stringtranslate.com

Интерферон I типа

Интерфероны I типа ( ИФН) представляют собой цитокины , которые играют важную роль в воспалении , иммунорегуляции , распознавании опухолевых клеток и Т-клеточных реакциях. В геноме человека кластер из тринадцати функциональных генов IFN расположен в цитополосе 9p21.3 на протяжении примерно 400 т.п.н., включая гены, кодирующие IFNα ( IFNA1, IFNA2, IFNA4, IFNA5, IFNA6, IFNA7, IFNA8, IFNA10, IFNA13, IFNA14, IFNA16, IFNA17 и IFNA21 ), IFNω ( IFNW1 ), IFNɛ ( IFNE ), IFNк ( IFNK ) и IFNβ ( IFNB1 ), плюс 11 псевдогенов IFN. [1]

Интерфероны связываются с рецепторами интерферона . Все IFN типа I связываются со специфическим комплексом рецепторов клеточной поверхности, известным как рецептор IFN-α ( IFNAR ), который состоит из цепей IFNAR1 и IFNAR2 .

ИФН типа I обнаружены у всех млекопитающих, а гомологичные (сходные) молекулы обнаружены у птиц, рептилий, амфибий и видов рыб. [2] [3]

Источники и функции

IFN-α и IFN-β секретируются многими типами клеток, включая лимфоциты ( NK-клетки , B-клетки и T-клетки ), макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки, остеобласты и другие. Они стимулируют как макрофаги , так и NK-клетки, вызывая противовирусный ответ, задействуя противовирусные пути IRF3/IRF7 [4] , а также активны в отношении опухолей . Плазмоцитоидные дендритные клетки были идентифицированы как наиболее мощные продуценты IFN типа I в ответ на антиген и, таким образом, были названы природными клетками, продуцирующими IFN. [ нужна цитата ]

IFN-ω высвобождается лейкоцитами в месте вирусной инфекции или опухоли. [ нужна цитата ]

ИФН-α действует как пирогенный фактор, изменяя активность термочувствительных нейронов гипоталамуса, вызывая , таким образом, лихорадку. Он делает это путем связывания с опиоидными рецепторами и вызывая высвобождение простагландина-E 2 (PGE 2 ). [ нужна цитата ]

Подобный механизм используется IFN-α для уменьшения боли; ИФН-α взаимодействует с мю-опиоидным рецептором, действуя как анальгетик . [5]

У мышей IFN-β ингибирует выработку иммунными клетками факторов роста, тем самым замедляя рост опухоли, и ингибирует выработку другими клетками факторов роста, продуцирующих сосуды, тем самым блокируя ангиогенез опухоли и препятствуя соединению опухоли с системой кровеносных сосудов. [6]

Известно, что как у мышей, так и у человека важна негативная регуляция передачи сигналов интерферона I типа. Было обнаружено несколько эндогенных регуляторов, вызывающих эту важную регуляторную функцию, таких как SOCS1 и белок, взаимодействующий с арилуглеводородными рецепторами (AIP). [7]

Типы млекопитающих

Типы млекопитающих обозначаются IFN-α (альфа), IFN-β (бета), IFN-κ (каппа), IFN-δ (дельта), IFN-ε (эпсилон), IFN-τ (тау), IFN-ω. (омега) и IFN-ζ (дзета, также известный как лимитин). [8] [9] Из этих типов IFN-α, IFN-ω и IFN-τ могут действовать у разных видов. [10]

ИФН-α

Белки IFN-α продуцируются главным образом плазмоцитоидными дендритными клетками (pDC). Они в основном участвуют во врожденном иммунитете против вирусной инфекции. Гены, ответственные за их синтез, делятся на 13 подтипов, которые называются IFNA1 , IFNA2 , IFNA4 , IFNA5 , IFNA6 , IFNA7 , IFNA8 , IFNA10 , IFNA13 , IFNA14 , IFNA16 , IFNA17 , IFNA21 . Эти гены находятся вместе в кластере на хромосоме 9.

