ETH BC, применяя методы конденсации, разработанные ранее с использованием недифференцированного компонента AD. ^[1]^{: 544-547}^[2]^{: 285-300}

Таким образом, весной 1971 г. ^[33]^{: 634} стали доступны два различных пути к общему корриноидному промежуточному соединению 2 (рис. 4) на пути к кобировой кислоте, один из которых требовал 62 химических шага (подход Harvard/ETH A/B), другой — 42 (подход ETH A/D). В обоих подходах четыре периферических кольца получали из энантиочистых предшественников, обладающих правильным смыслом хирального , тем самым обходя основные стереохимические проблемы при построении лигандной системы. ^[1]^{: 520-521}^[7]^{: 12-13}^[11]^{: 521-522} При построении A/D-соединения путем циклоизомеризации A/D-секокоррин → коррин следовало ожидать образования двух A/D- диастереомеров . Использование кадмия(II) в качестве координирующего иона металла привело к очень высокой диастереоселективности ^[51]^{: 44-46} в пользу природного A/D- транс -изомера. ^[12]^{: 1414-1415}

Как только структура коррина была сформирована любым из подходов, три хирогенных центра CH- на периферии, прилегающие к системе хромофора, оказались склонными к эпимеризации с исключительной легкостью. ^[2]^{: 286}^[9]^{: 88}^[3]^{: 158}^[4]^{: 1:53:33-1:54:08}^[18]^{: 1567} Это потребовало разделения диастереомеров после большинства химических этапов на этой продвинутой стадии синтеза. Действительно повезло, что как раз в то время в аналитической химии была разработана техника высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) . ^[52] ВЭЖХ стала незаменимым инструментом в обеих лабораториях; ^[32]^{: 25}^[9]^{: 88-89}^[3]^{: 165}^[4]^{: 0:01:52-0:02:00,2:09:04-2:09:32} его использование в проекте B ₁₂ , инициированном Якобом Шрайбером в ETH, ^[53] было самым ранним применением этой техники в синтезе натуральных продуктов. ^[18]^{: 1566-1567}^[38]^{: 190}^[54]

Совместные заключительные шаги

Окончательное преобразование общего корриноидного промежуточного продукта 2 (рис. 6) из двух подходов в целевую кобировую кислоту потребовало введения двух отсутствующих метильных групп в мезо-положениях корринового хромофора между кольцами A/B и C/D, а также преобразования всех периферических карбоксильных функций в их амидную форму, за исключением критического карбоксила в f-боковой цепи кольца D (см. рис. 6). Эти шаги были совместно исследованы строго параллельно в обеих лабораториях, группа из Гарварда использовала материал, полученный с помощью подхода A/B, группа ETH была приготовлена с помощью фотохимического подхода A/D. ^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

Рисунок 6. ^{[примечание 2]}^{[примечание 9]}

Первая решающая идентификация полностью синтетического промежуточного продукта на пути к кобириновой кислоте была проведена в феврале 1972 года с использованием кристаллического образца полностью синтетического дицианокобальт(III)-гексаметилкобиринат-f-амида 3 (рис. 6 ^{[примечание 2]} ), который оказался идентичным по всем данным кристаллическому образцу реле, полученному из витамина B12 _путем метанолиза до кобэфира 4 ^{[примечание 9]} с последующим частичным аммонолизом и разделением полученной смеси. ^[55]^{: 44-45,126-143}^[3]^{: 170}^[57]^{: 46-47} В то время, когда Вудворд объявил о «Полном синтезе витамина B12 _» на конференции ИЮПАК в Нью-Дели в феврале 1972 года, ^[3]^{: 177} полностью синтетическим образцом f-амида был тот, который был получен в ETH с помощью фотохимического подхода A/D, ^[17]^{: 35}^[58]^{: 148}^[18]^{: 1569-1570} в то время как первый образец синтетической кобировой кислоты, идентифицированной с природной кобировой кислотой, был получен в Гарварде путем частичного синтеза из материала реле f-амида, полученного из _B12 . ^[57]^{: 46-47}^[3]^{: 171-176} Таким образом, достижением Вудворда/Эшенмозера того времени, строго говоря, были два формальных полных синтеза кобировой кислоты, а также два формальных полных синтеза витамина. ^[57]^{: 46-47}^[18]^{: 1569-1570}

В более позднем ходе 1972 года два кристаллических эпимера полностью синтетического дицианокобальт(III)-гексаметилкобиринат-f- амида 3 , а также два кристаллических эпимера полностью синтетического f-нитрила, все полученные с помощью обоих синтетических подходов, были строго идентифицированы хроматографически и спектроскопически с соответствующими веществами, полученными из B ₁₂ . ^[18]^{: 1570-1571}^[55]^{: 181-197,206-221}^[5]^{: 0:21:13-0:46:32,0:51:45-0:52:49}^[59] В Гарварде кобировая кислота была затем получена также из полностью синтетического f-амида 3, полученного с помощью подхода A/B. ^[57]^{: 48-49} Наконец, в 1976 году в Гарварде ^[57] полностью синтетическая кобировая кислота была преобразована в витамин B12 _с помощью пути, впервые разработанного Конрадом Бернхауэром [de] . ^{[примечание 4]}

Запись публикации

В течение почти 12 лет, которые потребовались двум группам для достижения своей цели, и Вудворд, и Эшенмозер периодически сообщали о стадии совместного проекта в лекциях, некоторые из которых появлялись в печати. Вудворд обсуждал подход A/B в лекциях, опубликованных в 1968, ^[1] и 1971, ^[2] кульминацией которых стало объявление о «Полном синтезе витамина B ₁₂ » в Нью-Дели в феврале 1972 года ^[3]^{: 177} опубликовано в 1973 году. ^[3] Эта публикация и лекции с тем же названием, прочитанные Вудвордом во второй половине 1972 года ^[4]^[5], ограничиваются подходом A/B синтеза и не обсуждают подход A/D ETH.

