stringtranslate.com

Бензо(а)пирен

Бензо[ a ]пирен ( BaP или B[a]P ) — полициклический ароматический углеводород , образующийся в результате неполного сгорания органических веществ при температурах от 300 °C (572 °F) до 600 °C (1112 ° F). Это повсеместно распространенное соединение можно найти в каменноугольной смоле, табачном дыме и многих продуктах питания, особенно в жареном мясе. Вещество с формулой C20H12 является одним из бензопиренов , образованных бензольным кольцом, слитым с пиреном . Его метаболиты диолэпоксида , более известные как BPDE, реагируют с ДНК и связываются с ней , что приводит к мутациям и в конечном итоге к раку. Он включен в список канцерогенов группы 1 МАИР . В 18 веке уже было известно, что рак мошонки трубочистов, карцинома трубочистов , связан с сажей.

Описание

Бензо[ a ]пирен (B a P) — полициклический ароматический углеводород, содержащийся в каменноугольной смоле , с формулой C 20 H 12 . Соединение является одним из бензопиренов , образованных бензольным кольцом, конденсированным с пиреном , и является результатом неполного сгорания при температурах от 300 °C (572 °F) до 600 °C (1112 °F).

Источники

Основным источником атмосферного B a P является сжигание древесины в жилых помещениях. [4] Он также содержится в каменноугольной смоле , в выхлопных газах автомобилей (особенно дизельных двигателей ), во всем дыме, возникающем в результате сгорания органических материалов (включая сигаретный дым ), и в жареной на углях пище. Исследование Национального института рака 2001 года показало, что уровни B a P значительно выше в продуктах, которые были хорошо приготовлены на гриле , особенно в стейках , курице с кожей и гамбургерах : Было показано, что приготовленные мясные продукты содержат до 4 нг/г B a P, [5] и до 5,5 нг/г в жареной курице [6] и 62,6 нг/г в пережаренной на углях говядине, приготовленной на гриле. [7]

B a P сбрасывается в сточные воды такими отраслями промышленности, как металлургические заводы , в частности , сталелитейные заводы [8] и алюминиевые заводы. [9]

История

В 18 веке молодые британские трубочисты , которые забирались в дымоходы, страдали от карциномы трубочистов , рака мошонки, свойственного их профессии, и это было связано с воздействием сажи в 1775 году [10] в первой работе по эпидемиологии профессионального рака , а также первой связи любой химической смеси с образованием рака. Частые раковые заболевания кожи были отмечены среди рабочих топливной промышленности в 19 веке. В 1933 году было установлено, что B a P является соединением, ответственным за эти случаи, и его канцерогенность была продемонстрирована, когда опухоли кожи возникали у лабораторных животных, неоднократно окрашенных каменноугольной смолой. [11] С тех пор B a P был идентифицирован как главный канцероген в сигаретном дыме. [12]

Токсичность

Бензо[ a ]пирен, показывающий базовое пиреновое кольцо, а также нумерацию и места слияния колец в соответствии с номенклатурой органической химии ИЮПАК .

Нервная система

Известно, что пренатальное воздействие B a P на крыс влияет на обучение и память в моделях грызунов. Было показано, что беременные крысы, поедающие B a P, негативно влияют на функцию мозга в конце жизни их потомства. В то время, когда синапсы впервые формируются и регулируются по силе активностью, B a P снижает активность нервных клеток, зависящую от рецептора NMDA , измеряемую как экспрессия мРНК субъединицы рецептора NMDA NR2B . [13]

Иммунная система

B a P влияет на количество белых кровяных телец , препятствуя дифференциации некоторых из них в макрофаги , первую линию защиты организма для борьбы с инфекциями. В 2016 году был раскрыт молекулярный механизм повреждения целостности липидного рафта мембраны макрофага путем снижения уровня холестерина в мембране на 25%. Это означает, что меньше иммунорецепторов CD32 (член семейства иммунорецепторов Fc) могут связываться с IgG и превращать белые кровяные клетки в макрофаги. Таким образом, мембраны макрофагов становятся восприимчивыми к бактериальным инфекциям. [14]

