stringtranslate.com

Гордеин

Горденин — алкалоид класса фенэтиламинов , который встречается в природе во множестве растений, получив свое название от одного из самых распространенных — ячменя ( вид Hordeum ). Химически горденин — это N - метилпроизводное N -метилтирамина и N , N - диметилпроизводное известного биогенного амина тирамина , из которого он получен биосинтетически и с которым он разделяет некоторые фармакологические свойства (см. ниже). По состоянию на сентябрь 2012 года горденин широко продается в качестве ингредиента пищевых добавок, с утверждениями, что он является стимулятором центральной нервной системы и обладает способностью способствовать снижению веса за счет улучшения обмена веществ. У подопытных животных, которым парентерально (инъекцией) вводили достаточно большие дозы горденина, он действительно вызывал повышение артериального давления , а также другие нарушения сердечно -сосудистой , дыхательной и нервной систем . Эти эффекты, как правило, не воспроизводятся при пероральном введении препарата подопытным животным, и практически не было опубликовано никаких научных отчетов о влиянии гордеина на людей.

Происшествие

Первое сообщение о выделении из природного источника соединения, которое теперь известно как гордеин, было сделано Артуром Хеффтером в 1894 году, который извлек этот алкалоид из кактуса Anhalonium fissuratus (теперь переклассифицированного как Ariocarpus fissuratus ), назвав его «ангалин». [1] Двенадцать лет спустя Э. Леже независимо выделил алкалоид, который он назвал гордеином, из проросших семян ячменя ( Hordeum vulgare ). [2] Эрнст Шпет впоследствии показал, что эти алкалоиды идентичны, и предложил правильную молекулярную структуру для этого вещества, за которым в конечном итоге было сохранено название «гордеин». [3]

Горденин присутствует в довольно широком спектре растений, особенно среди кактусов, [4], но также был обнаружен в некоторых водорослях и грибах. [5] [6] [7] Он встречается в травах и обнаружен в значительно высоких концентрациях в проростках злаков, таких как ячмень ( Hordeum vulgare ) (около 0,2%, или 2000 мкг/г), просо ( Panicum miliaceum ) (около 0,2%) и сорго ( Sorghum vulgare ) (около 0,1%). [6] Рети в своем обзоре 1953 года встречающихся в природе фенэтиламинов отмечает, что самым богатым источником горденина является кактус Trichocereus candicans (теперь переклассифицированный как Echinopsis candicans ), который, как было обнаружено, содержит 0,5–5,0% алкалоида. [8]

Поскольку ячмень, посредством его преобразования в солод , широко используется в производстве пива , пиво и солод были исследованы несколькими группами исследователей на наличие горденина. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, [9] Пучароен сообщил, что пиво содержало ~ 12–24 мг/л, сусло содержало около 11–13 мг/л, а солод содержал около 67 мкг/г горденина. [10] Содержание горденина в различных солодах и солодовых фракциях было тщательно изучено самим Пучароеном, который также предоставил хороший обзор соответствующей литературы до 1983 года. Этот исследователь обнаружил среднюю концентрацию горденина в сыром ячмене [a] около 0,7 мкг/г; в зеленых солодах (т.е. ячмене, который был замочен в воде в течение 2 дней, а затем пророщен в течение 4 дней) средняя концентрация составила около 21 мкг/г, а в подсушенных солодах (т.е. зеленых солодах, которые были нагреты в печи в течение 1–2 дней) средняя концентрация составила около 28 мкг/г. Когда были исследованы только зеленые корни солода, их среднее содержание хордеина составило примерно 3363 мкг/г, тогда как средний уровень в подсушенных корнях солода составил около 4066 мкг/г. [10]