Эшенмозер обсуждал вклад ETH в подход A/B в 1968 году на 22-й конференции Фонда Роберта А. Уэлча в Хьюстоне ^[7] , а также в своей лекции, посвященной столетию Королевского испытательного общества 1969 года «Дороги в Корринс», опубликованной в 1970 году. ^[8] Он представил фотохимический подход ETH к синтезу B12 _на 23-м конгрессе ИЮПАК в Бостоне в 1971 году. ^[9] Цюрихская группа объявила о достижении синтеза кобировой кислоты с помощью фотохимического подхода A/D в двух лекциях, прочитанных аспирантами Маагом и Фюрером на заседании Швейцарского химического общества в апреле 1972 года. ^[10] Эшенмозер впервые представил лекцию «Полный синтез витамина B12 _: фотохимический путь» в качестве лекции Уилсона Бейкера в Университете Бристоля, Бристоль/Великобритания, 8 мая. 1972. ^{[примечание 10]}

Поскольку совместная полная публикация синтезов группами Гарварда и ETH (анонсированная в ^[10] и ожидаемая в ^[11] ) не появилась к 1977 году, ^{[примечание 12]} статья, описывающая окончательную версию фотохимического подхода A/D, уже реализованного в 1972 году ^[10]^[51]^[55]^[63], была опубликована в 1977 году в журнале Science. ^[12]^[58]^{: 148} Эта статья является расширенным переводом на английский язык статьи, которая уже появилась в 1974 году в журнале Naturwissenschaften, ^[11] основанной на лекции, прочитанной Эшенмозером 21 января 1974 года на заседании Zürcher Naturforschende Gesellschaft. Четыре десятилетия спустя, в 2015 году, тот же автор наконец опубликовал серию из шести полных статей, описывающих работу группы ETH по синтезу коррина . ^[64]^[18]^[65]^[66]^[35]^[37] Часть I серии содержит главу под названием «Заключительный этап сотрудничества Гарварда и ETH по синтезу витамина B ₁₂ », ^[18]^{: 1555-1574} , в которой зафиксирован вклад группы ETH в совместную работу по синтезу витамина B ₁₂ в период с 1965 по 1972 год.

Вся работа ETH задокументирована в полных экспериментальных подробностях в общедоступных докторских диссертациях, ^[39]^[43]^[60]^{[46] [}^61]^[56]^[62]^[44]^[48]^[51]^{[55] [}^63] почти 1900 страниц, все на немецком языке. ^[67] Вклад 14 исследователей ETH, получивших степень доктора наук, участвовавших в синтезе кобировой кислоты, в основном интегрирован в эти диссертации. ^[12]^{: 1420}^[64]^{: 1480}^[13]^{: 12,38} Подробная экспериментальная работа в Гарварде была задокументирована в отчетах 77 исследователей, получивших степень доктора наук, общим объемом более 3000 страниц. ^[13]^{: 9,38}^{[примечание 11]}

Представительные обзоры двух подходов к химическому синтезу витамина B ₁₂ были подробно опубликованы AH Jackson и KM Smith, ^[45] T. Goto, ^[68] RV Stevens, ^[38] KC Nicolaou и EG Sorensen, ^[15]^[19], обобщенные J. Mulzer и D. Riether, ^[69] и GW Craig, ^[14]^[33], а также множество других публикаций, в которых обсуждаются эти эпохальные синтезы. ^{[примечание 13]}

Подход Гарварда/ETH к синтезу кобировой кислоты: путь к общему промежуточному продукту корриноида через замыкание кольца A/B-коррина

В подходе A/B к кобировой кислоте компонент AD Гарварда был связан с компонентом BC ETH между кольцами D и C, а затем закрыт с коррином между кольцами A и B. Оба этих критических шага были выполнены с помощью C,C-связывания через сульфидное сокращение , новый тип реакции, разработанный при синтезе компонента BC в ETH. Компонент AD был синтезирован в Гарварде из предшественника кольца A (полученного из ахиральных исходных материалов) и предшественника кольца D, полученного из (−)-камфоры . Модель компонента AD использовалась для исследования условий связывания; этот компонент отличался от компонента AD, использованного в конечном синтезе, имея в качестве функциональной группы в f-боковой цепи кольца D метилэфирную группу (как и все другие боковые цепи) вместо нитрильной группы.

Подход ETH к синтезу кобировой кислоты: путь к общему промежуточному продукту корриноида через замыкание кольца A/D-коррина

В подходе A/D к синтезу кобировой кислоты четыре кольцевых предшественника (предшественник кольца C только формально ^[12]^{: ссылка 22} ) происходят из двух энантиомеров одного общего хирального исходного материала. Все три винилогичных амидиновых мостика, которые соединяют четыре периферических кольца, были построены методом сульфидного сжатия , причем компонент BC – уже подготовленный для подхода A/B – служил промежуточным продуктом. ^[12]^[11] Фотохимическая циклоизомеризация A/D-секокоррин→коррин, посредством которой кольцо коррина было замкнуто между кольцами A и D, является новым процессом, направленным и обнаруженным в модельном исследовании (ср. рис. 2). ^[36]^[37]^{: 1943-1948}

ETH/Harvard: совместно выполненные заключительные шаги от общего промежуточного продукта корриноида до кобировой кислоты

Заключительные шаги от общего корриноидного промежуточного продукта E-37/HE-44 до кобировой кислоты E-44/HE-51 были выполнены двумя группами совместно и параллельно, группа ETH работала с материалом, полученным с помощью подхода A/D, а группа Гарварда — с материалом, полученным с помощью подхода A/B. ^[63]^{: 15}^[55]^{: 22}^[57]^{: 47}^[14]^{: 12}^[18]^{: 1570-1571} Таким образом, две группы фактически осуществили общие заключительные шаги двух различных синтезов. ^[11]^[12]