IFN-α также производится синтетически в качестве лекарства при волосатоклеточном лейкозе. Международное непатентованное название (МНН) препарата — интерферон альфа . Рекомбинантный тип — интерферон альфакон-1 . Пегилированные типы — это пегилированный интерферон альфа-2а и пегилированный интерферон альфа-2b .

Рекомбинантный кошачий интерферон омега представляет собой форму кошачьего IFN-α (не ω) для ветеринарного использования. [10]

ИФН-β

Белки IFN-β производятся фибробластами в больших количествах . Они обладают противовирусной активностью, которая участвует главным образом во врожденном иммунном ответе. Описаны два типа IFN-β: IFN-β1 ( IFNB1 ) и IFN-β3 (IFNB3) [11] (ген, обозначенный как IFN-β2, на самом деле является IL-6 ).

ИФН-ε, -κ, -τ, -δ и -ζ

В настоящее время IFN-ε, -κ, -τ и -ζ у человека, по-видимому, присутствуют в одной изоформе, IFNK . Только жвачные животные кодируют IFN-τ, вариант IFN-ω. Пока что IFN-ζ обнаружен только у мышей, тогда как структурный гомолог IFN-δ обнаружен у множества плацентарных млекопитающих, не являющихся приматами и не грызунами. Большинство, но не все плацентарные млекопитающие кодируют функциональные гены IFN-ε и IFN-κ. [ нужна цитата ] .

ИФН-ω

IFN-ω, хотя и имеет только одну описанную на сегодняшний день функциональную форму ( IFNW1 ), имеет несколько псевдогенов : IFNWP2 , IFNWP4 , IFNWP5 , IFNWP9 , IFNWP15 , IFNWP18 и IFNWP19 у человека. Многие плацентарные млекопитающие, не относящиеся к приматам, экспрессируют несколько подтипов IFN-ω.

ИФН-ν

Этот подтип IFN типа I недавно был описан как псевдоген у человека, но потенциально функциональный в геноме домашней кошки. Во всех других геномах плацентарных млекопитающих, кроме кошачьих, IFN-ν является псевдогеном; у одних видов псевдоген хорошо сохранился, у других он сильно изувечен или не обнаруживается. Более того, в геноме кошки промотор IFN-ν имеет вредную мутацию. Вполне вероятно, что семейство генов IFN-ν стало бесполезным до диверсификации млекопитающих. Его присутствие на краю локуса IFN типа I у млекопитающих могло защитить его от облитерации, что позволило его обнаружить. [ нужна цитата ]

Интерферон I типа при раке

Терапия

С 1980-х годов члены семейства интерферонов I типа стали стандартным иммунотерапевтическим средством при терапии рака. В частности, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило IFNα для лечения рака. На сегодняшний день фармацевтические компании производят несколько типов рекомбинантного и пегилированного IFNα для клинического применения; например, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) и пегилированный IFNα2b (Sylatron, Schering Corporation) для лечения волосатоклеточного лейкоза , меланомы , почечно-клеточного рака , саркомы Капоши , множественной миеломы , фолликулярной и неходжкинская лимфома, и хронический миелогенный лейкоз . Человеческий IFNβ ( Feron , Toray Ltd.) также был одобрен в Японии для лечения глиобластомы , медуллобластомы , астроцитомы и меланомы .[1]

Изменение числа копий кластера генов интерферона при раке

Большой метаанализ индивидуальных данных пациентов с использованием 9937 пациентов, полученных от cBioportal, показывает, что изменение числа копий кластера генов IFN распространено среди 24 типов рака . Примечательно, что удаление этого кластера в значительной степени связано с повышенной смертностью при многих типах рака, особенно при раке матки , почек и мозга . Анализ Cancer Genome Atlas PanCancer также показал, что изменение числа копий кластера генов IFN в значительной степени связано со снижением общей выживаемости . Например, общая выживаемость пациентов с глиомой головного мозга снизилась с 93 месяцев (диплоидия) до 24 месяцев. В заключение, изменение числа копий кластера генов IFN связано с повышенной смертностью и снижением общей выживаемости при раке. [1]

