stringtranslate.com

МТ-АТП8

Расположение гена MT-ATP8 в митохондриальном геноме человека. MT-ATP8 — один из двух митохондриальных генов АТФ-синтазы (красные прямоугольники).
46-нуклеотидное перекрытие в рамках считывания митохондриальных генов человека MT-ATP8 и MT-ATP6 . Для каждого триплета нуклеотидов (квадратные скобки) указана соответствующая аминокислота (однобуквенный код), либо в рамке +1 для MT-ATP8 (красной), либо в рамке +3 для MT-ATP6 (синей).

MT-ATP8 (или ATP8 ) — это митохондриальный ген с полным названием «митохондриально кодируемая мембранная субъединица 8 АТФ-синтазы», ​​который кодирует субъединицу митохондриальной АТФ-синтазы , субъединицу F o 8 АТФ-синтазы (или субъединицу A6L ). Эта субъединица принадлежит комплексу F o большой трансмембранной АТФ-синтазы F-типа . [5] Этот фермент, также известный как комплекс V, отвечает за конечный этап окислительного фосфорилирования в цепи переноса электронов . В частности, один сегмент АТФ-синтазы позволяет положительно заряженным ионам , называемым протонами , проходить через специализированную мембрану внутри митохондрий. Другой сегмент фермента использует энергию, создаваемую этим потоком протонов, для преобразования молекулы, называемой аденозиндифосфатом (АДФ), в АТФ . [6] Субъединица 8 различается по последовательности у Metazoa , растений и грибов .

Структура

Белок АТФ-синтазы 8 человека и других млекопитающих кодируется в митохондриальном геноме геном MT-ATP8 . Когда полный митохондриальный геном человека был впервые опубликован, ген MT-ATP8 был описан как неидентифицированная рамка считывания URF A6L . [5] Необычной особенностью гена MT-ATP8 является его 46-нуклеотидное перекрытие с геном MT-ATP6 . Что касается рамки считывания (+1) MT-ATP8 , ген MT-ATP6 начинается с рамки считывания +3.

Белок MT-ATP8 весит 8 кДа и состоит из 68 аминокислот . [7] [8] Белок является субъединицей F 1 F o АТФазы, также известной как Комплекс V , которая состоит из 14 ядерных и 2 митохондриальных кодируемых субъединиц. АТФазы F-типа состоят из двух структурных доменов, F 1 , содержащего внемембранное каталитическое ядро, и F o , содержащего мембранный протонный канал, соединенных вместе центральным стеблем и периферическим стеблем. Как субъединица A, MT-ATP8 содержится в некаталитической, трансмембранной части F o комплекса, включающей протонный канал . Каталитическая часть митохондриальной АТФ-синтазы состоит из 5 различных субъединиц (альфа, бета, гамма, дельта и эпсилон), собранных со стехиометрией 3 альфа, 3 бета и одного представителя остальных 3. Протонный канал состоит из трех основных субъединиц (a, b, c). Этот ген кодирует дельта-субъединицу каталитического ядра. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие ту же изоформу. [9] [6]

Функция

Ген MT-ATP8 кодирует субъединицу митохондриальной АТФ-синтазы , расположенной внутри тилакоидной мембраны и внутренней митохондриальной мембраны . Митохондриальная АТФ-синтаза катализирует синтез АТФ, используя электрохимический градиент протонов через внутреннюю мембрану во время окислительного фосфорилирования . [9] Область F o вызывает вращение F 1 , который имеет водорастворимый компонент, который гидролизует АТФ, и вместе F 1 F o создает путь для перемещения протонов через мембрану. [10]

Эта белковая субъединица, по-видимому, является неотъемлемым компонентом стебля статора в дрожжевых митохондриальных F-АТФазах . [11] Статорный стебель закреплен в мембране и действует, предотвращая бесполезное вращение субъединиц АТФазы относительно ротора во время сопряженного синтеза/гидролиза АТФ. Эта субъединица может иметь аналогичную функцию в Metazoa .

Номенклатура

Номенклатура фермента имеет долгую историю. Фракция F 1 получила свое название от термина «Фракция 1», а F o (пишется как подстрочная буква «o», а не «ноль») получила свое название от связывающей фракции для олигомицина , типа антибиотика природного происхождения, который способен ингибировать единицу F o АТФ-синтазы. [12] [13] Область F o АТФ-синтазы представляет собой протонную пору, встроенную в митохондриальную мембрану. Она состоит из трех основных субъединиц A, B и C, и (у человека) шести дополнительных субъединиц, d , e , f , g , MT-ATP6 (или F6) и MT-ATP8 (или A6L). Трехмерная структура гомолога этой субъединицы E. coli была смоделирована на основе данных электронной микроскопии (цепь M PDB : 1c17 ​). Образует трансмембранный 4-α-пучок.

