Ген, кодирующий митохондриальный белок, продукт которого участвует в синтезе АТФ
MT-ATP8 (или ATP8 ) — это митохондриальный ген с полным названием «митохондриально кодируемая мембранная субъединица 8 АТФ-синтазы», который кодирует субъединицу митохондриальной АТФ-синтазы , субъединицу F o 8 АТФ-синтазы (или субъединицу A6L ). Эта субъединица принадлежит комплексу F o большой трансмембранной АТФ-синтазы F-типа . [5] Этот фермент, также известный как комплекс V, отвечает за конечный этап окислительного фосфорилирования в цепи переноса электронов . В частности, один сегмент АТФ-синтазы позволяет положительно заряженным ионам , называемым протонами , проходить через специализированную мембрану внутри митохондрий. Другой сегмент фермента использует энергию, создаваемую этим потоком протонов, для преобразования молекулы, называемой аденозиндифосфатом (АДФ), в АТФ . [6] Субъединица 8 различается по последовательности у Metazoa , растений и грибов .
Структура
Белок АТФ-синтазы 8 человека и других млекопитающих кодируется в митохондриальном геноме геном MT-ATP8 . Когда полный митохондриальный геном человека был впервые опубликован, ген MT-ATP8 был описан как неидентифицированная рамка считывания URF A6L . [5] Необычной особенностью гена MT-ATP8 является его 46-нуклеотидное перекрытие с геном MT-ATP6 . Что касается рамки считывания (+1) MT-ATP8 , ген MT-ATP6 начинается с рамки считывания +3.
Белок MT-ATP8 весит 8 кДа и состоит из 68 аминокислот . [7] [8] Белок является субъединицей F 1 F o АТФазы, также известной как Комплекс V , которая состоит из 14 ядерных и 2 митохондриальных кодируемых субъединиц. АТФазы F-типа состоят из двух структурных доменов, F 1 , содержащего внемембранное каталитическое ядро, и F o , содержащего мембранный протонный канал, соединенных вместе центральным стеблем и периферическим стеблем. Как субъединица A, MT-ATP8 содержится в некаталитической, трансмембранной части F o комплекса, включающей протонный канал . Каталитическая часть митохондриальной АТФ-синтазы состоит из 5 различных субъединиц (альфа, бета, гамма, дельта и эпсилон), собранных со стехиометрией 3 альфа, 3 бета и одного представителя остальных 3. Протонный канал состоит из трех основных субъединиц (a, b, c). Этот ген кодирует дельта-субъединицу каталитического ядра. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие ту же изоформу. [9] [6]
Эта белковая субъединица, по-видимому, является неотъемлемым компонентом стебля статора в дрожжевых митохондриальных F-АТФазах . [11] Статорный стебель закреплен в мембране и действует, предотвращая бесполезное вращение субъединиц АТФазы относительно ротора во время сопряженного синтеза/гидролиза АТФ. Эта субъединица может иметь аналогичную функцию в Metazoa .
Номенклатура
Номенклатура фермента имеет долгую историю. Фракция F 1 получила свое название от термина «Фракция 1», а F o (пишется как подстрочная буква «o», а не «ноль») получила свое название от связывающей фракции для олигомицина , типа антибиотика природного происхождения, который способен ингибировать единицу F o АТФ-синтазы. [12] [13] Область F o АТФ-синтазы представляет собой протонную пору, встроенную в митохондриальную мембрану. Она состоит из трех основных субъединиц A, B и C, и (у человека) шести дополнительных субъединиц, d , e , f , g , MT-ATP6 (или F6) и MT-ATP8 (или A6L). Трехмерная структура гомолога этой субъединицы E. coli была смоделирована на основе данных электронной микроскопии (цепь M PDB : 1c17 ). Образует трансмембранный 4-α-пучок.