Использование интерферона типа I в терапии

При раке

С 1980-х годов члены семейства интерферонов I типа стали стандартным иммунотерапевтическим средством при терапии рака. В частности, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило IFNα для лечения рака. На сегодняшний день фармацевтические компании производят несколько типов рекомбинантного и пегилированного IFNα для клинического применения; например, IFNα2a ( Roferon-A , Roche), IFNα2b ( Intron-A , Schering-Plough) и пегилированный IFNα2b (Sylatron, Schering Corporation) для лечения волосатоклеточного лейкоза , меланомы , почечно-клеточного рака , саркомы Капоши , множественной миеломы , фолликулярной и неходжкинская лимфома, и хронический миелогенный лейкоз . Человеческий IFNβ ( Feron , Toray Ltd.) также был одобрен в Японии для лечения глиобластомы , медуллобластомы , астроцитомы и меланомы . [1]

Комбинированная терапия ингибиторами PD-1/PD-L1.

Комбинируя ингибиторы PD-1/PD-L1 с интерферонами I типа, исследователи стремятся устранить многочисленные механизмы резистентности и усилить общий противоопухолевый иммунный ответ. Этот подход подтверждается доклиническими и клиническими исследованиями, которые показывают многообещающие синергические эффекты, особенно при меланоме и раке почки . Эти исследования выявили повышенную инфильтрацию и активацию Т-клеток в микроокружении опухоли , развитие Т-клеток памяти и пролонгированную выживаемость пациентов. [12]

При вирусной инфекции

Благодаря своим сильным противовирусным свойствам рекомбинантные интерфероны 1 типа могут использоваться для лечения персистирующей вирусной инфекции. Пегилированный ИФН-α в настоящее время является стандартом лечения хронических инфекций гепатита В и С. [13]

При рассеянном склерозе

В настоящее время существует четыре одобренных FDA варианта IFN-β1, используемых для лечения рецидивирующего рассеянного склероза . [14] IFN-β1 не подходит для лечения пациентов с прогрессирующими, нерецидивирующими формами рассеянного склероза. [15] Хотя механизм действия до конца не ясен, было обнаружено, что использование IFN-β1 уменьшает повреждения головного мозга, увеличивает экспрессию противовоспалительных цитокинов и уменьшает инфильтрацию Т-клеток в мозг. [16] [17]

Побочные эффекты терапии интерфероном I типа

Одним из основных ограничивающих факторов эффективности терапии интерфероном I типа является высокая частота побочных эффектов. У 15–40% людей, проходящих курс лечения интерфероном 1 типа, развиваются серьезные депрессивные расстройства. [18] Реже лечение интерфероном ассоциировалось с тревожностью, летаргией, психозом и паркинсонизмом. [19] Расстройства настроения, связанные с терапией интерфероном, можно обратить вспять путем прекращения лечения, а депрессию, связанную с терапией интерфероном, эффективно лечат с помощью антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. [20]

Интерферонопатии

Интерферонопатии представляют собой класс наследственных аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний, характеризующихся активацией интерферона 1 типа и генами, стимулируемыми нижестоящим интерфероном. Симптомы этих заболеваний имеют широкий клинический спектр и часто напоминают симптомы вирусных инфекций, приобретенных в период внутриутробного развития ребенка, хотя и не имеют инфекционного происхождения. [21] Этиология в значительной степени до сих пор неизвестна, но наиболее распространенные генетические мутации связаны с регуляцией нуклеиновых кислот, что заставляет большинство исследователей предполагать, что они возникают из-за неспособности антивирусных систем различать ДНК и РНК хозяина и вируса. [22]

Типы немлекопитающих

Птичьи IFNs типа I были охарактеризованы и предварительно отнесены к подтипам (IFN I, IFN II и IFN III), но их классификация на подтипы требует более подробной характеристики птичьих геномов. [ нужна цитата ]

Функциональные IFN ящерицы типа I можно найти в базах данных генома ящерицы. [ нужна цитата ]

ИФН черепах I типа были очищены (необходимы ссылки 1970-х годов). Они напоминают гомологов млекопитающих.