Клиническое значение

Мутации в MT-ATP8 и других генах, влияющих на окислительное фосфорилирование в митохондриях, были связаны с различными нейродегенеративными и сердечно-сосудистыми расстройствами, включая дефицит митохондриального комплекса V, наследственную оптическую нейропатию Лебера (LHON), митохондриальную энцефаломиопатию с инсультоподобными эпизодами ( MELAS ), синдром Лея и синдром NARP . Большинство клеток организма содержат тысячи митохондрий, каждая из которых имеет одну или несколько копий митохондриальной ДНК . Тяжесть некоторых митохондриальных расстройств связана с процентом митохондрий в каждой клетке, которая имеет определенное генетическое изменение. Люди с синдромом Лея из-за мутации гена MT-ATP6, как правило, имеют очень высокий процент митохондрий с мутацией (от более 90 процентов до 95 процентов). Менее серьезные признаки NARP являются результатом более низкого процента митохондрий с мутацией, обычно от 70 до 90 процентов. Поскольку эти два состояния являются результатом одних и тех же генетических изменений и могут возникать у разных членов одной семьи, исследователи полагают, что они могут представлять собой спектр перекрывающихся признаков, а не два отдельных синдрома. [6]

Дефицит митохондриального комплекса V проявляется гетерогенными клиническими проявлениями, включая невропатию , атаксию , гипертрофическую кардиомиопатию . Гипертрофическая кардиомиопатия может проявляться незначительной или экстремальной гипертрофией , минимальным или обширным фиброзом и беспорядком миоцитов , отсутствующей до тяжелой обструкции выходного тракта левого желудочка и четкими контурами/морфологией перегородки с крайне разнообразным клиническим течением. [14] [15]

Дефицит митохондриального комплекса V — это недостаток (дефицит) или потеря функции в комплексе V цепи переноса электронов , что может вызывать широкий спектр признаков и симптомов, влияющих на многие органы и системы организма, особенно на нервную систему и сердце . Расстройство может быть опасным для жизни в младенчестве или раннем детстве. У пораженных людей могут быть проблемы с питанием, медленный рост, низкий мышечный тонус ( гипотония ), сильная усталость ( летаргия ) и задержка развития . У них, как правило, повышается уровень молочной кислоты в крови ( лактацидоз ), что может вызывать тошноту, рвоту, слабость и учащенное дыхание. Высокий уровень аммиака в крови ( гипераммониемия ) также может возникать у пораженных людей, и в некоторых случаях приводит к нарушению функции мозга ( энцефалопатия ) и повреждению других органов. [16] У пациентов с мутацией сдвига рамки считывания в MT-ATP6 наблюдались атаксия , микроцефалия , задержка развития и умственная отсталость. Это приводит к вставке C в позиции 8612, что приводит к укорочению белка длиной всего 36 аминокислот, и двум полиморфизмам T > C с одним нуклеотидом в позициях 8610 и 8614, которые приводят к образованию гомополимерного участка цитозина . [17]

Гипертрофическая кардиомиопатия , распространенная черта дефицита митохондриального комплекса V, характеризуется утолщением ( гипертрофией ) сердечной мышцы , что может привести к сердечной недостаточности . [16] Мутация m.8528T>C происходит в перекрывающейся области генов MT-ATP6 и MT-ATP8 и была описана у нескольких пациентов с детской кардиомиопатией. Эта мутация изменяет инициирующий кодон в MT-ATP6 на треонин, а также изменяет триптофан на аргинин в позиции 55 MT-ATP8. [18] [15] Люди с дефицитом митохондриального комплекса V также могут иметь характерный рисунок черт лица, включая высокий лоб, изогнутые брови, внешние уголки глаз, направленные вниз (нисходящие глазные щели ), выступающую переносицу, низко посаженные уши, тонкие губы и маленький подбородок ( микрогнатия ). [16]