Клиническое значение
Мутации в MT-ATP8 и других генах, влияющих на окислительное фосфорилирование в митохондриях, были связаны с различными нейродегенеративными и сердечно-сосудистыми расстройствами, включая дефицит митохондриального комплекса V, наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), митохондриальную энцефаломиопатию с инсультоподобными эпизодами ( MELAS ), синдром Лея и синдром NARP . Большинство клеток организма содержат тысячи митохондрий, каждая из которых имеет одну или несколько копий митохондриальной ДНК . Тяжесть некоторых митохондриальных расстройств связана с процентом митохондрий в каждой клетке, которая имеет определенное генетическое изменение. Люди с синдромом Лея из-за мутации гена MT-ATP6, как правило, имеют очень высокий процент митохондрий с мутацией (от более 90 процентов до 95 процентов). Менее серьезные признаки NARP являются результатом более низкого процента митохондрий с мутацией, обычно от 70 до 90 процентов. Поскольку эти два состояния являются результатом одних и тех же генетических изменений и могут возникать у разных членов одной семьи, исследователи полагают, что они могут представлять собой спектр перекрывающихся признаков, а не два отдельных синдрома. [6]
Дефицит митохондриального комплекса V проявляется гетерогенными клиническими проявлениями, включая невропатию , атаксию , гипертрофическую кардиомиопатию . Гипертрофическая кардиомиопатия может проявляться незначительной или экстремальной гипертрофией , минимальным или обширным фиброзом и беспорядком миоцитов , отсутствующей до тяжелой обструкции выходного тракта левого желудочка и четкими контурами/морфологией перегородки с крайне разнообразным клиническим течением. [14] [15]
Дефицит митохондриального комплекса V — это недостаток (дефицит) или потеря функции в комплексе V цепи переноса электронов , что может вызывать широкий спектр признаков и симптомов, влияющих на многие органы и системы организма, особенно на нервную систему и сердце . Расстройство может быть опасным для жизни в младенчестве или раннем детстве. У пораженных людей могут быть проблемы с питанием, медленный рост, низкий мышечный тонус ( гипотония ), сильная усталость ( летаргия ) и задержка развития . У них, как правило, повышается уровень молочной кислоты в крови ( лактацидоз ), что может вызывать тошноту, рвоту, слабость и учащенное дыхание. Высокий уровень аммиака в крови ( гипераммониемия ) также может возникать у пораженных людей, и в некоторых случаях приводит к нарушению функции мозга ( энцефалопатия ) и повреждению других органов. [16] У пациентов с мутацией сдвига рамки считывания в MT-ATP6 наблюдались атаксия , микроцефалия , задержка развития и умственная отсталость. Это приводит к вставке C в позиции 8612, что приводит к укорочению белка длиной всего 36 аминокислот, и двум полиморфизмам T > C с одним нуклеотидом в позициях 8610 и 8614, которые приводят к образованию гомополимерного участка цитозина . [17]
Гипертрофическая кардиомиопатия , распространенная черта дефицита митохондриального комплекса V, характеризуется утолщением ( гипертрофией ) сердечной мышцы , что может привести к сердечной недостаточности . [16] Мутация m.8528T>C происходит в перекрывающейся области генов MT-ATP6 и MT-ATP8 и была описана у нескольких пациентов с детской кардиомиопатией. Эта мутация изменяет инициирующий кодон в MT-ATP6 на треонин, а также изменяет триптофан на аргинин в позиции 55 MT-ATP8. [18] [15] Люди с дефицитом митохондриального комплекса V также могут иметь характерный рисунок черт лица, включая высокий лоб, изогнутые брови, внешние уголки глаз, направленные вниз (нисходящие глазные щели ), выступающую переносицу, низко посаженные уши, тонкие губы и маленький подбородок ( микрогнатия ). [16]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000228253 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000064356 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (апрель 1981 г.). «Последовательность и организация митохондриального генома человека». Nature . 290 (5806): 457–65. Bibcode :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID 7219534. S2CID 4355527.
^ abc "MT-ATP8". Генетика Главная Справочник . NCBI.
^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID 23965338 .
^ "АТФ-синтаза белок 8". База знаний по атласу белков сердечной органеллы (COPaKB) .[ постоянная мертвая ссылка ]
^ Velours J, Paumard P, Soubannier V, Spannagel C, Vaillier J, Arselin G, Graves PV (май 2000 г.). «Организация дрожжевой АТФ-синтазы F(0): исследование на основе цистеиновых мутантов, тиоловой модификации и сшивающих реагентов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1458 (2–3): 443–56. doi :10.1016/S0005-2728(00)00093-1. PMID 10838057.
^ Stephens AN, Khan MA, Roucou X, Nagley P, Devenish RJ (май 2003 г.). «Молекулярное соседство субъединицы 8 дрожжевой митохондриальной F1F0-АТФ-синтазы, исследованное с помощью цистеинового сканирующего мутагенеза и химической модификации». Журнал биологической химии . 278 (20): 17867–75. doi : 10.1074/jbc.M300967200 . PMID 12626501.
^ Kagawa Y, Racker E (май 1966). «Частичное разрешение ферментов, катализирующих окислительное фосфорилирование. 8. Свойства фактора, придающего митохондриальной аденозинтрифосфатазе чувствительность к олигомицину». Журнал биологической химии . 241 (10): 2461–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96640-8 . PMID 4223640.
