stringtranslate.com

Пепсин

Пепсин / ˈ p ɛ p s ɪ n / — эндопептидаза , расщепляющая белки на более мелкие пептиды и аминокислоты. Его зимоген, пепсиноген , вырабатывается в главных клетках слизистой оболочки желудка. Это один из основных пищеварительных ферментов в пищеварительной системе человека и многих других животных, который помогает переваривать белки пищи . Пепсин представляет собой аспарагиновую протеазу , использующую каталитический аспартат в своем активном центре . [2]

Это одна из трех основных эндопептидаз (ферментов, разрезающих белки посередине) в пищеварительной системе человека, две другие — химотрипсин и трипсин . Существуют также экзопептидазы , удаляющие отдельные аминокислоты с обоих концов белков ( карбоксипептидазы, вырабатываемые поджелудочной железой, и аминопептидазы, секретируемые тонким кишечником). В процессе пищеварения эти ферменты, каждый из которых специализируется на разрыве связей между определенными типами аминокислот , совместно расщепляют пищевые белки на их компоненты, то есть пептиды и аминокислоты, которые могут легко всасываться в тонком кишечнике. . Специфичность расщепления пепсина широка, но некоторые аминокислоты, такие как тирозин , фенилаланин и триптофан , увеличивают вероятность расщепления. [3]

Профермент пепсина , пепсиноген , высвобождается главными клетками желудка в стенке желудка, и при смешивании с соляной кислотой желудочного сока пепсиноген активируется, превращаясь в пепсин. [2]

История

Пепсин был одним из первых ферментов, открытых Теодором Шванном в 1836 году. Шванн придумал свое название от греческого слова πέψις pepsis , что означает « переваривание » (от πέπτειν peptein «переваривать»). [4] [5] [6] [7] Было установлено, что кислым веществом, способным превращать азотсодержащие продукты в водорастворимый материал, является пепсин. [8]

В 1928 году он стал одним из первых ферментов, кристаллизованных, когда Джон Х. Нортроп кристаллизовал его с помощью диализа, фильтрации и охлаждения. [9]

Предшественник

Пепсин выражается в виде фермента , называемого пепсиногеном, первичная структура которого имеет дополнительные 44 аминокислоты по сравнению с активным ферментом.

В желудке главные клетки желудка выделяют пепсиноген. Этот зимоген активируется соляной кислотой (HCl), которая выделяется из париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Гормон гастрин и блуждающий нерв вызывают высвобождение пепсиногена и HCl из слизистой оболочки желудка при приеме пищи. Соляная кислота создает кислую среду, которая позволяет пепсиногену разворачиваться и расщепляться автокаталитически , образуя тем самым пепсин (активную форму). Пепсин отщепляет 44 аминокислоты от пепсиногена, образуя больше пепсина.

Пепсиногены в основном сгруппированы в 5 различных групп в зависимости от их первичной структуры: пепсиноген A (также называемый пепсиногеном I), пепсиноген B, прогастриксин (также называемый пепсиногеном II и пепсиногеном C), прохимозин (также называемый прореннином) и пепсиноген F (также называемый пепсиногеном беременности). -ассоциированный гликопротеин). [10]

Активность и стабильность

Пепсин наиболее активен в кислой среде с pH от 1,5 до 2,5. [11] [12] Соответственно, его основным местом синтеза и активности является желудок ( рН от 1,5 до 2). У человека концентрация пепсина в желудке достигает 0,5 – 1 мг/мл. [13] [14]

Пепсин неактивен при pH 6,5 и выше, однако пепсин не полностью денатурируется или необратимо инактивируется до pH 8,0. [11] [15] Таким образом, пепсин в растворах с pH до 8,0 может быть реактивирован при повторном подкислении. Стабильность пепсина при высоком pH имеет существенное значение для развития заболеваний, связанных с ларингофарингеальным рефлюксом . Пепсин остается в гортани после желудочного рефлюкса. [16] [17] При среднем pH гортаноглотки (pH = 6,8) пепсин будет неактивен, но может реактивироваться при последующих явлениях кислотного рефлюкса, что приводит к повреждению местных тканей.