Репродуктивная система

В экспериментах с самцами крыс было показано, что субхроническое воздействие вдыхаемого B a P в целом снижает функцию яичек и придатков яичек , а также снижает выработку половых стероидов/тестостерона и сперматогенез. [15]

Канцерогенность

Метаболиты B a P мутагенные и высококанцерогенные , и он включен в список канцерогенов Группы 1 МАИР . Химические агенты и родственные профессии, Том 10, Обзор человеческих канцерогенов, Монографии МАИР, Лион, Франция, 2009 г. [ 16]

В июне 2016 года B a P был добавлен как бензо[ def ]хризен в Список веществ-кандидатов REACH , вызывающих особую обеспокоенность, для получения разрешения. [17]

Многочисленные исследования с 1970-х годов документировали связь между B a P и раком. [18] Было сложнее связать рак с конкретными источниками B a P, особенно у людей, и трудно количественно оценить риски, связанные с различными способами воздействия (вдыхание или прием внутрь). [19] Связь между дефицитом витамина А и эмфиземой у курильщиков была описана в 2005 году как обусловленная B a P, который вызывает дефицит витамина А у крыс. [20]

Исследование 1996 года предоставило молекулярные доказательства, связывающие компоненты табачного дыма с раком легких . Было показано, что B a P вызывает генетические повреждения в клетках легких, которые были идентичны повреждениям, наблюдаемым в ДНК большинства злокачественных опухолей легких . [21]

Регулярное употребление приготовленного мяса эпидемиологически связано с повышенным уровнем рака толстой кишки [22] (хотя это само по себе не доказывает канцерогенность), [23] Исследование NCI 2005 года показало, что повышенный риск колоректальных аденом был связан с потреблением B a P, и в большей степени с потреблением B a P из всех продуктов. [24]

Ферменты детоксикации цитохром P450 1A1 (CYP1A1) и цитохром P450 1B1 (CYP1B1) являются как защитными, так и необходимыми для токсичности бензо[ a ]пирена. Эксперименты с штаммами мышей, сконструированными для удаления ( нокаута ) CYP1A1 и CYP1B1, показывают, что CYP1A1 в первую очередь действует для защиты млекопитающих от низких доз B a P, и что удаление этой защиты накапливает большие концентрации B a P. Если только CYP1B1 также не нокаутирован, токсичность возникает из-за биоактивации B a P до бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида, конечного токсичного соединения. [25] [ нужен лучший источник ]

Взаимодействие с ДНК

Метаболизм бензо[ a ]пирена с образованием канцерогенного бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида.
Аддукт ДНК ( в центре) бензо[ a ]пирена, основного мутагена в табачном дыме . [26]

Строго говоря, B a P является проканцерогеном , что означает, что механизм его канцерогенеза зависит от его ферментативного метаболизма до диолэпоксида B a P [ 27 ]. Он интеркалирует в ДНК , и электрофильный эпоксид подвергается атаке нуклеофильных гуаниновых оснований, образуя объемный гуаниновый аддукт. [27]

Рентгеноструктурные и ядерно-магнитно-резонансные исследования структуры показали, как это связывание искажает ДНК [28] , нарушая двухспиральную структуру ДНК. Это нарушает нормальный процесс копирования ДНК и вызывает мутации, что объясняет возникновение рака после воздействия. Этот механизм действия аналогичен механизму действия афлатоксина , который связывается с позицией N7 гуанина. [29]

Имеются данные, что бензо[ a ]пирендиолэпоксид специфически воздействует на защитный ген p53 . [30] Этот ген является фактором транскрипции , который регулирует клеточный цикл и, следовательно, функционирует как супрессор опухолей . Индуцируя трансверсии G ( гуанина ) в T ( тимидин ) в горячих точках трансверсии в p53 , существует вероятность того, что бензо[ a ]пирендиолэпоксид инактивирует способность подавления опухолей в определенных клетках, что приводит к раку.

Бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид является канцерогенным продуктом трех ферментативных реакций: [31]

  1. Бензо[ a ]пирен сначала окисляется цитохромом P450 1A1 с образованием различных продуктов, включая (+)бензо[ a ]пирен-7,8-эпоксид. [32]
  2. Этот продукт метаболизируется эпоксидгидролазой , раскрывая эпоксидное кольцо с образованием (−)бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиола.
  3. Конечный канцероген образуется после другой реакции с цитохромом P450 1A1 с образованием (+)бензо[ a ]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида. Именно этот диолэпоксид ковалентно связывается с ДНК.

B a P индуцирует цитохром P450 1A1 (CYP1A1) путем связывания с AHR ( арилуглеводородный рецептор ) в цитозоле. [33] После связывания трансформированный рецептор транслоцируется в ядро, где он димеризуется с ARNT ( арилуглеводородный ядерный транслокатор рецептора ), а затем связывает элементы ответа на ксенобиотики (XRE) в ДНК, расположенные выше определенных генов. Этот процесс увеличивает транскрипцию определенных генов, в частности CYP1A1 , с последующим увеличением продукции белка CYP1A1. [33] Этот процесс аналогичен индукции CYP1A1 некоторыми полихлорированными бифенилами и диоксинами . По-видимому, активность CYP1A1 в слизистой оболочке кишечника предотвращает попадание большого количества проглоченного бензо[ a ]пирена в портальную кровь и системный кровоток. [34] Экспрессия CYP1A1 в кишечнике, но не в печени, зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ), [35], который является эукариотическим рецептором для бактериальных поверхностных структур, таких как липотейхоевая кислота .

Более того, было обнаружено, что B a P активирует транспозон LINE1 у людей. [36]