В ячмене уровень горденина достигает максимума в течение 5–11 дней после прорастания, затем медленно снижается, пока через месяц не останутся только следы. Кроме того, горденин локализуется в основном в корнях. [11] Поэтому при сравнении литературных значений концентраций горденина в «ячмене» или ячменном «солоде» следует учитывать возраст и части анализируемого растения: например, цифра около 2000 мкг/г, приведенная в обзоре Смита [6] , согласуется с цифрами Пучароена [10] по уровням горденина в корнях соложеного ячменя, но не в «цельном» солоде, где его цифры 21–28 мкг/г больше согласуются с цифрой Макфарлейна около 67 мкг/г. [9] Однако наблюдается широкий диапазон изменчивости; Исследование Ловетта и его коллег 43 различных линий ячменя обнаружило концентрацию горденина в корнях от 1 до 2625 мкг/г сырого веса. Эти исследователи пришли к выводу, что производство горденина не находится под значительным генетическим контролем, но гораздо более восприимчиво к факторам окружающей среды, таким как продолжительность света. [12]

Биосинтез

Горденин биосинтезируется путем ступенчатого N -метилирования тирамина , который сначала преобразуется в N -метилтирамин , а который, в свою очередь, метилируется в горденин. Первый шаг в этой последовательности выполняется ферментом тирамин N-метилтрансферазой (тираминметилфераза), но неясно, отвечает ли тот же фермент за второе метилирование, которое фактически производит горденин. [11] [13]

Химия

Основность

Поскольку молекула хордеина содержит как основную (аминную), так и кислотную (фенольную) функциональную группу, она является амфотерной .

Кажущиеся (см. оригинальную статью для обсуждения) pKa для протонированного хордеина составляют 9,78 (фенольный H) и 10,02 (аммонийный H). [14]

Распространенными солями являются гидрохлорид хордеина, [15] R-NH 3 + Cl − , т. пл. 178 °C, и сульфат хордеина, [16] (R-NH 3 + ) 2 SO 4 2− , т. пл. 211 °C.

«Метилгорденин HCl», который указан в качестве ингредиента на этикетках некоторых пищевых добавок, по всей вероятности, является просто гидрохлоридом горденина, поскольку «описание» «метилгорденина HCl», данное практически всеми оптовыми поставщиками этого вещества, соответствует названию гидрохлорида горденина (или, возможно, просто горденина). [17] Пять региоизомерных соединений соответствовали бы названию «метилгорденин HCl», если бы оно интерпретировалось в соответствии с правилами химической номенклатуры: α-метилгорденин, β-метилгорденин, 2-метилгорденин, 3-метилгорденин и 4-O-метилгорденин — каждый в форме своей соли HCl; N -метилгорденин более известен как натуральный продукт кандицин , но исключен из возможностей, поскольку это четвертичная аммониевая соль , которая не может быть протонирована, следовательно, не может образовывать соль гидрохлорида.

Синтез

Первый синтез хордеина принадлежит Баргеру: 2-фенилэтиловый спирт был сначала преобразован в 2-фенилэтилхлорид с использованием PCl 5 ; этот хлорид был подвергнут реакции с диметиламином с образованием N,N-диметилфенилэтиламина, который затем был нитрован с использованием HNO 3 ; N,N-диметил-4-нитрофенэтиламин был восстановлен до N,N-диметил-4-аминофенэтиламина с использованием Sn/HCl; этот амин был окончательно преобразован в хордеин путем диазотирования/гидролиза с использованием NaNO 2 /H 2 SO 4 /H 2 O. [18]

Более эффективный синтетический путь был описан Чангом и его коллегами, которые также предоставили ссылки на более ранние синтезы. Этот синтез начался с p -метокси-фенилэтилового спирта, который был одновременно O -деметилирован и преобразован в иодид путем нагревания с HI; полученный p-гидрокси-фенилэтилиодид затем нагревали с диметиламином, чтобы получить хордеин. [19]

Радиомеченый горденин был получен путем гидрирования смеси 2-[ 14 C]-тирамина и 40% формальдегида в присутствии 10% катализатора Pd-на-угле. Таким образом, меченый C в горденине — это C, который является β- по отношению к N. [20]

Также был получен горденин, меченный 14 C в положении α- к N, [21]

Фармакология

Первое фармакологическое исследование гордеина было проведено Хеффтером, который также первым выделил его. Используя сульфатную соль (см. «Химия»), Хеффтер ввел подкожную дозу 0,3 г кошке весом 2,8 кг (около 107 мг/кг) и не наблюдал никаких эффектов, кроме сильной рвоты; кошка вела себя нормально в течение 45 минут. Он также принял дозу 100 мг перорально сам, не испытав никакого наблюдаемого эффекта. Однако было замечено, что алкалоид вызывает паралич нервной системы у лягушек. [1]