Пепсин обладает широкой специфичностью расщепления. Пепсин переваривает до 20% поступивших в организм амидных связей. [18] Остатки в положениях P1 и P1' [19] наиболее важны для определения вероятности расщепления. Как правило, гидрофобные аминокислоты в положениях P1 и P1' увеличивают вероятность расщепления. Фенилаланин , лейцин и метионин в положении P1, а также фенилаланин , триптофан и тирозин в положении P1' приводят к наибольшей вероятности расщепления. [3] [18] : 675  Расщеплению препятствуют положительно заряженные аминокислоты гистидин , лизин и аргинин в положении P1. [3]

При ларингофарингеальном рефлюксе

Пепсин является одной из основных причин повреждения слизистой оболочки при ларингофарингеальном рефлюксе . [20] [21] Пепсин остается в гортани (pH 6,8) после желудочного рефлюкса. [16] [17] Несмотря на то, что пепсин ферментативно неактивен в этой среде, он остается стабильным и может быть реактивирован при последующих явлениях кислотного рефлюкса. [15] Воздействие на слизистую гортани ферментативно активного пепсина, а не необратимо инактивированного пепсина или кислоты, приводит к снижению экспрессии защитных белков и тем самым увеличивает восприимчивость гортани к повреждению. [15] [16] [17]

Пепсин также может вызывать повреждение слизистой оболочки при слабокислом или некислотном желудочном рефлюксе. Слабый или некислотный рефлюкс коррелирует с симптомами рефлюкса и повреждением слизистой оболочки. [22] [23] [24] [25] В некислотных условиях (нейтральный pH) пепсин интернализуется клетками верхних дыхательных путей, таких как гортань и гортаринг, посредством процесса, известного как рецептор-опосредованный эндоцитоз . [26] Рецептор, с помощью которого происходит эндоцитоз пепсина, в настоящее время неизвестен. После клеточного поглощения пепсин сохраняется во внутриклеточных везикулах с низким pH, при котором его ферментативная активность восстанавливается. Пепсин сохраняется в клетке до 24 часов. [27] Такое воздействие пепсина при нейтральном pH и эндоцитоз пепсина вызывает изменения в экспрессии генов, связанные с воспалением, которое лежит в основе признаков и симптомов рефлюкса, [28] и прогрессирования опухоли. [29] Это и другие исследования [30] указывают на участие пепсина в канцерогенезе, связанном с желудочным рефлюксом.

Пепсин в образцах дыхательных путей считается чувствительным и специфичным маркером ларингофарингеального рефлюкса. [31] [32] Исследования по разработке новых терапевтических и диагностических средств, нацеленных на пепсин, для лечения желудочного рефлюкса продолжаются. Теперь доступен быстрый неинвазивный пепсиновый метод диагностики под названием «Пептест», который определяет наличие пепсина в образцах слюны. [33]

Ингибиторы

Пепсин может ингибироваться высоким pH (см. «Активность и стабильность») или соединениями-ингибиторами. Пепстатин представляет собой низкомолекулярное соединение и мощный ингибитор, специфичный для кислых протеаз, с константой ингибирующей диссоциации (Ki) около 10-10 М для пепсина. Считается, что статический остаток пепстатина отвечает за ингибирование пепстатином пепсина; статин является потенциальным аналогом переходного состояния для катализа пепсином и другими кислыми протеазами. Пепстатин не связывает ковалентно пепсин, поэтому ингибирование пепсина пепстатином обратимо. [34] 1-бис(диазоацетил)-2-фенилэтан обратимо инактивирует пепсин при pH 5, реакция, которая ускоряется в присутствии Cu(II). [35]