Задачи на этом конечном этапе проекта состояли в региоселективном введении метильных групп в двух мезо-позициях C-5 и C-15 E-37/HE-44 , за которым следовало преобразование всех его периферийных карбоксильных функций в первичные амидные группы, за исключением боковой цепи f в кольце D, которая должна была закончиться как свободный карбоксил. Эти концептуально простые завершающие шаги оказались довольно сложными в исполнении, включая непредвиденные подводные камни, такие как драматическая потеря драгоценного синтетического материала в так называемую «Черную пятницу» (9 июля 1971 г.). ^[55]^{: 39-40,107-118}^[9]^{: 97-99}^[3]^{: 168-169}^[5]^{: 0:07:54-0:09:33}^[18]^{: 1568-1569}

Примечания

^ Обзор синтеза корринов см. в ^[27] ; сюда входят более поздние синтетические подходы к витамину B ₁₂ , предложенные группами Стивенса, ^[27]^{: 293-298} Якоби, ^[27]^{: 298-300} и Мульцера , ^[27]^{: 300-301} , а также ссылки на подходы Тодда или Корнфорта (см. также ^[45]^{: 261-268} ), предшествовавшие усилиям Эшенмозера и Вудворда . ^[18]^{: 1493-1496}
^ abcde Формулы на рис. 4 и 6 иллюстрируют перечисление атомов, колец и боковых цепей в корринах: "Номенклатура корриноидов". Чистая и прикладная химия . 48 (4): 495–502. 1976. doi : 10.1351/pac197648040495 .
^ 1964 год относится к первому синтезу коррина пентаметилкоррина через A/B-циклизацию с помощью иминоэфирной/енаминовой-C,C-конденсации; ^[28] показанный здесь гептаметилкоррин (M = Co(CN) ₂ ) был получен тем же методом замыкания кольца в 1967 году. [ ^29]
^ аб Фридрих, В.; Гросс, Г.; Бернхауэр, К.; Целлер, П. (1960). «Синтез витамина B ₁₂ - Gebiet. 4. Mitteilung. Частичный синтез витамина B ₁₂ ». Helvetica Chimica Acta . 43 (3): 704–712. дои : 10.1002/hlca.19600430314.О недавних частичных синтезах витамина B ₁₂ и кофермента B ₁₂ из кобировой кислоты см. Widner, Florian J.; Gstrein, Fabian; Kräutler, Bernhard (2017). "Частичный синтез кофермента B ₁₂ из кобировой кислоты". Helvetica Chimica Acta . 100 (9): e1700170. doi :10.1002/hlca.201700170.
^ ab См. Определение абсолютной конфигурации предшественника (+)-кольца B через его преобразование в предшественник (+)-кольца C в (Показать/Скрыть) «Синтез компонента ETH BC (часть подхода A/B, а также A/D)».
^ abcd Письмо Дж. В. Корнфорта А. Эшенмозеру, 16 апреля 1984 г., см. ^[18]^{: 1561 сноска 51} ; см. также ссылки ^[6]^[44]^{: 40}^[45]^{: 265.} Это приготовление предшественника кольца C из (+)-камфоры включало 8 шагов по сравнению с 4 шагами ^{[примечание 5]} из предшественника кольца B ETH (но он использовал общедоступный предшественник вместо «драгоценного» материала!)
^ ab См. Синтез AD-компонента, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в виде метоксикарбонильной группы (модель AD-компонента) в (Показать/Скрыть) «Гарвардский синтез AD-компонентов для подхода A/B».
^ ab См. Синтез компонента AD, несущего функцию пропионовой кислоты в кольце D в качестве нитрильной группы в (Показать/Скрыть) «Гарвардский синтез компонентов AD для подхода A/B».
^ abcde Кобэстер (гептаметиловый эфир дициано-Кобириновой кислоты) — неприродное производное кобировой кислоты, сыгравшее важную вспомогательную роль в общем синтезе витамина _{B12 ;}^[55]^{: 14,21,51–90,222–260} его получают в одну стадию из витамина B12 _путем кислотно-катализируемого метанолиза. ^[56]^{: 9–18}
^ "Университет Бристоля. СИМПОЗИУМ УИЛСОНА БЕЙКЕРА: Предыдущие лекции Уилсона Бейкера" (PDF) . Получено 29 октября 2019 г. .Смотрите также анонсы лекций Эшенмозера в «Notizen». Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (5): 89–90. 1972. doi :10.1002/nadc.19720200502.
^ abc Отчеты об исследованиях постдокторантов Гарварда, участвовавших в синтезе витамина B12, _{находятся} в архивах Гарварда; см. «Коллекция: Документы Роберта Бернса Вудворда, 1873-1980, 1930-1979 | HOLLIS for Archival Discovery» . Получено 29 октября 2019 г.
↑ Единственная «совместная публикация» — это интервью 1972 года с Эшенмозером и Вудвордом в Базеле; ^[31] см. также ^[18]^{: 1572–1574}^[64]^{: 1478} .
^ Приведенные здесь ссылки являются выбором из более чем 60 публикаций, где эти эпохальные синтезы обсуждаются более или менее подробно. Они также используются для обучения синтезу природных продуктов на продвинутых курсах или семинарах исследовательских групп, например, Eschenmoser, A. (2001). "Эпилог: Синтез кофермента B ₁₂ : средство обучения органическому синтезу". В Quinkert, Gerhard; Kisakürek, M. Volkan (ред.). Essays in Contemporary Chemistry: From Molecular Structure Towards Biology . Zürich: Verlag Helvetica Chimica Acta. pp. 391–441. doi :10.1002/9783906390451.ch12. ISBN 9783906390284.бесплатная версия: Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез витамина B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen, Sommersemester 1973)». doi : 10.3929/ethz-a-010521002 . Проверено 8 ноября 2023 г.
^ Это единственная часть вклада Гарварда, опубликованная с полными экспериментальными подробностями на данный момент: Флеминг, Ян ; Вудворд, РБ (1973). "Синтез (−)-(R)-транс-β-(1,2,3-триметилциклопент-2-енил)акриловой кислоты". Журнал химического общества, Perkin Transactions 1 : 1653–1657. doi :10.1039/P19730001653.Флеминг, Ян ; Вудворд, Р. Б. (1968). «Экзо-2-гидроксиэпикамфор». Журнал химического общества C: Organic : 1289–1291. doi : 10.1039/J39680001289.
^ Это название левостороннего («западная половина») строительного блока относится к Гесперидам , нимфам Запада , как и Гесперидий и ( химически совершенно неродственный) Гесперидин ; ^[1] ср . другие красочные наименования Вудворда: пентацикленон, ^[1]^{: 530} корнорстерон; ^[1]^{: 534} корригенолид, корригенат: корригенерирующие секо-коррины. ^[2]^{: 285,296} Группа ETH назвала свой правосторонний строительный блок «(тио)декстролин» на основе «декстера», латинского «правый». ^[1]^{: 538-539}
^ Камфорохинон получают из камфоры путем реакции с диоксидом селена : см. White, James D.; Wardrop, Duncan J.; Sundermann, Kurt F. (2002). "Camphorquinone and Camphorquinone Monoxime". Organic Syntheses . 79. Проверено Kenji Koga, Kei Manabe, Christopher E. Neipp и Stephen F. Martin: 125. doi :10.15227/orgsyn.079.0125.
^ ab Wick, Alexander: Report Part I, Harvard University 1967 (неопубликовано ^{[примечание 11]} ), цитируется в ^[44]^{: 38–39} .
^ См. Синтез предшественника кольца B в (Показать/Скрыть) «Синтез компонента ETH BC».
^ См. замыкание кольца A/B в (Показать/Скрыть) «Связывание компонентов Harvard AD с компонентом ETH BC».
^ См. Синтез дицианокобальта(III)-5,15-биснор-a,b,d,e,g-пентаметилкобирината-c- N,N -диметиламид-f-нитрила (обычного корриноидного промежуточного продукта) из кольцевого D-дифференцированного AD-компонента в (Показать/Скрыть) «Связывание Harvard AD-компонентов с ETH BC-компонентом».