Работая с горденин сульфатом Леже (см. «Распространение»), Камю определил минимальные летальные дозы для собак, кроликов, морских свинок и крыс (см. «Токсикология»). Сопутствующие симптомы токсичности после парентеральных доз были: возбуждение, рвота, затрудненное дыхание, судороги и паралич, причем смерть наступала в результате остановки дыхания. [22] В последующей статье Камю сообщил, что внутривенное (IV) введение нескольких сотен мг горденин сульфата собакам или кроликам вызвало повышение кровяного давления и изменения ритма и силы сокращения сердца, отметив также, что препарат не был активен при пероральном приеме. [23]

Сердечно-сосудистые и другие эффекты горденина были подробно рассмотрены Райтшелем в его работе, написанной в 1937 году. [24]

Более современные исследования были проведены Фрэнком и его коллегами, которые сообщили, что внутривенное введение 2 мг/кг горденина лошадям вызвало существенный респираторный дистресс, увеличило частоту дыхания на 250%, удвоило частоту сердечных сокращений и вызвало потоотделение без изменений базальной температуры тела или поведения. Все эффекты исчезли в течение 30 минут. Та же доза горденина, введенная перорально, не вызвала никаких эффектов, наблюдаемых после парентерального введения. [25]

В исследовании 1995 года Хапке и Стратманн сообщили, что у собак и крыс горденин оказывал положительное инотропное действие на сердце (т. е. увеличивал силу сокращения), повышал систолическое и диастолическое артериальное давление и увеличивал объем периферического кровотока. Движения кишечника были подавлены. Дополнительные эксперименты на изолированной ткани привели этих исследователей к выводу, что горденин был косвенно действующим адренергическим агентом, который производил свои фармакологические эффекты путем высвобождения накопленного норадреналина (NE). [26]

Было обнаружено, что горденин является селективным субстратом для МАО-Б из печени крысы с K m = 479 мкМ и V max = 128 нМ/мг белка/ч. Он не дезаминировался МАО-А из эпителия кишечника крысы. [27]

В отличие от тирамина , горденин не вызывал сокращения изолированного семявыносящего протока крысы , но концентрация препарата 25 мкМ усиливала его ответ на субмаксимальные дозы NE и подавляла его ответ на тирамин. Однако ответ на NE изолированного семявыносящего протока, взятого у крыс, хронически леченных гуанетидином, не был затронут горденином. Исследователи пришли к выводу, что горденин действовал как ингибитор обратного захвата NE в семявыносящих протоках крысы. [27]

Было обнаружено, что горденин является мощным стимулятором высвобождения гастрина у крыс, будучи по существу равносильным N-метилтирамину : 83 нМ/кг горденина (что соответствует примерно 14 мг/кг свободного основания) усиливают высвобождение гастрина примерно на 60%. [28]

В исследовании эффектов большого количества соединений на крысиный рецептор следовых аминов (rTAR1), экспрессируемый в клетках HEK 293 , горденин в концентрации 1 мкМ имел почти идентичную эффективность с той же концентрацией β-фенетиламина в стимуляции продукции цАМФ через rTAR1. Эффективность тирамина в этом препарате рецептора была немного выше, чем у горденина. [29]

Токсикология

LD 50 у мышей, при внутрибрюшинном (IP) введении: 299 мг/кг. [30] Другие значения LD 50, приведенные в литературе, следующие: >100 мг/кг (мышь; IP), [31] в виде соли HCl: 113,5 мг/кг (мышь; путь введения не указан) [32] Минимальная летальная доза (в виде сульфатной соли): 300 мг/кг (собака; внутривенно); 2000 мг/кг (собака; перорально); 250 мг/кг (кролик; внутривенно); 300 мг/кг (морская свинка; внутривенно); 2000 мг/кг (морская свинка; подкожно); около 1000 мг/кг (крыса; подкожно). [22]