Свиной пепсин ингибируется ингибитором пепсина-3 (PI-3), вырабатываемым большим круглым червем свиньи ( Ascaris suum ). [36] PI-3 занимает активный сайт пепсина, используя его N-концевые остатки, и тем самым блокирует связывание субстрата . Аминокислотные остатки 1–3 (Gln-Phe-Leu) зрелого PI-3 связываются с положениями P1’–P3’ пепсина. N-конец PI-3 в комплексе PI-3:пепсин расположен за счет водородных связей , которые образуют восьмицепочечный β-лист , где три цепи принадлежат пепсину, а пять - PI-3. [36]

Продукт переваривания белка пепсином тормозит реакцию. [37] [38]

Сукральфат , препарат, используемый для лечения язв желудка и других состояний, связанных с пепсином, также ингибирует активность пепсина. [39]

Приложения

Пепсиновая жвачка Бимана
Жевательная резинка Adams Pepsin Tutti Frutti , продаваемая «Для облегчения расстройства желудка и диспепсии».

Коммерческий пепсин добывают из железистого слоя желудков свиней. Это компонент сычужного фермента , используемый для свертывания молока при производстве сыра. Пепсин используется для различных применений в производстве продуктов питания: для модификации и придания взбиваемости соевому белку и желатину, [40] для модификации растительных белков для использования в немолочных закусках, для превращения предварительно приготовленных круп в горячие каши быстрого приготовления, [41] и для приготовления гидролизатов белков животного и растительного происхождения для использования в ароматизаторах пищевых продуктов и напитков. Он используется в кожевенной промышленности для удаления волос и остатков тканей со шкур, а также для восстановления серебра из выброшенных фотопленок путем переваривания слоя желатина, удерживающего серебро. [42] Пепсин исторически был добавкой к жевательной резинке марки Beeman's, созданной доктором Эдвином Э. Биманом.

Пепсин обычно используется при получении фрагментов F(ab')2 из антител. В некоторых анализах предпочтительно использовать только антигенсвязывающую (Fab) часть антитела . Для этих применений антитела могут быть ферментативно расщеплены с получением либо Fab, либо F(ab')2-фрагмента антитела. Для получения фрагмента F(ab')2 IgG расщепляется пепсином, который расщепляет тяжелые цепи вблизи шарнирной области. [43] Одна или несколько дисульфидных связей, которые соединяют тяжелые цепи в шарнирной области, сохраняются, поэтому две Fab-области антитела остаются соединенными вместе, образуя двухвалентную молекулу (содержащую два сайта связывания антитела), отсюда и обозначение F. (аб')2. Легкие цепи остаются неповрежденными и прикреплены к тяжелой цепи. Фрагмент Fc расщепляется на небольшие пептиды. Fab-фрагменты образуются путем расщепления IgG папаином вместо пепсина. Папаин расщепляет IgG выше шарнирной области, содержащей дисульфидные связи, соединяющие тяжелые цепи, но ниже места дисульфидной связи между легкой цепью и тяжелой цепью. При этом образуются два отдельных моновалентных (содержащих один сайт связывания антитела) Fab-фрагмента и интактный Fc-фрагмент. Фрагменты можно очистить гель-фильтрацией, ионообменной или аффинной хроматографией. [44]

Фрагменты антител Fab и F(ab')2 используются в аналитических системах, где присутствие области Fc может вызвать проблемы. В тканях, таких как лимфатические узлы или селезенка, или в препаратах периферической крови присутствуют клетки с рецепторами Fc (макрофаги, моноциты, В-лимфоциты и естественные клетки-киллеры), которые могут связывать область Fc интактных антител, вызывая фоновое окрашивание в областях, которые не содержат целевого антигена. Использование F(ab')2 или Fab-фрагментов гарантирует, что антитела связываются с антигеном, а не с рецепторами Fc. Эти фрагменты также могут быть желательны для окрашивания клеточных препаратов в присутствии плазмы, поскольку они не способны связывать комплемент, который мог бы лизировать клетки. F(ab')2 и в большей степени Fab-фрагменты позволяют более точно локализовать целевой антиген, т.е. при окрашивании ткани для электронной микроскопии. Двухвалентность фрагмента F(ab')2 позволяет ему сшивать антигены, что позволяет использовать его для анализов преципитации, клеточной агрегации посредством поверхностных антигенов или анализов розеток. [45]