Ссылки

^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an Вудворд, Р. Б. (1968). «Последние достижения в химии природных продуктов». Чистая и прикладная химия . 17 (3–4): 519–547. doi : 10.1351/pac196817030519 . PMID 5729287.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Вудворд, Р. Б. (1971). «Последние достижения в химии природных продуктов». Чистая и прикладная химия . 25 (1): 283–304. doi : 10.1351/pac197125010283 . PMID 5095424.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al Вудворд, РБ (1973). «Полный синтез витамина B12». Чистая и прикладная химия . 33 (1): 145–178. doi : 10.1351/pac197333010145 . PMID 4684454.
^ abcdefghijklmnopqrstu vw Вудворд, Роберт Б. (27 ноября 1972 г.). Лекция Р. Б. Вудворда «Полный синтез витамина B12» — часть 1 (записанная лекция). Введение Дэвида Долфина. Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс (США): YouTube. Архивировано из оригинала 21 декабря 2021 г. . Получено 25 января 2020 г. .
^ abcdefghijklmno Вудворд, Роберт Б. (27 ноября 1972 г.). Лекция Р. Б. Вудворда «Полный синтез витамина B12» — часть 2 (записанная лекция). Гарвардский университет, Кембридж, Массачусетс (США): YouTube. Архивировано из оригинала 21 декабря 2021 г. Получено 25 января 2020 г.
^ abcdefghijklmnop Эшенмозер, А. (1968). «Синтез фон Корринен». Moderni Sviluppi della Sintesi Organica (X Corso estivo di chimica, Fondazione Donegani, Frascati, 25 сентября-5 октября 1967 г.) (на немецком языке). Рома: Национальная академия Линчеи. стр. 181–214. ISBN 8821804054. ISSN 0515-2216.
^ abcdefghi Eschenmoser, A. (1969). «Современные аспекты синтеза корриноидов». Труды конференции Фонда Роберта А. Уэлча по химическим исследованиям . 12 : 9–47. doi : 10.3929/ethz-b-000467558 . ISSN 0557-1588.
^ abcdefghijklmno Эшенмозер, А. (1970). «Лекция к столетию (прочитанная в ноябре 1969 г.). Дороги к корринам». Quarterly Reviews, Chemical Society . 24 (3): 366–415. doi :10.1039/qr9702400366.
^ abcdefghijklmn Эшенмозер, А. (1971). Исследования по органическому синтезу . XXIIIrd International Congress of Pure and Applied Chemistry: special lectures performed in Boston, USA, July 26-30, 1971. Vol. 2. London: Butterworths. pp. 69–106. doi : 10.3929/ethz-a-010165162 . hdl :20.500.11850/84699. ISBN 0-408-70316-4.
^ abcdef Фюрер, В.; Шнайдер, П.; Шиллинг, В.; Уайлд, Х.; Шрайбер, Дж.; Эшенмозер, А. (1972). «Полный синтез витамина B ₁₂ : фотохимическое секокоррин-коррин-циклоизомеризация». ХИМИЯ (конспект лекции). 26 :320.Мааг, Х.; Обата, Н.; Холмс, А.; Шнайдер, П.; Шиллинг, В.; Шрайбер, Дж.; Эшенмозер, А. (1972). «Тотальный синтез витамина B ₁₂ : Endstufen». ХИМИЯ (конспект лекции). 26 :320.
^ abcdefghijkl Эшенмозер, А. (1974). «Organische Naturstoffsynthese heute. Витамин B ₁₂ как Beispiel». Die Naturwissenschaften . 61 (12): 513–525. Бибкод : 1974NW.....61..513E. дои : 10.1007/BF00606511. PMID 4453344. S2CID 45688091.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy Эшенмозер, А.; Винтнер, К. (1977). "Синтез натуральных продуктов и витамин B12 _" . Science . 196 (4297): 1410–1420. Bibcode : 1977Sci...196.1410E. doi : 10.1126/science.867037. PMID 867037.
^ abcdef Засс, Э. (2014). «Of a Mark Total Synthesis yet Unpublished in Full Experimental Details - Vitamin B12 (слайды лекции по случаю вручения премии Сколника на 248-м Национальном собрании Американского химического общества, Сан-Франциско, Калифорния, 12 августа 2014 г.)». SlideShare . LinkedIn . Получено 25 января 2020 г. .См. также Warr, Wendy (2014). «Симпозиум по вручению премии Германа Скольника в честь Энгельберта Засса». Chemical Information Bulletin . 66 (4/Winter 2014): 37–40 . Получено 25 января 2020 г.
^ abcdefgh Крейг, Г. Уэйн (2016). «Полный синтез витамина B ₁₂ — братство кольца». Журнал порфиринов и фталоцианинов . 20 : 1–20. doi :10.1142/S1088424615500960.
^ аб Николау, KC ; Соренсен, Э.Дж. (1996). «Глава 8: Витамин B _12. Р.Б. Вудворд и А. Эшенмозер (1973)». Классика тотального синтеза: цели, стратегии, методы . Вайнхайм: VCH Verlag Chemie. стр. 99-136. ISBN 978-3-527-29231-8.
^ Марко, IE (2001). «Синтез натуральных продуктов: искусство полного синтеза». Science . 294 (5548): 1842–1843. doi :10.1126/science.1067545. PMID 11729290. S2CID 22467000.
