Органический синтез — это раздел химического синтеза, занимающийся созданием органических соединений . Органические соединения — это молекулы, состоящие из комбинаций ковалентно связанных атомов водорода , углерода , кислорода и азота . В рамках общей темы органического синтеза существует множество различных типов синтетических путей, которые могут быть выполнены, включая полный синтез , [1] стереоселективный синтез , [2] автоматизированный синтез , [3] и многие другие. Кроме того, для понимания органического синтеза необходимо быть знакомым с методологией, методами и приложениями предмета.
Полный синтез относится к полному химическому синтезу молекул из простых природных предшественников . [1] Полный синтез осуществляется либо с помощью линейного, либо конвергентного подхода. В линейном синтезе — часто достаточном для простых структур — несколько шагов выполняются последовательно до тех пор, пока молекула не будет завершена; химические соединения, полученные на каждом шаге, называются синтетическими промежуточными продуктами . [1] Чаще всего каждый шаг синтеза представляет собой отдельную реакцию, происходящую для модификации исходных материалов. Для более сложных молекул лучше подходит конвергентный синтетический подход. Этот тип схемы реакции включает в себя отдельные приготовления нескольких ключевых промежуточных продуктов, которые затем объединяются для образования желаемого продукта. [4]
Роберт Бернс Вудворд , получивший в 1965 году Нобелевскую премию по химии за несколько полных синтезов [5] , включая синтез стрихнина [6] , считается дедушкой современного органического синтеза. [7] Некоторые более поздние примеры синтезов включают полные синтезы противоракового препарата паклитаксела (торговое название таксол ) Вендера [8] , Холтона [9] , Николау [10] и Данишефски [11] . [12]
Перед началом любого органического синтеза важно понимать химические реакции , реагенты и условия, необходимые на каждом этапе для гарантии успешного образования продукта. При определении оптимальных условий реакции для данного синтеза целью является получение адекватного выхода чистого продукта с как можно меньшим количеством шагов. [13] При принятии решения об условиях реакции литература может предложить примеры предыдущих условий реакции, которые можно повторить, или может быть разработан и протестирован новый синтетический путь. Для практических промышленных применений необходимо учитывать дополнительные условия реакции, чтобы включить безопасность как исследователей, так и окружающей среды, а также чистоту продукта. [14]
Органический синтез требует много этапов для разделения и очистки продуктов. В зависимости от химического состояния продукта, который необходимо выделить, требуются различные методы. Для жидких продуктов очень распространенным методом разделения является экстракция жидкость-жидкость , а для твердых продуктов может использоваться фильтрация (гравитационная или вакуумная). [15] [16]
Жидкостно-жидкостная экстракция использует плотность и полярность продукта и растворителей для выполнения разделения. [16] Основываясь на концепции «подобное растворяется в подобном», неполярные соединения более растворимы в неполярных растворителях, а полярные соединения более растворимы в полярных растворителях. [17] Используя эту концепцию, можно использовать относительную растворимость соединений, добавляя несмешивающиеся растворители в ту же колбу и разделяя продукт в растворителе с наиболее близкой полярностью. Смешиваемость растворителей имеет большое значение, поскольку она позволяет формировать два слоя в колбе, один слой, содержащий материал побочной реакции, и один, содержащий продукт. В результате различной плотности слоев слой, содержащий продукт, может быть изолирован, а другой слой может быть удален.
Многие реакции требуют нагрева для увеличения скорости реакции. [18] Однако во многих ситуациях повышенное нагревание может привести к неконтролируемому кипению растворителя, что отрицательно влияет на реакцию и может потенциально снизить выход продукта. Для решения этой проблемы обратные конденсаторы могут быть установлены на реакционной стеклянной посуде. Обратные конденсаторы представляют собой специально откалиброванные части стеклянной посуды, которые имеют два входных отверстия для воды, которая может входить и выходить через стекло против силы тяжести. Этот поток воды охлаждает любой вытекающий субстрат и конденсирует его обратно в реакционную колбу для продолжения реакции [19] и обеспечения того, чтобы весь продукт был удержан. Использование обратных конденсаторов является важным методом в органическом синтезе и используется на этапах кипячения, а также на этапах перекристаллизации.
При использовании для кипячения раствора устанавливаются обратные холодильники и ведется тщательное наблюдение. Кипячение происходит, когда можно увидеть, как конденсат капает обратно в реакционную колбу из обратного холодильника; 1 капля каждую секунду или несколько секунд. [19]
Для перекристаллизации раствор, содержащий продукт, оснащается конденсатором и снова доводится до кипения. Кипячение завершается, когда раствор, содержащий продукт, становится прозрачным. После того, как раствор станет прозрачным, реакцию снимают с огня и дают остыть, что приведет к повторному осаждению продукта, что даст более чистый продукт. [20]
Твердые продукты могут быть отделены от реакционной смеси с помощью методов фильтрации . Для получения твердых продуктов может быть использована установка вакуумной фильтрации.
Вакуумная фильтрация использует всасывание для протягивания жидкости через воронку Бюхнера , снабженную фильтровальной бумагой, которая улавливает желаемый твердый продукт. [15] Этот процесс удаляет любой нежелательный раствор из реакционной смеси, втягивая его в фильтровальную колбу и оставляя желаемый продукт собираться на фильтровальной бумаге.