Гены

Следующие три гена кодируют идентичные ферменты пепсиногена А человека:

Четвертый ген человека кодирует гастриксин, также известный как пепсиноген С:

Рекомендации

  1. ^ ПДБ : 1ПСО ​; Фудзинага М., Черная М.М., Тарасова Н.И., Мосиманн С.С., Джеймс М.Н. (май 1995 г.). «Кристаллическая структура пепсина человека и его комплекса с пепстатином». Белковая наука . 4 (5): 960–72. дои : 10.1002/pro.5560040516. ПМК  2143119 . ПМИД  7663352.
  2. ^ ab «Запись фермента 3.4.23.1». Портал ресурсов ExPASy по биоинформатике . СИБ . Проверено 14 декабря 2008 г.
  3. ^ abc Хамуро Ю., Коулз С.Дж., Молнар К.С., Туске С.Дж., Морроу Дж.А. (апрель 2008 г.). «Специфика иммобилизованного свиного пепсина в условиях, совместимых с обменом H/D». Быстрая связь в масс-спектрометрии . 22 (7): 1041–6. Бибкод : 2008RCMS...22.1041H. дои : 10.1002/rcm.3467. ПМИД  18327892.
  4. ^ Флоркин М (март 1957 г.). «[Открытие пепсина Теодором Шванном]». Revue Médicale de Liège (на французском языке). 12 (5): 139–44. ПМИД  13432398.
  5. ^ Азимов I (1980). Краткая история биологии . Вестпорт, Коннектикут: Greenwood Press. п. 95. ИСБН 9780313225833.
  6. ^ Харпер Д. «Пепсин». Интернет-словарь этимологии .
  7. ^ πέψις, πέπτειν. Лидделл, Генри Джордж ; Скотт, Роберт ; Греко-английский лексикон в проекте «Персей» .
  8. ^ Фрутон Дж.С. (июнь 2002 г.). «История пепсина и родственных ферментов». Ежеквартальный обзор биологии . 77 (2): 127–47. дои : 10.1086/340729. JSTOR  3071644. PMID  12089768. S2CID  24979344.
  9. ^ Нортроп JH (май 1929 г.). «Кристаллический пепсин». Наука . 69 (1796): 580. Бибкод : 1929Sci....69..580N. дои : 10.1126/science.69.1796.580. ПМИД  17758437.
  10. ^ Кагеяма Т. (февраль 2002 г.). «Пепсиногены, прогастрицины и прохимозины: структура, функции, эволюция и развитие». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 59 (2): 288–306. дои : 10.1007/s00018-002-8423-9. PMID  11915945. S2CID  8907522.
  11. ^ аб Пайпер Д.В., Фентон Б.Х. (октябрь 1965 г.). «Кривые стабильности pH и активности пепсина с особым учетом их клинического значения». Гут . 6 (5): 506–8. дои :10.1136/gut.6.5.506. ПМЦ 1552331 . ПМИД  4158734. 
  12. ^ «Информация о EC 3.4.23.1 - пепсин А» . БРЕНДА -ферменты . Проверено 14 декабря 2008 г.
  13. ^ Чжу Х, Харт, Калифорния, Продажи Д, Робертс Н.Б. (сентябрь 2006 г.). «Уничтожение бактерий в желудочном соке - влияние pH и пепсина на Escherichia coli и Helicobacter pylori». Журнал медицинской микробиологии . 55 (Часть 9): 1265–1270. дои : 10.1099/jmm.0.46611-0 . ПМИД  16914658.