^ Маккарти RE (ноябрь 1992 г.). «ВЗГЛЯД БИОХИМИКА РАСТЕНИЙ НА H+-АТФазы и АТФ-СИНТАЗЫ». Журнал экспериментальной биологии . 172 (ч. 1): 431–441. doi :10.1242/jeb.172.1.431. PMID 9874753.
^ ab "MT-ATP8 - белок АТФ-синтазы 8 - Homo sapiens (человек)". www.uniprot.org . UniProt . Получено 3 августа 2018 г. . В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.
^ abc Ware SM, El-Hassan N, Kahler SG, Zhang Q, Ma YW, Miller E, Wong B, Spicer RL, Craigen WJ, Kozel BA, Grange DK, Wong LJ (май 2009 г.). «Детская кардиомиопатия, вызванная мутацией в перекрывающейся области генов митохондриальной АТФазы 6 и 8». Журнал медицинской генетики . 46 (5): 308–14. doi :10.1136/jmg.2008.063149. PMID 19188198. S2CID 25354118.
^ abc "Дефицит митохондриального комплекса V". Genetics Home Reference . NCBI . Получено 3 августа 2018 г.В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
^ Jackson CB, Hahn D, Schröter B, Richter U, Battersby BJ, Schmitt-Mechelke T, Marttinen P, Nuoffer JM, Schaller A (июнь 2017 г.). «Новая мутация сдвига рамки считывания митохондриального гена ATP6, вызывающая дефицит изолированного комплекса V, атаксию и энцефаломиопатию». European Journal of Medical Genetics . 60 (6): 345–351. doi :10.1016/j.ejmg.2017.04.006. hdl : 10138/237062 . PMID 28412374.
^ Имаи А., Фудзита С., Кишита И., Кода М., Токузава И., Хирата Т., Мизуно И., Харашима Х., Накая А., Саката И., Такеда А., Мори М., Мураяма К., Отаке А., Оказаки И. (март 2016 г.). «Быстро прогрессирующая детская кардиомиопатия с дефицитом комплекса V митохондриальной дыхательной цепи из-за потери белка АТФазы 6 и 8». Международный журнал кардиологии . 207 : 203–5. doi : 10.1016/j.ijcard.2016.01.026. PMID 26803244.
Дальнейшее чтение
Torroni A, Achilli A, Macaulay V, Richards M, Bandelt HJ (июнь 2006 г.). «Сбор урожая с дерева мтДНК человека». Trends in Genetics . 22 (6): 339–45. doi :10.1016/j.tig.2006.04.001. PMID 16678300.
Bodenteich A, Mitchell LG, Polymeropoulos MH, Merril CR (май 1992). "Динуклеотидный повтор в митохондриальной D-петле человека". Молекулярная генетика человека . 1 (2): 140. doi :10.1093/hmg/1.2.140-a. PMID 1301157.
Lu X, Walker T, MacManus JP, Seligy VL (июль 1992 г.). «Дифференциация клеток аденокарциномы толстой кишки человека HT-29 коррелирует с повышенной экспрессией митохондриальной РНК: влияние трегалозы на рост и созревание клеток». Cancer Research . 52 (13): 3718–25. PMID 1377597.
Marzuki S, Noer AS, Lertrit P, Thyagarajan D, Kapsa R, Utthanaphol P, Byrne E (декабрь 1991 г.). «Нормальные варианты человеческой митохондриальной ДНК и продукты трансляции: создание справочной базы данных». Human Genetics . 88 (2): 139–45. doi :10.1007/bf00206061. PMID 1757091. S2CID 28048453.
Moraes CT, Andreetta F, Bonilla E, Shanske S, DiMauro S, Schon EA (март 1991). «Репликационная компетентная человеческая митохондриальная ДНК, лишенная области промотора тяжелой цепи». Молекулярная и клеточная биология . 11 (3): 1631–7. doi :10.1128/MCB.11.3.1631. PMC 369459. PMID 1996112 .
Attardi G, Chomyn A, Doolittle RF, Mariottini P, Ragan CI (1987). "Семь неопознанных рамок считывания митохондриальной ДНК человека кодируют субъединицы дыхательной цепи NADH-дегидрогеназы". Симпозиумы по количественной биологии в Колд-Спринг-Харбор . 51 Pt 1 (1): 103–14. doi :10.1101/sqb.1986.051.01.013. PMID 3472707.
Chomyn A, Cleeter MW, Ragan CI, Riley M, Doolittle RF, Attardi G (октябрь 1986 г.). "URF6, последняя неидентифицированная рамка считывания человеческой мтДНК, кодирует субъединицу NADH-дегидрогеназы". Science . 234 (4776): 614–8. Bibcode :1986Sci...234..614C. doi :10.1126/science.3764430. PMID 3764430.