Существование IFN I типа у амфибий было подтверждено открытием генов, кодирующих их рецепторные цепи. Они еще не очищены и их гены еще не клонированы.

IFN типа I рыб (костистых рыб) был впервые клонирован у рыбок данио. [23] [24] , а затем и у многих других видов костистых рыб, включая лосося и рыбу-мандаринку. [25] [26] За некоторыми исключениями и в резком контрасте с IFN птиц и особенно млекопитающих, они присутствуют в виде отдельных генов (однако в полиплоидных геномах рыб наблюдаются множественные гены, возможно, возникающие в результате дупликации всего генома). В отличие от генов IFN амниот, гены IFN рыб типа I содержат интроны в тех же положениях, что и их ортологи, некоторые интерлейкины. Несмотря на это важное различие, на основании своей трехмерной структуры эти рыбьи ИФН были отнесены к ИФН типа I. [27] В то время как у млекопитающих все IFN типа I связываются с одним рецепторным комплексом, различные группы IFN рыб типа I связываются с разными рецепторными комплексами. [28] До сих пор несколько IFN типа I (IFNa, b, c, d, e, f и h) были идентифицированы у костистых рыб, всего лишь с одним подтипом у зеленой рыбы-фугу и до шести подтипов у лосося с добавление недавно выявленного нового подтипа IFNh у рыб-мандаринок. [25] [26]