  14. ^ Бродкорб А, Эггер Л, Альмингер М, Альвито П, Ассунсао Р, Балланс С, Бон Т, Бурлье-Лаканал С, Бутру Р, Каррьер Ф, Клементе А, Корредиг М, Дюпон Д, Дюфур С, Эдвардс С, Голдинг М , Каракая С., Кирхус Б., Ле Феунтеун С., Лесмес У., Мацержанка А., Маки А.Р., Мартинс С., Марз С., МакКлементс Д.Д., Менар О., Минекус М., Портманн Р., Сантос К.Н., Сушон И., Сингх Р.П., Вегаруд Г.Е., Уикхэм М.С., Вейчис В., Ресио I (апрель 2019 г.). «ИНФОГЕСТ Статическое моделирование желудочно-кишечного переваривания пищи in vitro». Протоколы природы . 14 (4): 991–1014. дои : 10.1038/s41596-018-0119-1 . hdl : 11019/1671 . ПМИД  30886367.
  15. ^ abc Джонстон Н., Деттмар П.В., Бишвокарма Б., Лайвли М.О., Куфман Дж.А. (июнь 2007 г.). «Активность/стабильность пепсина человека: последствия заболеваний гортани, связанных с рефлюксом». Ларингоскоп . 117 (6): 1036–9. дои : 10.1097/MLG.0b013e31804154c3. PMID  17417109. S2CID  22124366.
  16. ^ abc Джонстон Н., Найт Дж., Деттмар П.В., Лайвли М.О., Кофман Дж. (декабрь 2004 г.). «Пепсин и изофермент карбоангидразы III как диагностические маркеры ларингофарингеальной рефлюксной болезни». Ларингоскоп . 114 (12): 2129–34. дои : 10.1097/01.mlg.0000149445.07146.03. PMID  15564833. S2CID  23773155.
  17. ^ abc Джонстон Н., Деттмар П.В., Лайвли М.О., Постма Г.Н., Белафски ПК, Бирчалл М., Куфман Дж.А. (январь 2006 г.). «Влияние пепсина на реакцию белка стресса гортани (Sep70, Sep53 и Hsp70): роль в ларингофарингеальной рефлюксной болезни». Анналы отологии, ринологии и ларингологии . 115 (1): 47–58. дои : 10.1177/000348940611500108. PMID  16466100. S2CID  29939465.
  18. ^ ab Кокс М., Нельсон Д.Р., Ленинджер А.Л. (2008). Ленингерские принципы биохимии . Сан-Франциско: WH Freeman. п. 96. ИСБН 978-0-7167-7108-1.
  19. ^ Положения P1 и P1' относятся к аминокислотным остаткам, расположенным непосредственно рядом с расщепляемой связью, на карбоксильной и аминостороне соответственно. См. Шехтер I, Бергер А (сентябрь 1968 г.). «Об активном сайте протеаз. 3. Картирование активного центра папаина; специфические пептидные ингибиторы папаина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 32 (5): 898–902. дои : 10.1016/0006-291X(68)90326-4. ПМИД  5682314.
  20. ^ Голдберг Х.И., Доддс В.Дж., Джи С., Монтгомери К., Зборальске Ф.Ф. (февраль 1969 г.). «Роль кислоты и пепсина при остром экспериментальном эзофагите». Гастроэнтерология . 56 (2): 223–30. дои : 10.1016/S0016-5085(69)80121-6 . ПМИД  4884956.
  21. ^ Лиллемо К.Д., Джонсон Л.Ф., Хармон Дж.В. (август 1982 г.). «Роль компонентов гастродуоденального содержимого при экспериментальном кислотном эзофагите». Операция . 92 (2): 276–84. ПМИД  6808683.
  22. ^ Тамханкар А.П., Питерс Дж.Х., Портале Дж., Се CC, Хаген Дж.А., Бремнер К.Г., ДеМестер Т.Р. (ноябрь 2004 г.). «Омепразол не уменьшает гастроэзофагеальный рефлюкс: новые открытия с использованием технологии многоканального внутрипросветного импеданса». Журнал желудочно-кишечной хирургии . 8 (7): 890–7, обсуждение 897–8. doi :10.1016/j.gassur.2004.08.001. PMID  15531244. S2CID  6574429.