Инфантильная гипертрофическая кардиомиопатия (CMHI) также вызывается мутациями, затрагивающими различные генетические локусы , включая MT-ATP6 и MT-ATP8. Инфантильная форма гипертрофической кардиомиопатии , сердечного расстройства, характеризующегося желудочковой гипертрофией , которая обычно асимметрична и часто затрагивает межжелудочковую перегородку . Симптомы включают одышку , обмороки , коллапс, сердцебиение и боль в груди . Они могут быть легко спровоцированы физическими упражнениями. Расстройство имеет меж- и внутрисемейную изменчивость, варьирующуюся от доброкачественных до злокачественных форм с высоким риском сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти . [14] [15]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000228253 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000064356 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (апрель 1981 г.). «Последовательность и организация митохондриального генома человека». Nature . 290 (5806): 457–65. Bibcode :1981Natur.290..457A. doi :10.1038/290457a0. PMID  7219534. S2CID  4355527.
  6. ^ abc "MT-ATP8". Генетика Главная Справочник . NCBI.
  7. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jimenez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний». Circulation Research . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475. PMID  23965338 . 
  8. ^ "АТФ-синтаза белок 8". База знаний по атласу белков сердечной органеллы (COPaKB) .[ постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ ab "MT-ATP8 митохондриально кодируемая АТФ-синтаза 8 [Homo sapiens (человек)]". Gene . NCBI.
  10. ^ Velours J, Paumard P, Soubannier V, Spannagel C, Vaillier J, Arselin G, Graves PV (май 2000 г.). «Организация дрожжевой АТФ-синтазы F(0): исследование на основе цистеиновых мутантов, тиоловой модификации и сшивающих реагентов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1458 (2–3): 443–56. doi :10.1016/S0005-2728(00)00093-1. PMID  10838057.
  11. ^ Stephens AN, Khan MA, Roucou X, Nagley P, Devenish RJ (май 2003 г.). «Молекулярное соседство субъединицы 8 дрожжевой митохондриальной F1F0-АТФ-синтазы, исследованное с помощью цистеинового сканирующего мутагенеза и химической модификации». Журнал биологической химии . 278 (20): 17867–75. doi : 10.1074/jbc.M300967200 . PMID  12626501.
  12. ^ Kagawa Y, Racker E (май 1966). «Частичное разрешение ферментов, катализирующих окислительное фосфорилирование. 8. Свойства фактора, придающего митохондриальной аденозинтрифосфатазе чувствительность к олигомицину». Журнал биологической химии . 241 (10): 2461–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)96640-8 . PMID  4223640.
  13. ^ Маккарти RE (ноябрь 1992 г.). «ВЗГЛЯД БИОХИМИКА РАСТЕНИЙ НА H+-АТФазы и АТФ-СИНТАЗЫ». Журнал экспериментальной биологии . 172 (ч. 1): 431–441. doi :10.1242/jeb.172.1.431. PMID  9874753.
  14. ^ ab "MT-ATP8 - белок АТФ-синтазы 8 - Homo sapiens (человек)". www.uniprot.org . UniProt . Получено 3 августа 2018 г. .  В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  15. ^ abc Ware SM, El-Hassan N, Kahler SG, Zhang Q, Ma YW, Miller E, Wong B, Spicer RL, Craigen WJ, Kozel BA, Grange DK, Wong LJ (май 2009 г.). «Детская кардиомиопатия, вызванная мутацией в перекрывающейся области генов митохондриальной АТФазы 6 и 8». Журнал медицинской генетики . 46 (5): 308–14. doi :10.1136/jmg.2008.063149. PMID  19188198. S2CID  25354118.
  16. ^ abc "Дефицит митохондриального комплекса V". Genetics Home Reference . NCBI . Получено 3 августа 2018 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  17. ^ Jackson CB, Hahn D, Schröter B, Richter U, Battersby BJ, Schmitt-Mechelke T, Marttinen P, Nuoffer JM, Schaller A (июнь 2017 г.). «Новая мутация сдвига рамки считывания митохондриального гена ATP6, вызывающая дефицит изолированного комплекса V, атаксию и энцефаломиопатию». European Journal of Medical Genetics . 60 (6): 345–351. doi :10.1016/j.ejmg.2017.04.006. hdl : 10138/237062 . PMID  28412374.
  18. ^ Имаи А., Фудзита С., Кишита И., Кода М., Токузава И., Хирата Т., Мизуно И., Харашима Х., Накая А., Саката И., Такеда А., Мори М., Мураяма К., Отаке А., Оказаки И. (март 2016 г.). «Быстро прогрессирующая детская кардиомиопатия с дефицитом комплекса V митохондриальной дыхательной цепи из-за потери белка АТФазы 6 и 8». Международный журнал кардиологии . 207 : 203–5. doi : 10.1016/j.ijcard.2016.01.026. PMID  26803244.

Дальнейшее чтение

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR001421