Рекомендации

  1. ^ abc Разаги А., Брюсселерс Н., Бьёрнштедт М., Дюран-Дюбиф М. (сентябрь 2021 г.). «Изменение числа копий кластера генов интерферона при раке: перспективы метаанализа индивидуальных данных пациентов для персонализированной иммунотерапии». Неоплазия . 23 (10): 1059–1068. дои : 10.1016/j.neo.2021.08.004 . ПМЦ  8458777 . ПМИД  34555656.
  2. ^ Шульц Ю, Касперс Б, Стаэхели П (май 2004 г.). «Система интерферона позвоночных немлекопитающих». Развивающая и сравнительная иммунология . 28 (5): 499–508. дои : 10.1016/j.dci.2003.09.009. ПМИД  15062646.
  3. ^ Самараджива С.А., Уилсон В., Герцог П.Дж. (2006). «Интерфероны I типа: генетика и структура». В Мигере А (ред.). Интерфероны: характеристика и применение . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 3–34. ISBN 978-3-527-31180-4.
  4. ↑ Чжоу К., Лаворна А., Боуман М., Хискотт Дж., Хархадж Э.В. (июнь 2015 г.). «Белок, взаимодействующий с арильным углеводородным рецептором, нацелен на IRF7 для подавления противовирусной передачи сигналов и индукции интерферона I типа». Журнал биологической химии . 290 (23): 14729–14739. дои : 10.1074/jbc.M114.633065 . ПМЦ 4505538 . ПМИД  25911105. 
  5. ^ Ван YX, Сюй WG, Сунь XJ, Чен YZ, Лю XY, Тан Х, Цзян CL (ноябрь 2004 г.). «Лихорадка рекомбинантного человеческого интерферона-альфа опосредуется взаимодействием опиоидного домена с опиоидным рецептором, индуцирующим простагландин Е2». Журнал нейроиммунологии . 156 (1–2): 107–112. doi :10.1016/j.jneuroim.2004.07.013. PMID  15465601. S2CID  9067557.
  6. ^ Яблонска Дж., Лешнер С., Вестфаль К., Линенклаус С., Вайс С. (апрель 2010 г.). «Нейтрофилы, реагирующие на эндогенный интерферон-бета, регулируют ангиогенез и рост опухоли на модели опухоли у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (4): 1151–1164. дои : 10.1172/JCI37223. ПМК 2846036 . ПМИД  20237412. 
    • «Защита иммунной системы от рака». Центр Гельмгольца по исследованию инфекций . 06 апреля 2010 г.
  7. ^ Чароентхонгтракул С., Чжоу К., Шембаде Н., Хархадж Н.С., Хархадж Э.В. (июль 2011 г.). «Налог вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1 ингибирует врожденную противовирусную передачу сигналов посредством NF-kappaB-зависимой индукции SOCS1». Журнал вирусологии . 85 (14): 6955–6962. дои : 10.1128/JVI.00007-11. ПМК 3126571 . ПМИД  21593151. 
  8. ^ Оритани К., Томияма Ю. (ноябрь 2004 г.). «Интерферон-дзета / лимитин: новый интерферон I типа, проявляющий узкий диапазон биологической активности». Международный журнал гематологии . 80 (4): 325–331. дои : 10.1532/ijh97.04087. PMID  15615256. S2CID  41691122.
  9. ^ Харди М.П., ​​Овчарек К.М., Джермин Л.С., Эйдебек М., Герцог П.Дж. (август 2004 г.). «Характеристика локуса интерферона I типа и идентификация новых генов». Геномика . 84 (2): 331–345. дои : 10.1016/j.ygeno.2004.03.003. ПМИД  15233997.
  10. ^ Аб Ян Л.М., Сюэ QH, Сунь Л., Чжу Ю.П., Лю WJ (февраль 2007 г.). «Клонирование и характеристика нового кошачьего ИФН-омеги». Журнал исследований интерферона и цитокинов . 27 (2): 119–127. дои : 10.1089/jir.2006.0094. ПМИД  17316139.
  11. ^ Тодд С., Нейлор С.Л. (июль 1992 г.). «Новые назначения хромосомного картирования для псевдогена 1 аргининсукцинатсинтетазы, гена интерферона-бета 3 и гена ингибитора связывания диазепама». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 18 (4): 381–385. дои : 10.1007/BF01235761. PMID  1440058. S2CID  46694856.
  12. ^ Разаги, Али; Дюран-Дюбиев, Микаэль; Брюсселерс, Неле; Бьёрнштедт, Микаэль (2023). «Сочетание блокады PD-1/PD-L1 с интерфероном I типа в терапии рака». Границы в иммунологии . 14 . дои : 10.3389/fimmu.2023.1249330 . ISSN  1664-3224. ПМЦ 10484344 . ПМИД  37691915. 
  13. ^ Фостер ГР. Прошлые, настоящие и будущие методы лечения гепатита С. Семин Ливер Дис 2004; 24: 97–104. [В pubmed:15346252]
  14. ^ Филипи М., Джек С. Интерфероны в лечении рассеянного склероза: обновленная информация о клинической эффективности, безопасности и переносимости. Int J MS Care . 2020;22(4):165-172. doi:10.7224/1537-2073.2018-063