  23. ^ Кавамура О, Аслам М, Риттманн Т, Хофманн С, Шейкер Р (июнь 2004 г.). «Физические свойства и pH гастроэзофагофарингеального рефлюксата: 24-часовое одновременное амбулаторное исследование импеданса и мониторинга pH». Американский журнал гастроэнтерологии . 99 (6): 1000–10. дои : 10.1111/j.1572-0241.2004.30349.x. PMID  15180717. S2CID  8530885.
  24. ^ Ольшлагер Б.К., Кирога Э., Иш Х.А., Куэнка-Абенте Ф (январь 2006 г.). «Обнаружение гастроэзофагеального и фарингеального рефлюкса с использованием импеданса и 24-часового мониторинга pH у бессимптомных субъектов: определение нормальной среды». Журнал желудочно-кишечной хирургии . 10 (1): 54–62. doi :10.1016/j.gassur.2005.09.005. PMID  16368491. S2CID  41176354.
  25. ^ Мэйни И, Тутуян Р., Шей С., Вела М., Чжан Икс, Сифрим Д., Кастель Д.О. (октябрь 2006 г.). «Кислотный и некислотный рефлюкс у пациентов с постоянными симптомами, несмотря на кислотосупрессивную терапию: многоцентровое исследование с использованием комбинированного амбулаторного мониторинга импеданса и pH». Гут . 55 (10): 1398–402. дои : 10.1136/gut.2005.087668. ПМК 1856433 . ПМИД  16556669. 
  26. ^ Джонстон Н., Уэллс К.В., Блюмин Дж.Х., Тухилл Р.Дж., Мерати А.Л. (декабрь 2007 г.). «Рецепторно-опосредованное поглощение пепсина эпителиальными клетками гортани». Анналы отологии, ринологии и ларингологии . 116 (12): 934–8. дои : 10.1177/000348940711601211. PMID  18217514. S2CID  32026624.
  27. ^ Джонстон Н., Уэллс К.В., Сэмюэлс Т.Л., Блюмин Дж.Х. (август 2010 г.). «Обоснование использования пепсина в лечении рефлюксной болезни». Анналы отологии, ринологии и ларингологии . 119 (8): 547–58. дои : 10.1177/000348941011900808. PMID  20860281. S2CID  44531943.
  28. ^ Сэмюэлс Т.Л., Джонстон Н. (ноябрь 2009 г.). «Пепсин как возбудитель воспаления при некислотном рефлюксе». Отоларингология – хирургия головы и шеи . 141 (5): 559–63. doi : 10.1016/j.otohns.2009.08.022. PMID  19861190. S2CID  23855277.
  29. ^ Балквилл Ф., Мантовани А. (февраль 2001 г.). «Воспаление и рак: обратно к Вирхову?». Ланцет . 357 (9255): 539–45. дои : 10.1016/S0140-6736(00)04046-0. PMID  11229684. S2CID  1730949.
  30. ^ Адамс Дж., Хайнц П., Гросс Н., Андерсен П., Эвертс Э., Вакс М., Коэн Дж. (март 2000 г.). «Кислота/пепсин способствуют канцерогенезу в защечном мешке хомяка». Архив отоларингологии – хирургии головы и шеи . 126 (3): 405–9. дои : 10.1001/archotol.126.3.405. ПМИД  10722017.
  31. ^ Найт Дж., Лайвли М.О., Джонстон Н., Деттмар П.В., Куфман Дж.А. (август 2005 г.). «Чувствительный иммуноанализ пепсина для выявления ларингофарингеального рефлюкса». Ларингоскоп . 115 (8): 1473–8. дои : 10.1097/01.mlg.0000172043.51871.d9. PMID  16094128. S2CID  2196018.
  32. ^ Сэмюэлс Т.Л., Джонстон Н. (март 2010 г.). «Пепсин как маркер внепищеводного рефлюкса». Анналы отологии, ринологии и ларингологии . 119 (3): 203–8. дои : 10.1177/000348941011900310. PMID  20392035. S2CID  29266257.