В ходе экспериментов, направленных на выявление токсина, ответственного за возникновение локомоторного расстройства («шатания») и быстро летального сердечного токсикоза («внезапная смерть»), периодически наблюдаемых у скота, питающегося травой Phalaris aquatica , австралийские исследователи определили, что самые низкие дозы гордеина, которые могли бы вызвать симптомы «шатания» у овец, составляли 20 мг/кг внутривенно и 800 мг/кг перорально. Однако сердечные симптомы «внезапной смерти» не могли быть проявлены гордеином. [33]

Хотя горденин способен реагировать с нитрозирующими агентами (например, ионами нитрита , NO 2 − ) с образованием канцерогена N -нитрозодиметиламина (НДМА) и был исследован как возможный предшественник значительных количеств НДМА, когда-то обнаруженных в пиве, [10] в конечном итоге было установлено, что уровни горденина, присутствующие в солоде, были слишком низкими, чтобы объяснить наблюдаемые уровни НДМА. [34]

Фармакокинетика

Фармакокинетика хордеина была изучена на лошадях. После внутривенного введения препарата α-фаза T 1/2 составила около 3 мин., а β-фаза T 1/2 — около 35 мин. [25]

Взаимодействие насекомых

Было обнаружено, что горденин действует как отпугивающее средство для кузнечиков ( Melanoplus bivittatus ) [35] и гусениц Heliothis virescens и Heliothis subflexa ; предполагаемая концентрация горденина, которая сократила продолжительность питания до 50% от контроля, составила 0,4 М для H. virescens и 0,08 М для H. subflexa . [36]

Взаимодействие растений

Горденин обладает некоторыми свойствами, подавляющими рост растений: Лю и Ловетт сообщили, что при концентрации 50 ppm он уменьшал длину корешков у проростков белой горчицы ( Sinapis alba ) примерно на 7%; смешивание с равным количеством грамина заметно усиливало этот ингибирующий эффект. [37]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Уровень хордеина в непророщенном ячмене незначителен, но повышается по мере прорастания (первая часть процесса «соложения»). [10]