  15. ^ Американская академия неврологии (февраль 2013 г.), «Пять вопросов, которые должны задать врачи и пациенты», Мудрый выбор : инициатива Фонда ABIM , Американская академия неврологии , получено 1 августа 2013 г., который цитирует
    • Ла Мантия Л., Вакки Л., Ди Пьетрантонж К., Эберс Г., Роварис М., Фредриксон С., Филиппини Г. (январь 2012 г.). Ла Мантия Л (ред.). «Интерферон бета при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 : CD005181. дои : 10.1002/14651858.CD005181.pub3. ПМИД  22258960.
    • Рохас Дж.И., Романо М., Чаппони А., Патрукко Л., Криштиану Э. (январь 2010 г.). Рохас Джи (ред.). «Интерферон бета при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе». Кокрейновская база данных систематических обзоров (1): CD006643. дои : 10.1002/14651858.CD006643.pub3. ПМИД  20091602.
  16. ^ Кизерейер, Британская Колумбия. Механизм действия интерферона-бета при рецидивирующем рассеянном склерозе. Препараты для ЦНС. 2011;25:491-502
  17. ^ Каспер Л.Х., Редер А.Т. Иммуномодулирующая активность интерферона-бета. Энн Клин Трансл Нейрол. 2014;1:622-631.
  18. ^ Лотрич Ф.Е. Большая депрессия во время лечения интерфероном-альфа: уязвимость и профилактика. Диалоги Клин Неврологии . 2009;11(4):417-425. doi:10.31887/DCNS.2009.11.4/felotrich
  19. ^ Рэйсон CL, Деметрашвили М, Капурон Л, Миллер АХ. Нейропсихиатрические побочные эффекты интерферона-альфа: распознавание и лечение. Препараты ЦНС . 2005;19(2):105-123. doi:10.2165/00023210-200519020-00002
  20. ^ Пинто Э.Ф., Андраде К. Депрессия, связанная с интерфероном: введение в механизмы, лечение и профилактику общей клинической проблемы. Карр Нейрофармакол . 2016;14(7):743-748. дои: 10.2174/1570159x14666160106155129
  21. ^ д'Анджело Д.М., Ди Филиппо П., Бреда Л. и Кьярелли Ф. (2021) Интерферонопатии I типа у детей: обзор. Передний. Педиатр. 9:631329. дои: 10.3389/fped.2021.631329
  22. ^ Ворона, Яник Дж.; Стетсон, Дэниел Б. (2022). «Интерферонопатии I типа: 10 лет спустя». Обзоры природы Иммунология . 22 (8): 471–483. дои : 10.1038/s41577-021-00633-9. ПМЦ 8527296 . ПМИД  34671122. 
  23. ^ Альтманн С.М., Меллон М.Т., Дистел Д.Л., Ким Ч.Х. (февраль 2003 г.). «Молекулярный и функциональный анализ гена интерферона рыбки данио Danio rerio». Журнал вирусологии . 77 (3): 1992–2002. doi :10.1128/jvi.77.3.1992-2002.2003. ПМК 140984 . ПМИД  12525633. 
  24. ^ Лутфалла Г., Руст Кроллиус Х., Штанге-Томанн Н., Жайлон О., Могенсен К., Моннерон Д. (июль 2003 г.). «Сравнительный геномный анализ обнаруживает независимое расширение семейства генов, специфичных для линии, у позвоночных: рецепторов цитокинов класса II и их лигандов у млекопитающих и рыб». БМК Геномика . 4 (1): 29. дои : 10.1186/1471-2164-4-29 . ПМК 179897 . ПМИД  12869211. 
  25. ^ Аб Лагари З.А., Чен С.Н., Ли Л., Хуан Б., Ган З., Чжоу Ю. и др. (июль 2018 г.). «Функциональные, сигнальные и транскрипционные различия трех различных IFN типа I у окуневидной рыбы, рыбы-мандаринки Siniperca chuatsi». Развивающая и сравнительная иммунология . 84 (1): 94–108. doi :10.1016/j.dci.2018.02.008. PMID  29432791. S2CID  3455413. Архивировано из оригинала 17 июня 2020 г. Проверено 12 декабря 2019 г.
  26. ^ ab Boudinot P, Langevin C, Secombes CJ, Levraud JP (ноябрь 2016 г.). «Особенности рыбных интерферонов I типа». Вирусы . 8 (11): 298. дои : 10.3390/v8110298 . ПМК 5127012 . ПМИД  27827855. 
  27. ^ Хэмминг О.Дж., Лутфалла Г., Левро Дж.П., Хартманн Р. (август 2011 г.). «Кристаллическая структура интерферонов I и II рыбок данио демонстрирует сохранение структуры интерферона I типа у позвоночных». Журнал вирусологии . 85 (16): 8181–8187. дои : 10.1128/JVI.00521-11. ПМК 3147990 . ПМИД  21653665. 
  28. ^ Агад Д., Мазель М., Будино П., Могенсен К.Э., Хэмминг О.Дж., Хартманн Р. и др. (сентябрь 2009 г.). «Две группы интерферонов, индуцированных вирусом рыбки данио, передают сигнал через отдельные рецепторы со специфическими и общими цепями». Журнал иммунологии . 183 (6): 3924–3931. doi : 10.4049/jimmunol.0901495 . ПМИД  19717522.

Внешние ссылки