  33. ^ Бардхан К.Д., Стругала В., Деттмар П.В. (2012). «Возвращение к рефлюксу: повышение роли пепсина». Международный журнал отоларингологии . 2012 : 646901. doi : 10.1155/2012/646901 . ПМК 3216344 . ПМИД  22242022. 
  34. ^ Марчинишин Дж., Харцук Дж.А., Тан Дж. (1977). «Механизм ингибирования пепстатина». Кислые протеазы: структура, функции и биология . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 95. стр. 199–210. дои : 10.1007/978-1-4757-0719-9_12. ISBN 978-1-4757-0721-2. ПМИД  339690.
  35. ^ Хусейн СС, Фергюсон Дж.Б., Фрутон Дж.С. (ноябрь 1971 г.). «Бифункциональные ингибиторы пепсина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (11): 2765–8. Бибкод : 1971PNAS...68.2765H. дои : 10.1073/pnas.68.11.2765 . ПМК 389520 . ПМИД  4941985. 
  36. ^ ab Ng KK, Петерсен Дж. Ф., Черней М. М., Гарен С., Залаторис Дж. Дж., Рао-Найк С., Данн Б. М., Марцен М. Р., Пеанаски Р. Дж., Джеймс М. Н. (август 2000 г.). «Структурная основа ингибирования свиного пепсина ингибитором пепсина-3 Ascaris». Структурная биология природы . 7 (8): 653–7. дои : 10.1038/77950. PMID  10932249. S2CID  39440342.
  37. ^ Нортроп HJ (1932). «История выделения кристаллических пепсина и трипсина». Научный ежемесячник . 35 (4): 333–340. Бибкод : 1932SciMo..35..333N.
  38. ^ Гринвелл П., Ноулз-младший, Шарп Х. (июнь 1969 г.). «Ингибирование реакций, катализируемых пепсином, продуктами и аналогами продуктов. Кинетические доказательства упорядоченного высвобождения продуктов». Биохимический журнал . 113 (2): 363–8. дои : 10.1042/bj1130363. ПМК 1184643 . ПМИД  4897199. 
  39. ^ Самлофф IM, О'Делл С (август 1985 г.). «Ингибирование пептической активности сукральфатом». Американский медицинский журнал . 79 (2С): 15–8. дои : 10.1016/0002-9343(85)90566-2. ПМИД  3929601.
  40. ^ Кун Л.Ю. (2006). Микробная биотехнология: принципы и применение (2-е изд.). Сингапур: Всемирная научная издательская компания. ISBN 981-256-677-5.
  41. ^ Патент США 2259543, Billings HJ, «Обогащенные хлопья», опубликован в 1938 году, передан Cream of Wheat Corporation. 
  42. ^ Смит Э.Р. (сентябрь 1933 г.). «Желатиназа и метод Гейтса-Гилмана-Каугилла для оценки пепсина». Журнал общей физиологии . 17 (1): 35–40. дои : 10.1085/jgp.17.1.35. ПМК 2141270 . ПМИД  19872760. 
  43. ^ Фалькенбург В.Дж., ван Шаарденбург Д., Оойеваар-де Хир П., Цанг-А-Сджо М.В., Бултинк И.Е., Воскуйл А.Е., Бентлаге А.Е., Видарссон Г., Вольбинк Г., Риспенс Т (январь 2017 г.). «Антишарнирные антитела распознают неоэпитопы, ограниченные подклассом IgG и протеазой». Журнал иммунологии . 198 (1): 82–93. doi : 10.4049/jimmunol.1601096 . ПМИД  27864476.
  44. ^ Лейн Д.С., Харлоу Э. (1988). Антитела: лабораторное руководство . Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор. стр. А2926. ISBN 0-87969-314-2.
  45. ^ "Пепсин". Ферментный исследователь . Мерк КГаА.

Внешние ссылки