Эксцизионная репарация нуклеотидов

Как показано выше, (+)бензо[a]пирен-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид (BPDE) образует объемные ковалентные ДНК-аддукты с гуанинами . Большинство этих аддуктов можно эффективно удалить из ДНК с помощью процесса нуклеотидной эксцизионной репарации . [37] Те аддукты, которые не удаляются, могут вызывать ошибки во время репликации ДНК, приводящие к канцерогенным мутациям .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Анри А. Фавр, Уоррен Х. Пауэлл (2013). Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013. Королевское химическое общество . стр. 232. ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Уильям М. Хейнс (2016). CRC Handbook of Chemistry and Physics (97-е изд.). Boca Raton: CRC Press. стр. 3–42. ISBN 978-1-4987-5429-3.
  3. ^ "бензо[а]пирен". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  4. ^ «Оценка выбросов бензо-альфа-пирена в районе Великих озер» (PDF) . стр. 23–24.
  5. ^ Kazerouni, N; Sinha, R; Hsu, CH; et al. (2002). «Анализ 200 пищевых продуктов на предмет бензо[ a ]пирена и оценка его потребления в эпидемиологическом исследовании». Пищевая и химическая токсикология . 40 (1): 423–36. doi :10.1016/S0278-6915(00)00158-7. PMID  11313108.
  6. ^ Ли, Б. М.; Шим, Г. А. (август 2007 г.). «Оценка воздействия бензо[ a ]пирена на организм человека и оценка риска рака». Журнал токсикологии и охраны окружающей среды, часть A. 70 ( 15–16): 1391–4. doi : 10.1080/15287390701434182. PMID  17654259. S2CID  21302834.
  7. ^ Айгюн, С.Ф.; Кабадайи, Ф. (декабрь 2005 г.). «Определение бензо[ a ]пирена в образцах мяса, приготовленных на древесном угле, методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием». Int J Food Sci Nutr . 56 (8): 581–5. doi :10.1080/09637480500465436. PMID  16638662. S2CID  35095622.
  8. ^ Агентство по охране окружающей среды США (EPA), Вашингтон, округ Колумбия (2002). «Категория точечных источников при производстве чугуна и стали». Свод федеральных правил, 40 CFR Часть 420.
  9. ^ EPA (1984). «Категория точечных источников производства цветных металлов». Свод федеральных правил, 40 CFR Часть 421.
  10. ^ Потт, Персиваль (1775). Хирургические наблюдения… Лондон, Англия: Л. Хоуз, У. Кларк и Р. Коллинз. С. 63–68.Со стр. 67: «Болезнь у этих людей [т. е. трубочистов], по-видимому, возникает из-за скопления сажи в складках мошонки, …»
  11. ^ Кук, Дж. В.; Хьюитт, К. Л.; Хигер, И. (1933). «Выделение рака, производящего углеводороды, из каменноугольной смолы». J. Chem. Soc . 1933 : 395–405. doi : 10.1039/jr9330000395.
  12. ^ Хехт, СС (1999). «Канцерогены табачного дыма и рак легких». J Natl Cancer Inst . 91 (14): 1194–210. doi : 10.1093/jnci/91.14.1194 . PMID  10413421.
  13. ^ МакКаллистер, ММ; Магуайр, М; Рамеш, А; и др. (2008). «Пренатальное воздействие бензо[а]пирена ухудшает функцию нейронов коры головного мозга в более позднем возрасте». NeuroToxicology . 29 (5): 846–854. doi :10.1016/j.neuro.2008.07.008. PMC 2752856 . PMID  18761371. .
  14. ^ Кларк RS, Пеллом ST, Букер B и др. (2016). «Валидация исследовательской траектории 1 структуры Exposome: воздействие бензо[a]пирена повышает восприимчивость к бактериальной инфекции». Environ Research . 146 : 173–84. Bibcode : 2016ER....146..173C. doi : 10.1016/j.envres.2015.12.027. PMC 5523512. PMID  26765097. 
  15. ^ Ramesh A1, Inyang F; Lunstra, DD; Niaz, MS; et al. (август 2008 г.). «Изменение конечных точек фертильности у взрослых самцов крыс F-344 при субхроническом воздействии вдыхаемого бензо(а)пирена». Exp Toxicol Pathol . 60 (4–5): 269–80. doi :10.1016/j.etp.2008.02.010. PMC 3526104. PMID 18499416  . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Обзор человеческих канцерогенов — часть F: химические вещества и связанные с ними профессии
  17. ^ Европейское химическое агентство. "ED/21/2016". ECHA . Получено 21 июня 2016 г. .
  18. ^ Kleiböhmer, W. (2001). "Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) Метаболиты". Анализ окружающей среды (том 3 Handbook of Analytical Separations) . Elsevier . стр. 99–122. ISBN 978-0-08-050576-3.
  19. ^ Армстронг, Б.; Хатчинсон, Э.; Анвин, Дж.; Флетчер, Т. (2004). «Риск рака легких после воздействия полициклических ароматических углеводородов: обзор и метаанализ». Перспективы охраны окружающей среды и здоровья . 112 (9): 970–978. doi :10.1289/ehp.6895. PMC 1247189. PMID  15198916. 
  20. ^ "Бензопирен и дефицит витамина А". Исследователь связывает сигареты, витамин А и эмфизему . Получено 5 марта 2005 г.