^ abcdefghijklmn Eschenmoser, A. (2001). "RBW, витамин B ₁₂ и сотрудничество Гарварда и ETH". В Benfey, O. Theodor; Morris, Peter JT (ред.). Robert Burns Woodward - Architect and Artist in the World of Molecules . Серия History of Modern Chemical Sciences. Philadelphia: Chemical Heritage Foundation. стр. 23–38. ISBN 978-0941901253. ISSN 1069-2452.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез Коррина. Часть I». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1483–1600. дои : 10.1002/hlca.201400277 .
^ ab Николау, KC ; Соренсен, EJ; Винсингер, N. (1998). «Искусство и наука синтеза органических и природных продуктов». Журнал химического образования . 75 (10): 1225–1258. Bibcode : 1998JChEd..75.1225N. doi : 10.1021/ed075p1225 .
^ Николау, К. К.; Вурлумис, Дионисиос; Винсингер, Николас; Баран, Фил С. (2000). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie International Edition . 39 (1): 44–122. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. PMID 10649349.
^ Эшенмозер, Альберт (1988). «Витамин B ₁₂ : эксперименты относительно происхождения его молекулярной структуры». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 27 : 5–39. doi :10.1002/anie.198800051.
^ Бринк-Шумейкер, Клара; Круикшанк, Д.У.Дж.; Кроуфут Ходжкин, Дороти ; Кампер, М. Дженнифер; Пиллинг, Диана (1964). «Структура витамина B ₁₂ VI. Структура кристаллов витамина B _12, выращенных из воды и погруженных в нее». Труды Лондонского королевского общества. Серия A. Математические и физические науки . 278 (1372): 1–26. Bibcode : 1964RSPSA.278....1B. doi : 10.1098/rspa.1964.0042. S2CID 93447375.
^ "CSD Entry: VITAMB Vitamin B12 hydrat". Cambridge Structural Database CCDC/Fiz Karlsruhe . Получено 24 декабря 2020 г.
^ Ходжкин, Дороти Кроуфут ; Кампер, Дженнифер; Маккей, Морин; Пикворт, Дженни ; Трублад, Кеннет Н .; Уайт, Джон Г. (1956). «Структура витамина B ₁₂ ». Nature . 178 (4524): 64–66. Bibcode : 1956Natur.178...64H. doi : 10.1038/178064a0. PMID 13348621. S2CID 4210164.
^ Глускер, Дженни П. (1995). «Витамин B ₁₂ и коферменты B ₁₂ ». Витамины и гормоны . 50 : 1–76. doi :10.1016/S0083-6729(08)60654-8. ISBN 9780127098500. PMID 7709599.
^ Аб Бернхауэр, К.; Деллвег, Х.; Фридрих, В.; Гросс, Гизела; Вагнер, Ф. (1960). «Примечание: витамин B12-фактор V1a, ein neuer «inkompletter» Grundkörper der Vitamin B12-Gruppe». Zeitschrift für Naturforschung B . 15 (5): 336–337. дои : 10.1515/znb-1960-0522 . S2CID 98606543.
^ abcdef Монфортс, Франц-Питер; Осмерс, Мартина; Леупольд, Деннис (2012). «Химический синтез искусственных корринов». В Кадиш, Карл М.; Смит, Кевин М.; Гилард, Роджер (ред.). Справочник по порфириновой науке . Том 25. World Scientific Publishing. С. 265–307. doi :10.1142/9789814397605_0020. ISBN 978-981-4397-66-7.
^ abcd Бертеле, Э.; Боос, Х.; Дуниц, JD ; Элсингер, Ф.; Эшенмозер, А .; Фельнер, И.; Гриби, HP; Гшвенд, Х.; Мейер, Э.Ф.; Пезаро, М.; Шеффолд, Р. (1964). «Синтетический путь к системе Коррин». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 3 (7): 490–496. дои : 10.1002/anie.196404901.
^ Фельнер-Кабога, И.; Фишли, А.; Вик, А.; Пезаро, М.; Борман, Д.; Виннакер, Эл.; Эшенмозер, А. (1967). «рац.-Дициано-(1,2,2,7,7,12,12-гептаметилкоррин)-кобальт(III)». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 6 (10): 864–866. дои : 10.1002/anie.196708643.
^ Бенфей, О. Теодор; Моррис, Питер Дж. Т., ред. (2001). Роберт Бернс Вудворд — архитектор и художник в мире молекул . Серия «История современных химических наук». Филадельфия: Фонд химического наследия. ISBN 978-0941901253. ISSN 1069-2452.
^ аб "«Герр Вудворд бедауэрт, daß die Sache Fertig ist». Woodward und Eschenmoser über Vitamin B ₁₂ und die Situation der Organischen Chemie». Nachrichten aus Chemie und Technik . 20 (8): 147–150. 2010. doi :10.1002/nadc.19720200804.
^ abcd Кригер, Дж. Х. (1973). «Витамин B ₁₂ : борьба за синтез». Chemical & Engineering News . 51 (11/12 марта): 16–29. doi :10.1021/cen-v051n011.p016.
^ abcdefgh Крейг, Г. Уэйн (2014). «Подход Эшенмозера к витамину B ₁₂ с помощью стратегии A/D». Resonance . 19 (7): 624–640. doi :10.1007/s12045-014-0064-4. S2CID 118161709.
^ Смит, К. М. (1971). «Последние разработки в химии пиррольных соединений». Quarterly Reviews, Chemical Society . 25 : 31–85. doi :10.1039/qr9712500031.