Chomyn A, Mariottini P, Cleeter MW, Ragan CI, Matsuno-Yagi A, Hatefi Y, Doolittle RF, Attardi G (1985). "Шесть неопознанных рамок считывания митохондриальной ДНК человека кодируют компоненты дыхательной цепи NADH-дегидрогеназы". Nature . 314 (6012): 592–7. Bibcode :1985Natur.314..592C. doi :10.1038/314592a0. PMID 3921850. S2CID 32964006.
Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (апрель 1981 г.). «Последовательность и организация митохондриального генома человека». Nature . 290 (5806): 457–65. Bibcode :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID 7219534. S2CID 4355527.
Montoya J, Ojala D, Attardi G (апрель 1981 г.). «Отличительные черты 5'-концевых последовательностей митохондриальных мРНК человека». Nature . 290 (5806): 465–70. Bibcode :1981Natur.290..465M. doi :10.1038/290465a0. PMID 7219535. S2CID 4358928.
Horai S, Hayasaka K, Kondo R, Tsugane K, Takahata N (январь 1995 г.). «Недавнее африканское происхождение современных людей, выявленное с помощью полных последовательностей митохондриальных ДНК гоминоидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (2): 532–6. Bibcode :1995PNAS...92..532H. doi : 10.1073/pnas.92.2.532 . PMC 42775 . PMID 7530363.
Rieder MJ, Taylor SL, Tobe VO, Nickerson DA (февраль 1998 г.). «Автоматизация идентификации вариаций ДНК с использованием качественного флуоресцентного повторного секвенирования: анализ митохондриального генома человека». Nucleic Acids Research . 26 (4): 967–73. doi :10.1093/nar/26.4.967. PMC 147367. PMID 9461455 .
Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N (октябрь 1999 г.). "Повторный анализ и пересмотр референтной последовательности Кембриджа для митохондриальной ДНК человека". Nature Genetics . 23 (2): 147. doi : 10.1038/13779 . PMID 10508508. S2CID 32212178.
Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (декабрь 2000 г.). «Изменчивость митохондриального генома и происхождение современных людей». Nature . 408 (6813): 708–13. Bibcode :2000Natur.408..708I. doi :10.1038/35047064. PMID 11130070. S2CID 52850476.
Финниля С., Лехтонен М.С., Маямаа К. (июнь 2001 г.). «Филогенетическая сеть европейской мтДНК». Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1475–84. дои : 10.1086/320591. ПМК 1226134 . ПМИД 11349229.
Maca-Meyer N, González AM, Larruga JM, Flores C, Cabrera VM (2003). "Основные геномные митохондриальные линии описывают ранние человеческие расширения". BMC Genetics . 2 : 13. doi : 10.1186/1471-2156-2-13 . PMC 55343 . PMID 11553319.
Herrnstadt C, Elson JL, Fahy E, Preston G, Turnbull DM, Anderson C, Ghosh SS, Olefsky JM, Beal MF, Davis RE, Howell N (май 2002 г.). «Анализ редуцированной медианной сети полных последовательностей кодирующих областей митохондриальной ДНК для основных африканских, азиатских и европейских гаплогрупп». American Journal of Human Genetics . 70 (5): 1152–71. doi :10.1086/339933. PMC 447592 . PMID 11938495.
Сильва В.А., Бонатто С.Л., Оланда А.Дж., Рибейро-Дус-Сантос АК, Пайшан Б.М., Голдман Г.Х., Абе-Сандес К., Родригес-Дельфин Л., Барбоза М., Пасо-Ларсон М.Л., Петцль-Эрлер М.Л., Валенте В., Сантос С.Е. , Заго М.А. (июль 2002 г.). «Разнообразие митохондриального генома коренных американцев поддерживает единое раннее проникновение популяций-основателей в Америку». Американский журнал генетики человека . 71 (1): 187–92. дои : 10.1086/341358. ПМЦ 384978 . ПМИД 12022039.
Mishmar D, Ruiz-Pesini E, Golik P, Macaulay V, Clark AG, Hosseini S, Brandon M, Easley K, Chen E, Brown MD, Sukernik RI, Olckers A, Wallace DC (январь 2003 г.). «Естественный отбор сформировал региональную вариацию мтДНК у людей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (1): 171–6. Bibcode : 2003PNAS..100..171M. doi : 10.1073/pnas.0136972100 . PMC 140917. PMID 12509511 .
Ingman M, Gyllensten U (июль 2003 г.). «Изменчивость митохондриального генома и эволюционная история австралийских и новогвинейских аборигенов». Genome Research . 13 (7): 1600–6. doi :10.1101/gr.686603. PMC 403733 . PMID 12840039.