Жидкие продукты также можно отделить от твердых веществ с помощью гравитационной фильтрации . [15] В этом разделительном методе фильтровальная бумага складывается в воронку и помещается сверху реакционной колбы. Затем реакционная смесь выливается через фильтровальную бумагу с такой скоростью, чтобы общий объем жидкости в воронке не превышал объем воронки. [15] Этот метод позволяет отделить продукт от других компонентов реакции силой тяжести, а не вакуумом.
Большинство сложных природных продуктов являются хиральными, [2] [21] и биологическая активность хиральных молекул варьируется в зависимости от энантиомера . [22] Некоторые полные синтезы нацелены на рацемические смеси, которые являются смесями обоих возможных энантиомеров . Затем можно выбрать один энантиомер с помощью энантиомерного разделения .
По мере развития химии были введены методы стереоселективного катализа и кинетического разделения , с помощью которых можно направлять реакции, получая только один энантиомер, а не рацемическую смесь. [23] Ранние примеры включают стереоселективное гидрирование (например, как сообщалось Уильямом Ноулзом [24] и Рёдзи Ноёри [25] ) и модификации функциональных групп, такие как асимметричное эпоксидирование Барри Шарплесса ; [26] за эти достижения в стереохимическом предпочтении эти химики были удостоены Нобелевской премии по химии в 2001 году. [27] Такие предпочтительные стереохимические реакции дают химикам гораздо более разнообразный выбор энантиомерно чистых материалов.
Используя методы, разработанные Робертом Б. Вудвордом, в сочетании с достижениями в области синтетической методологии, химики смогли синтезировать стереохимически селективные сложные молекулы без рацемизации. Стереоконтроль обеспечивает синтез целевых молекул в виде чистых энантиомеров (т.е. без необходимости разделения). Такие методы называются стереоселективным синтезом .
Многие синтетические процедуры разрабатываются на основе ретросинтетической структуры , типа синтетического дизайна, разработанного Элиасом Джеймсом Кори , за который он получил Нобелевскую премию по химии в 1990 году. [28] При таком подходе синтез планируется в обратном направлении от продукта, подчиняясь стандартным химическим правилам. [1] Каждый шаг разбивает исходную структуру на достижимые компоненты, которые показаны с помощью графических схем с ретросинтетическими стрелками (нарисованными как ⇒, что по сути означает «сделано из»). Ретросинтез позволяет визуализировать желаемые синтетические конструкции.
Недавней разработкой в области органического синтеза является автоматизированный синтез . Для проведения органического синтеза без участия человека исследователи адаптируют существующие методы и методики синтеза для создания полностью автоматизированных синтетических процессов с использованием программного обеспечения для органического синтеза . Этот тип синтеза выгоден, поскольку автоматизация синтеза может увеличить выход с помощью непрерывных «текущих» реакций. В проточной химии субстраты непрерывно подаются в реакцию для получения более высокого выхода . Ранее этот тип реакции был зарезервирован для крупномасштабной промышленной химии, но недавно перешел в лабораторную химию для повышения эффективности реакций в меньших масштабах. [3]
В настоящее время автоматизированный синтез интегрируется в работу SRI International , некоммерческого исследовательского института. Недавно SRI International разработала Autosyn, автоматизированный многоступенчатый химический синтезатор, который может синтезировать многие одобренные FDA низкомолекулярные препараты. Этот синтезатор демонстрирует универсальность субстратов и способность потенциально расширять тип исследований, проводимых на новых молекулах препаратов без вмешательства человека. [29]
Автоматизированная химия и используемые автоматизированные синтезаторы демонстрируют потенциальное направление развития синтетической химии в будущем.
Для органического синтеза необходима характеристика . Характеризация относится к измерению химических и физических свойств данного соединения и имеет множество форм. Примерами распространенных методов характеризации являются: ядерный магнитный резонанс (ЯМР), [30] масс-спектрометрия , [31] инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ИКФП), [32] и анализ температуры плавления. [33] Каждый из этих методов позволяет химику получить структурную информацию о недавно синтезированном органическом соединении. В зависимости от природы продукта используемый метод характеризации может различаться.
Органический синтез — важный химический процесс, который является неотъемлемой частью многих научных областей. Примерами областей за пределами химии, которым требуется органический синтез, являются медицинская промышленность, фармацевтическая промышленность и многие другие. Органические процессы позволяют создавать фармацевтические продукты в промышленных масштабах. Примером такого синтеза является ибупрофен . Ибупрофен можно синтезировать с помощью ряда реакций, включая: восстановление , подкисление , образование реактива Гриньяра и карбоксилирование . [34]
В синтезе ибупрофена, предложенном Кьонассом и др ., исходный материал, п -изобутилацетофенон, восстанавливается борогидридом натрия (NaBH4 ) для образования спиртовой функциональной группы . Полученный промежуточный продукт подкисляется HCl для создания группы хлора. Затем группа хлора реагирует с магниевой стружкой для образования реактива Гриньяра. [34] Этот реактив Гриньяра карбоксилируется, и полученный продукт обрабатывается для синтеза ибупрофена.
Этот путь синтеза — лишь один из многих реакций, имеющих медицинское и промышленное значение, которые были созданы и продолжают использоваться.