Ссылки

  1. ^ Аб Хеффтер, А. (1894). «Уэбер Пеллоте». Арх. Эксп. Патол. Фармакол . 34 :6586.
  2. ^ Леже, Э. (1906). «Sur l'hordenine: alcaloid nouveau retire des Germes, dits Touraillons, de l'orge». Компет. Ренд. (на французском языке). 142 : 108–10.
  3. ^ Шпет, Э. (1919). «Über die Anhalonium-Alkaloide. I. Анхалин и Мескалин». Monatshefte für Chemie (на немецком языке). 40 (2): 129–54. дои : 10.1007/BF01524590. S2CID  104408477.
  4. ^ "Visionary Cactus Guide". erowid.org . Получено 14 января 2021 г. .
  5. ^ Уитон, ТА; Стюарт, И. (июнь 1970 г.). «Распределение тирамина, N-метилтирамина, горденина, октопамина и синефрина в высших растениях». Lloydia . 33 (2): 244–54. PMID  5495514.
  6. ^ abc Smith, TA (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия . 16 : 9–18. doi :10.1016/0031-9422(77)83004-5.
  7. ^ Lundström, Jan (1989). Глава 2 β-Phenethylamines and Ephedrines of Plant Origin . The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology. Vol. 35. pp. 77–154. doi :10.1016/S0099-9598(08)60123-6. ISBN 9780124695351.
  8. ^ Рети, Л. (1953). Глава 22 β-Фенэтиламины . Алкалоиды: химия и физиология. Том 3. С. 313–338. doi :10.1016/S1876-0813(08)60144-X. ISBN 9780124695030.
  9. ^ ab McFarlane, WD (1965). "Тирозиновые производные амины и фенолы в сусле и пиве". Proc. Europ. Brew. Conv. : 387.
  10. ^ abcde Poocharoen, Boonthong (1983). Определение выбранных вторичных и третичных аминоалкалоидов в ячменном солоде (диссертация). hdl : 1957/27227 .
  11. ^ ab Mann, Jay D.; Mudd, S. Harvey (январь 1963). «Алкалоиды и метаболизм растений». Журнал биологической химии . 238 (1): 381–385. doi : 10.1016/S0021-9258(19)84008-5 .
  12. ^ Ловетт, Джон В.; Хоулт, Энн ХК; Кристен, Олаф (август 1994 г.). «Биологически активные вторичные метаболиты ячменя. IV. Производство горденина различными линиями ячменя». Журнал химической экологии . 20 (8): 1945–1954. doi :10.1007/BF02066235. PMID  24242721. S2CID  6435423.
  13. ^ "Метаболизм тирозина - Референтный путь". Киотская энциклопедия генов и геномов . Архивировано из оригинала 2019-07-26 – через genome.jp.
  14. ^ Каппе, Томас; Армстронг, Марвин Д. (май 1965). «Спектры поглощения ультрафиолета и константы кажущейся кислотной диссоциации некоторых фенольных аминов 1». Журнал медицинской химии . 8 (3): 368–374. doi :10.1021/jm00327a018. PMID  14323148.
  15. ^ Номер CAS 6027-23-2
  16. ^ Номер CAS 622-64-0
  17. ^ См., например:http://www.alibaba.com/showroom/methyl-hordenine-hcl.html
  18. ^ Баргер, Джордж (1909). «CCXXXV.—Синтез хордеина, алкалоида из ячменя». J. Chem. Soc., Trans . 95 : 2193–2197. doi :10.1039/CT9099502193.
  19. ^ Ченг, Чао-Шинг; Фербер, Клаус; Башфорд, Рэймонд И.; Грильо, Джеральд Ф. (сентябрь 1951 г.). «Новый синтез горденина и других п-диалкиламиноэтилфенолов и некоторых их производных». Журнал Американского химического общества . 73 (9): 4081–4084. doi :10.1021/ja01153a008.
  20. ^ Дигенис, Джордж А.; Беркетт, Дж. В.; Мигранян, В. (апрель 1972 г.). «Удобный синтез 2 - [ 14 C] - горденина». Журнал меченых соединений . 8 (2): 231–235. doi :10.1002/jlcr.2590080208.
  21. ^ Russo, CA; Gros, EG (август 1981). «Синтез 4-|2-(диметиламино) этил-2- 14 C | фенола (горденин-α- 14 C)». Журнал меченых соединений и радиофармацевтических препаратов . 18 (8): 1185–1187. doi :10.1002/jlcr.2580180813.
  22. ^ аб Л. Камю (1906). «Горденин, степень токсичности, симптомы интоксикации». Компет. Ренд. 142 110-113.
  23. ^ Л. Камю (1906), «Действие сульфата d'hordenine в циркуляцию». Компет. Ренд. 142 237-239.
  24. ↑ Ритшель, Ханс Георг (1 марта 1937 г.). «Zur Pharmakologie des Hordenins» [О фармакологии горденина]. Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie (на немецком языке). 186 (2): 387–408. дои : 10.1007/BF01929674. S2CID  37359919.