  21. ^ Денисенко, М.Ф.; Пао, А.; Тан, М.; Пфейфер, Г.П. (1996-10-18). «Преимущественное образование аддуктов бензо[а]пирена в мутационных очагах рака легких в P53». Science . 274 (5286): 430–432. Bibcode :1996Sci...274..430D. doi :10.1126/science.274.5286.430. PMID  8832894. S2CID  3589066.
  22. ^ Le Marchand, L; Hankin, JH; Pierce, LM; et al. (сентябрь 2002 г.). «Прожаренное красное мясо, метаболические фенотипы и колоректальный рак на Гавайях». Mutat. Res . 506–507: 205–14. doi :10.1016/s0027-5107(02)00167-7. PMID  12351160.
  23. ^ Truswell, AS (март 2002 г.). «Потребление мяса и рак толстой кишки». European Journal of Clinical Nutrition . 56 (Suppl 1): S19–24. doi :10.1038/sj.ejcn.1601349. PMID  11965518. S2CID  23886438.
  24. ^ Синха, Рашми; Куллдорфф, Мартин; Гюнтер, Марк Дж.; и др. (август 2005 г.). «Пищевое потребление бензо[а]пирена и риск колоректальной аденомы». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 14 (8): 2030–2034. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-04-0854 . PMID  16103456. S2CID  33819830.
  25. ^ Данные, представленные Дэниелом В. Небертом на исследовательских семинарах 2007 г.
  26. ^ Создано из PDB 1JDG Архивировано 22.09.2008 на Wayback Machine
  27. ^ ab Bogdan, Dennis Paul (1 февраля 1973 г.). Взаимодействие бензопирена и нуклеиновых кислот в присутствии смешанной функциональной оксидазной системы — докторская диссертация (требуется вход в систему) (Thesis). Государственный университет Нью-Йорка в Буффало . ISBN 979-8661021359. ProQuest  302781013 . Получено 9 мая 2021 г. .
  28. ^ Volk, David E.; Thiviyanathan, Varatharasa; Rice, Jeffrey S.; et al. (2003-02-18). "Структура раствора цис-открытого (10R)-N6-дезоксиаденозинового аддукта (9S,10R)-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробензо[a]пирена в дуплексе ДНК". Биохимия . 42 (6): 1410–1420. doi :10.1021/bi026745u. PMID  12578353.
  29. ^ Итон, DL; Галлахер, EP (1994). «Механизмы канцерогенеза афлатоксина». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 34 : 135–172. doi :10.1146/annurev.pa.34.040194.001031. PMID  8042848.
  30. ^ Пфайфер, Герд П.; Денисенко, Михаил Ф.; Оливье, Магали; и др. (2002-10-21). «Канцерогены табачного дыма, повреждение ДНК и мутации p53 при раковых заболеваниях, связанных с курением». Oncogene . 21 (48): 7435–7451. doi :10.1038/sj.onc.1205803. PMID  12379884. S2CID  6134471.
  31. ^ Цзян, Хао; Гельхаус, Стейси Л.; Мангал, Дипти; и др. (2007). «Метаболизм бензо[а]пирена в бронхоальвеолярных клетках человека H358 с использованием жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии». Chem. Res. Toxicol . 20 (9): 1331–1341. doi :10.1021/tx700107z. PMC 2423818. PMID  17702526 . 
  32. ^ Shou, M; Gonzalez, FJ; Gelboin, HV (декабрь 1996 г.). «Стереоселективное эпоксидирование и гидратация в K-области полициклических ароматических углеводородов с помощью экспрессируемых кДНК цитохромов P450 1A1, 1A2 и эпоксидгидролазы». Биохимия . 35 (49): 15807–13. doi :10.1021/bi962042z. PMID  8961944.
  33. ^ ab Whitlock, JP Jr. (апрель 1999 г.). «Индукция цитохрома P4501A1». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 39 : 103–125. doi :10.1146/annurev.pharmtox.39.1.103. PMID  10331078.
  34. ^ Уно, С.; Драгин, Н; Миллер, МЛ; и др. (2008). «Базальная и индуцибельная CYP1 мРНК количественное определение и локализация белка в желудочно-кишечном тракте мыши». Free Radic Biol Med . 44 (4): 570–83. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.10.044. PMC 2754765. PMID  17997381 . 
  35. ^ До, КН; Финк, ЛН; Дженсен, ТЕ; и др. (2012). «TLR2 контролирует детоксикацию кишечного канцерогена с помощью CYP1A1». PLOS ONE . 7 (3): e32309. Bibcode : 2012PLoSO...732309D. doi : 10.1371/journal.pone.0032309 . PMC 3307708. PMID  22442665 . 
  36. ^ Стрибинскис, Вилиус; Рамос, Кеннет С. (2006). «Активация ретротранспозиции длинного перемежающегося ядерного элемента 1 человека бензо(а)пиреном, вездесущим экологическим канцерогеном». Cancer Res . 66 (5): 2616–20. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3478 . PMID  16510580.
  37. ^ Ли, Вентао; Ху, Цзиньчуань; Адебали, Огун; и др. (2017-06-27). «Карта восстановления ДНК-повреждений, вызванных канцерогеном сигаретного дыма бензо[a]пиреном», человеческий геном». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (26): 6752–6757. Bibcode : 2017PNAS..114.6752L. doi : 10.1073/pnas.1706021114 . PMC 5495276. PMID  28607059 . 

Внешние ссылки