^ abc Бертеле, Эрхард; Шеффольд, Рольф; Гшвенд, Хайнц; Пезаро, Марио; Фишли, Альберт; Рот, Мартин; Шоссиг, Юрген; Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез Коррина. Часть IV». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1755–1844. дои : 10.1002/hlca.201200342.
^ abcdef Ямада, Ясудзи; Милькович, Д.; Верли, П.; Голдинг, Б.; Лёлигер, П.; Киз, Р.; Мюллер, К.; Эшенмозер, А. (1969). «Новый тип синтеза Коррина». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 8 (5): 343–348. дои : 10.1002/anie.196903431. ПМИД 4977933.
^ abcdefghijk Ямада, Ясудзи; Верли, Пий; Милькович, Душан; Вильд, Ганс-Якоб; Бюлер, Никлаус; Гётчи, Эрвин; Голдинг, Бернард; Лёлигер, Питер; Глисон, Джон; Пейс, Брайан; Эллис, Ларри; Ханкелер, Уолтер; Шнайдер, Питер; Фюрер, Вальтер; Нордманн, Рене; Шринивасачар, Кастури; Киз, Рейнхарт; Мюллер, Клаус; Нейер, Рейнхард; Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез Коррина. Часть VI». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1921–2054. дои : 10.1002/hlca.201500012 .
^ abcd Стивенс, Р. В. (1982). "Полный синтез витамина B ₁₂ ". В Dolphin, D. (ред.). Витамин B ₁₂ . Том 1. Нью-Йорк: John Wiley & Sons. С. 169–200. ISBN 978-0-471-03655-5.
^ abcde Wild, Йост (1964). Synthetische Versuche in Richtung auf natürlich vorkommende Corrinoide (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 3492). doi : 10.3929/ethz-a-000088927 . hdl : 20.500.11850/132003.
^ Вудворд, РБ (1963). «Versuche zur Synthese des витамины B ₁₂ ». Ангеванде Хеми . 75 (18): 871–872. Бибкод : 1963AngCh..75..871W. дои : 10.1002/ange.19630751827.
^ ab Woodward, RB (1967). «Сохранение орбитальной симметрии». Ароматичность . Специальная публикация Химического общества. Том 21. Лондон: Королевское химическое общество. С. 217–249.
^ Money, T. (1985). «Камфора: хиральный исходный материал в синтезе натуральных продуктов». Natural Product Reports . 2 (3): 253–289. doi :10.1039/np9850200253. PMID 3906448.
^ abcdefg Лохер, Урс (1964). Darstellung eines Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B12 (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 3611). дои : 10.3929/ethz-a-000090323 . hdl : 20.500.11850/131398.
^ abcdefghijk Дубс, Пол (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B12: Darstellung Vinoger Amidine mit der Sulfidkontraktions-Methode (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4297). дои : 10.3929/ethz-a-000093384 . hdl : 20.500.11850/133822.
^ abcd Джексон, AH; Смит, KM (1973). "Полный синтез пиррольных пигментов". В Apsimon, John (ред.). Полный синтез натуральных продуктов . Том 1. стр. 143–278. doi :10.1002/9780470129647.ch3. ISBN 9780471032519.
^ abcdefg Лёлигер, Питер (1968). Darstellung eines die Ringe B und C umfassenden Zwischenproduktes zur Synthese von Vitamin B12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4074). дои : 10.3929/ethz-a-000093406 . hdl : 20.500.11850/133844.
^ abc Рот, М.; Дубс, П.; Гётчи, Э.; Эшенмозер, А. (1971). «Сульфидконтракция посредством алкилативного купплунга: Eine Methode zur Darstellung von β-Dicarbonylderivaten. Über Synthetische Methoden, 1. Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 54 (2): 710–734. дои : 10.1002/hlca.19710540229.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Шнайдер, Питер (1972). Totalsynthese von Derivaten des Dicyano-cobalt(III)-5,15-бис-нор-кобиринсауре-гептаметилэфиры (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4819). дои : 10.3929/ethz-a-000090603 . hdl : 20.500.11850/132893.
^ Eschenmoser, A. (1994). "B ₁₂ : воспоминания и послесловия". В Chadwick, Derek J.; Ackrill, Kate (ред.). Биосинтез тетрапиррольных пигментов . Симпозиум фонда Ciba 180 (симпозиум фонда Novartis 105). Чичестер: J. Wiley & Sons. стр. 309–336. ISBN 978-0471939474.
^ Эшенмозер, А. (1969). «Роль переходных металлов в химическом синтезе корринов». Чистая и прикладная химия . 20 (1): 1–23. doi : 10.1351/pac196920010001 .
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Фюрер, Вальтер (1973). Общий синтез витамина B12: Der photochemische Weg (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 5158). дои : 10.3929/ethz-a-000086601 . hdl : 20.500.11850/131362.