  25. ^ ab Frank, M.; Weckman, TJ; Wood, T.; Woods, WE; Tai, Chen L.; Chang, Shih-Ling; Ewing, A.; Blake, JW; Tobin, T. (ноябрь 1990 г.). "Hordenine: pharmacology, pharmacokinetics and behavioral effects in the horse" (PDF) . Equine Veterinary Journal . 22 (6): 437–441. doi :10.1111/j.2042-3306.1990.tb04312.x. PMID  2269269.
  26. ^ Хапке, HJ; Стратманн, W (июнь 1995 г.). «Pharmakologische Wirkungen des Hordenin» [Фармакологические эффекты горденина]. Deutsche Tierärztliche Wochenschrift (на немецком языке). 102 (6): 228–232. OCLC  121700602. PMID  8582256.
  27. ^ ab Barwell, CJ; Basma, AN; Lafi, MAK; Leake, LD (12 апреля 2011 г.). «Дезаминирование хордеина моноаминоксидазой и его действие на семявыносящие протоки крысы». Журнал фармации и фармакологии . 41 (6): 421–423. doi :10.1111/j.2042-7158.1989.tb06492.x. PMID  2570842. S2CID  10301433.
  28. ^ Yokoo, Y.; Kohda, H.; Kusumoto, A.; Naoki, H.; Matsumoto, N.; Amachi, T.; Suwa, Y.; Fukazawa, H.; Ishida, H.; Tsuji, K.; Nukaya, H. (1 марта 1999 г.). «Выделение из пива и структурная детерминация мощного стимулятора высвобождения гастрина». Алкоголь и алкоголизм . 34 (2): 161–168. doi : 10.1093/alcalc/34.2.161 . PMID  10344776.
  29. ^ Банзоу, Джеймс Р.; Зондерс, Марк С.; Арттамангкул, Сексири; Харрисон, Лора М.; Чжан, Ге; Куигли, Дениз И.; Дарланд, Тристан; Сачленд, Кэтрин Л.; Пасумамула, Шайладжа; Кеннеди, Джеймс Л.; Олсон, Сьюзан Б.; Магенис, Р. Эллен; Амара, Сьюзан Г.; Гранди, Дэвид К. (1 декабря 2001 г.). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты нейротрансмиттеров катехоламина являются агонистами рецептора следовых аминов крысы». Молекулярная фармакология . 60 (6): 1181–1188. doi :10.1124/mol.60.6.1181. PMID  11723224. S2CID  14140873.
  30. ^ Шинода, Масато; Охта, Сэцуко; Такаги, Ёсинари (1977). "放射線障害防護薬剤に関する研究(第17報)フェネチラミン系化合物の放射線障害防護効力について" [Исследования по химическим средствам защиты от радиации. XVII. Радиозащитная активность соединений фенэтиламина. Якугаку Дзасси (на японском языке). 97 (10): 1117–1124. дои : 10.1248/yakushi1947.97.10_1117 . ПМИД  592104.
  31. ^ Батиста, Леония Мария; Алмейда, Р. Нобрега де (1997). «Центральные эффекты компонентов Mimosa ophthalmocentra Mart. ex Benth» (PDF) . Акта Фармасьютика Бонаэренсе . 16 (2): 83–86.
  32. ^ Merck Index (10-е изд.). Рауэй, Нью-Джерси: Merck & Co. 1983. стр. 687.
  33. ^ Бурк, Калифорния; Карриган, М.Дж.; Диксон, Р.Дж. (июль 1988 г.). «Экспериментальные доказательства того, что алкалоиды триптамина не вызывают синдром внезапной смерти Phalaris aquatica у овец». Australian Veterinary Journal . 65 (7): 218–220. doi :10.1111/j.1751-0813.1988.tb14462.x. PMID  3421887.
  34. ^ Poocharoen, Boonthong.; Barbour, James F.; Libbey, Leonard M.; Scanlan, Richard A. (ноябрь 1992 г.). «Предшественники N-нитрозодиметиламина в соложеном ячмене. 1. Определение горденина и грамина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 40 (11): 2216–2221. doi :10.1021/jf00023a033.
  35. ^ Harley, KLS; Thorsteinson, AJ (1 мая 1967 г.). «Влияние растительных химикатов на пищевое поведение, развитие и выживание двухполосого кузнечика, Melanoplus bivittatus (Say), Acrididae: Orthoptera». Canadian Journal of Zoology . 45 (3): 305–319. doi :10.1139/z67-043.
  36. ^ Бернайс, EA; Оппенгейм, S.; Чепмен, RF; Квон, H.; Гулд, F. (1 февраля 2000 г.). «Вкусовая чувствительность травоядных насекомых к отпугивателям выше у специалистов, чем у универсалов: поведенческая проверка гипотезы с двумя близкородственными гусеницами». Журнал химической экологии . 26 (2): 547–563. doi :10.1023/A:1005430010314. S2CID  5695174.
  37. ^ Лю, DL; Ловетт, JV (октябрь 1993 г.). «Биологически активные вторичные метаболиты ячменя. II. Фитотоксичность аллелохимических веществ ячменя». Журнал химической экологии . 19 (10): 2231–2244. doi :10.1007/BF00979660. PMID  24248572. S2CID  8193525.