^ Хубер, Дж. Ф. К. (1969). «Высокоэффективная, высокоскоростная жидкостная хроматография в колонках». Журнал хроматографической науки . 7 (2): 85–90. doi :10.1093/chromsci/7.2.85.
^ Шрайбер, Дж. (1971). «Ein Beispiel zur Anwendung der schnellen Flüssigchromatogarphie in der Organischen Synthese». ХИМИЯ . 25 (12): 405–407.
^ Герцог, Д. (1973). «Использование хроматографических жидкостей высокого давления в органическом синтезе». Информация Химик . 119 : 229–231.
^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz а.а. Мааг, Ганс (1973). Общий синтез витамина B12: дициано-Co(III)-Cobyrinsäure-гексаметиловый эфир-f-амид (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 5173). doi : 10.3929/ethz-a-000085446 . hdl : 20.500.11850/131110.
^ abcdef Вертеманн, Люциус (1968). Untersuruchungen an Kobalt(II)- und Kobalt(III)-Komplexen des Cobyrinsäure-geptamethylesters (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4097). doi : 10.3929/ethz-a-000093488 . hdl : 20.500.11850/133926.
^ abcdefghi Вудворд, РБ (1979). «Синтетический витамин В ₁₂ ». В Загалаке, Б.; Фридрих, В. (ред.). Витамин B ₁₂ (Материалы 3-го Европейского симпозиума по витамину B ₁₂ и внутреннему фактору, Цюрихский университет, 5-8 марта 1979 г.) . Берлин: В. де Грютер. стр. 37–87. дои : 10.1515/9783111510828-005. ISBN 3-11-007668-3.
^ ab Wintner, Claude E. (2006). «Вспоминая Институт органической химии, ETH Zürich, 1972-1990». CHIMIA . 60 (3): 142–148. doi : 10.2533/000942906777675029 .
^ ab Ernst, Ludger; Maag, Hans (2006). «Подготовка и структурное доказательство четырех изомерных моноамидов гексаметилового эфира дицианокобириновой кислоты, несущих амидную группу на боковой цепи пропионовой кислоты». Liebigs Annalen . 1996 (3): 323–326. doi :10.1002/jlac.199619960306.
^ abcdefg Вик, Александр (1964). Untersuchungen in Richtung einer Totalsynthese von Vitamin B12 (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 3617). doi : 10.3929/ethz-a-000090041 . hdl : 20.500.11850/132537.
^ abcdefghijk Видеркер, Рене (1968). Darstellung von Zwischenprodukten zur Synthese von Vitamin B12 (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4239). дои : 10.3929/ethz-a-000087656 . hdl : 20.500.11850/131502.
^ abcd Хубер, Вилли (1969). Beiträge zur Synthese von Vitamin B12: Zum Issue der (CD)-Verknüpfung (PDF) (PhD). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4298). дои : 10.3929/ethz-a-000090323 . hdl : 20.500.11850/132700.
^ abcdefghijklmn Шиллинг, Уолтер (1974). Тотальный синтез витамина B12. Darstellung von Zwischenprodukten und Partialsynthetische Endstufen (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 5352). doi : 10.3929/ethz-a-000085344 . hdl : 20.500.11850/131064.
^ abc Эшенмозер, Альберт (2015). «Вводные замечания по серии публикаций «Синтезы Коррина — части I–VI»". Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1475–1482. doi : 10.1002/hlca.201400399.
^ Шеффолд, Рольф; Бертеле, Эрхард; Гшвенд, Хайнц; Хойзерманн, Вернер; Верли, Пий; Хубер, Вилли; Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез Коррина. Часть II». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1601–1682. дои : 10.1002/hlca.201200095 .
^ Пезаро, Марио; Эльсингер, Фриц; Боос, Хельмут; Фельнер-Кабога, Иво; Гриби, Ханспетер; Вик, Александр; Гшвенд, Хайнц; Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез Коррина. Часть III». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1683–1754. дои : 10.1002/hlca.201200308.Блазер, Ганс-Ульрих; Виннакер, Эрнст-Людвиг ; Фишли, Альберт; Хардеггер, Бруно; Борман, Дитер; Хашимото, Наото; Шоссиг, Юрген; Киз, Рейнхарт; Эшенмозер, Альберт (2015). «Синтез Коррина. Часть V». Helvetica Chimica Acta . 98 (11–12): 1845–1920. doi : 10.1002/hlca.201300064.
^ "ETH Research Collection (ранее ETH e-collection)". ETH Zurich . Получено 25 января 2020 г.
^ Гото, Тосио (1975). «Глава 11.34: Синтез витамина В ₁₂ ». В Наканиси, Кодзи ; Гото, Тосио; Шо, Ито; Натори, Синсаку; Нозоэ, Сигео (ред.). Химия натуральных продуктов . Том. 2. Токио: Коданша/Академическая пресса. стр. 480–496. ISBN 0-12-513902-0.
^ Ритер, Дорис; Мульцер, Иоганн (2003). «Полный синтез кобириновой кислоты: историческое развитие и недавние синтетические инновации». Европейский журнал органической химии . 2003 : 30–45. doi :10.1002/1099-0690(200301)2003:1<30::AID-EJOC30>3.0.CO;2-I.
^ Кори, Э.Дж .; Чоу, Юго-Запад; Шеррер, Р.А. (1957). «Синтез α-санталена и транс-Δ ^11,12 -изо-α-санталена». Журнал Американского химического общества . 79 (21): 5773–5777. дои : 10.1021/ja01578a049.Гуха, ПК; Бхаттачаргья, СК (1944). «Серия санталолов. II. Синтез d- и dl -π-гидроксикамфоры, d- и dl -терезанталола, а также d- и dl -трициклоэкасанталовой кислоты». Журнал Индийского химического общества . 21 : 271–280.Corey, EJ ; Ohno, Masaji; Chow, SW; Scherrer, Robert A. (1959). «Кислотно-катализируемое расщепление π-замещенных трицикленов. Синтез 3,8-циклокамфоры». Журнал Американского химического общества . 81 (23): 6305–6309. doi :10.1021/ja01532a048.Хассельстром, Торстен (1931). «Исследования производных π-камфоры. II. Идентичность дигидро-тересанталовой кислоты с 7-π-апокамфан-карбоновой кислотой». Журнал Американского химического общества . 53 (3): 1097–1103. doi :10.1021/ja01354a043.
^ Каски, BA (1971). Исследования по упаковке в молекулярных кристаллах (PhD). Гарвардский университет. С. II-1.
^ Блазер, Ганс-Ульрих (1971). Herstellung und Eigenschaften eines metallfreien Corrin-Derivates (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4662). doi : 10.3929/ethz-a-000091385 . hdl : 20.500.11850/133210.
^ Фишли, Альберт (1968). Die Synthese Metallfreier Corrine (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4077). дои : 10.3929/ethz-a-000267791 . hdl : 20.500.11850/137445.
^ Яуерниг, Д.; Рэпп, П.; Руофф, Г. (1973). «5-Нор-, 15-Нор- и 5,15-Диноркорриноид». Zeitschrift für физиологической химии Хоппе-Зейлера . 354 (8): 957–966. дои : 10.1515/bchm2.1973.354.2.957.
^ Манасс, О.; Сэмюэл, Э. (1902). «Реакция камфершинонов». Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft . 35 (3): 3829–3843. дои : 10.1002/cber.190203503216.
^ Вик, А.Э.; Феликс, Доротея; Стин, Катарина; Эшенмозер, А. (1964). «Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit Hilfe von Acetalen des N,N -Dimethylacetamids. Vorläufige Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 47 (8): 2425–2429. дои : 10.1002/hlca.19640470835.Феликс, Доротея; Гшвенд-Стин, Катарина; Вик, А.Е.; Эшенмозер, А. (1969). «Claisen'sche Umlagerungen bei Allyl- und Benzylalkoholen mit 1-Dimethylamino-1-methoxy-äthen». Helvetica Chimica Acta . 52 (4): 1030–1042. дои : 10.1002/hlca.19690520418.
^ Джонсон, Уильям Саммер ; Вертеманн, Люциус; Бартлетт, Уильям Р.; Броксом, Тимоти Дж.; Ли, Цунг-Ти; Фолкнер, Д. Джон; Петерсен, Майкл Р. (1970). «Простая стереоселективная версия перегруппировки Кляйзена, приводящая к транс-тризамещенным олефиновым связям. Синтез сквалена». Журнал Американского химического общества . 92 (3): 741–743. doi :10.1021/ja00706a074.Айрленд, Роберт Э.; Мюллер, Ричард Х.; Уиллард, Элвин К. (1976). «Перегруппировка Кляйзена енолята эфира. Стереохимический контроль посредством стереоселективного образования енолята». Журнал Американского химического общества . 98 (10): 2868–2877. doi :10.1021/ja00426a033.
^ Wild, Ханс-Якоб (1972). Die Synthese von Corrin-Komplexen durch photochemische A/D-Cycloisomerisierung (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4848). дои : 10.3929/ethz-a-000090212 . hdl : 20.500.11850/132648.
^ Гардинер, Морин; Томсон, Эндрю Дж. (1974). «Люминесцентные свойства некоторых синтетических металлокорринов». Журнал химического общества, Dalton Transactions (8): 820–828. doi :10.1039/DT9740000820.
^ Виннакер, Эрнст-Людвиг (1968). Синтетический комплекс кобальта(III)-коррина (PDF) (доктор философии). ETH Zürich (Promotionsarbeit № 4177). дои : 10.3929/ethz-a-000150375 . hdl : 20.500.11850/136417.
^ Боннетт, Р.; Годфри, Дж. М.; Мат, В. Б. (1971). «Циано-13-эпикобаламин (неовитамин B ₁₂ ) и его родственники». Журнал химического общества C: Organic . 22 : 3736–43. doi :10.1039/j39710003736. PMID 5167083.
^ Кемпе, UM; Дас Гупта, ТК; Блатт, К.; Гайгакс, П.; Феликс, Доротея; Эшенмозер, А. (1972). «α-Хлор-нитрон I: Darstellung und Ag ⁺ -induzierte Reaktion mit Olefinen. Über Synthetische Methoden, 5. (Vorläufige) Mitteilung». Helvetica Chimica Acta . 55 (6): 2187–2198. дои : 10.1002/hlca.19720550640.