Канцероген ( / k ɑːr ˈ s ɪ n ə dʒ ən / ) — любое вещество, радионуклид или радиация , способствующие канцерогенезу (образованию рака ). Это может быть связано со способностью повреждать геном или с нарушением клеточных метаболических процессов. Некоторые радиоактивные вещества считаются канцерогенами, но их канцерогенная активность объясняется излучением, например гамма-лучами и альфа-частицами , которые они испускают. Распространенными примерами нерадиоактивных канцерогенов являются вдыхаемый асбест , некоторые диоксины и табачный дым. Хотя общественность обычно связывает канцерогенность с синтетическими химическими веществами, она с одинаковой вероятностью может быть вызвана как природными, так и синтетическими веществами. [1] Канцерогены не обязательно сразу же токсичны ; таким образом, их эффект может быть коварным.
Канцерогены – это агенты окружающей среды, способные способствовать росту рака. Канцерогены можно разделить на два типа: зависимые от активации и независимые от активации, и каждая природа влияет на уровень и тип влияния, когда дело доходит до стимулирования роста рака. [2] Канцерогены, зависящие от активации, требуют метаболической активации или модификации, чтобы вызвать рак, тогда как канцерогены, независимые от активации, этого не делают. Примеры канцерогенов, зависящих от активации [ необходима проверка ] , варьируются от определенных вирусов, таких как ВПЧ, [3] до употребления алкоголя , [4] и чрезмерного количества красного и обработанного мяса, [5] влияющего на здоровье человека таким образом, которого они не могут себе позволить. сразу ассоциироваться с раком. Независимые от активации канцерогены, такие как ультрафиолетовые лучи или нитрозамины в табачных изделиях, обладают характеристиками, позволяющими им напрямую взаимодействовать с ДНК и другими клеточными компонентами, причиняя вред. К ним относится отсутствие необходимости в метаболическом воздействии или молекулярных изменениях, что дополняет их способность к электрическому возбуждению, позволяя им взаимодействовать с атомами кислорода и азота в отрицательно заряженной клеточной среде. Этот тип взаимодействия приводит к изменению нуклеотидных оснований ДНК, вызывая нарушение генетического материала. Это нарушение также ответственно за образование аддуктов ДНК, [6] сегментов ДНК, которые связываются с канцерогенами, что еще больше наносит вред. В конечном итоге сбой в механизмах восстановления ДНК приведет к накоплению повреждений ДНК и потенциальному развитию рака. [6]
Существует множество природных канцерогенов. Афлатоксин B 1 , который вырабатывается грибом Aspergillus flavus, растущим на хранящихся зернах , орехах и арахисовом масле , является примером мощного природного микробного канцерогена. Было обнаружено , что некоторые вирусы, такие как гепатит B и вирус папилломы человека, вызывают рак у людей. Первым вирусом, который, как было доказано, вызывает рак у животных, является вирус саркомы Рауса , открытый в 1910 году Пейтоном Раусом . Другие инфекционные организмы, вызывающие рак у человека, включают некоторые бактерии (например, Helicobacter pylori [7] [8] ) и гельминты (например, Opisthorchis viverrini [9] и Clonorchis sinensis [10] ).
Диоксины и диоксиноподобные соединения , бензол , кепон , ЭДБ и асбест классифицируются как канцерогенные. [11] Еще в 1930-х годах промышленный дым и табачный дым были идентифицированы как источники десятков канцерогенов, включая бензо[ а ]пирен , специфические для табака нитрозамины , такие как нитрозонорникотин , и реактивные альдегиды , такие как формальдегид , который также является Опасность при бальзамировании и изготовлении пластмасс . Винилхлорид , из которого изготавливается ПВХ , является канцерогеном и, следовательно, представляет опасность при производстве ПВХ.
CERCLA идентифицирует все радионуклиды как канцерогены, хотя природа испускаемого излучения ( альфа , бета , гамма или нейтрон , а также радиоактивная сила), его последующая способность вызывать ионизацию в тканях и величина радиационного воздействия определяют потенциальную опасность. Канцерогенность радиации зависит от типа излучения, типа воздействия и проникновения. Например, альфа-излучение имеет низкую проникающую способность и не представляет опасности вне организма, однако излучатели канцерогенны при вдыхании или проглатывании. Например, Торотраст , суспензия (кстати, радиоактивная), ранее использовавшаяся в качестве контрастного вещества в рентгеновской диагностике, является мощным канцерогеном для человека, известным своим удержанием в различных органах и постоянным выделением альфа-частиц. Ионизирующее излучение низкого уровня может вызвать непоправимое повреждение ДНК (приводящее к ошибкам репликации и транскрипции, необходимым для неоплазии, или может вызвать вирусные взаимодействия), что приводит к преждевременному старению и раку . [12] [13] [14]
Не все виды электромагнитного излучения канцерогенны. Считается , что волны низкой энергии в электромагнитном спектре, включая радиоволны , микроволны , инфракрасное излучение и видимый свет, не существуют, поскольку у них недостаточно энергии для разрыва химических связей. Доказательства канцерогенного воздействия неионизирующего излучения, как правило, неубедительны , хотя есть несколько задокументированных случаев, когда у специалистов по радиолокации при длительном сильном воздействии наблюдался значительно более высокий уровень заболеваемости раком. [15]
Излучение более высоких энергий, включая ультрафиолетовое излучение (присутствующее в солнечном свете ), рентгеновские лучи и гамма-излучение , обычно является канцерогенным, если получено в достаточных дозах. Для большинства людей ультрафиолетовое излучение солнечного света является наиболее распространенной причиной рака кожи. В Австралии, где люди с бледной кожей часто подвергаются воздействию яркого солнечного света, меланома является наиболее распространенным раком, диагностируемым у людей в возрасте 15–44 лет. [16] [17]
Вещества или продукты питания , облученные электронами или электромагнитным излучением (например, микроволновым, рентгеновским или гамма-излучением), не являются канцерогенными. [18] Напротив, неэлектромагнитное нейтронное излучение , производимое внутри ядерных реакторов, может производить вторичное излучение в результате ядерной трансмутации .
Химические вещества, используемые в переработанном и соленом мясе, например, некоторые марки бекона, колбасы и ветчины, могут выделять канцерогены. [19] Например, нитриты, используемые в качестве пищевых консервантов в колбасах, таких как бекон, также были отмечены как канцерогенные, имеющие демографические связи, но не причинные, с раком толстой кишки. [20] Приготовление пищи при высоких температурах, например, приготовление мяса на гриле или барбекю , также может привести к образованию небольших количеств многих сильных канцерогенов, которые сравнимы с теми, которые содержатся в сигаретном дыме (например, бензо[ а ]пирен ). [21] Обугливание пищи похоже на коксование и пиролиз табака и приводит к образованию канцерогенов. Существует несколько канцерогенных продуктов пиролиза, таких как полиядерные ароматические углеводороды, которые ферменты человека превращают в эпоксиды , которые навсегда прикрепляются к ДНК. Предварительное приготовление мяса в микроволновой печи в течение 2–3 минут перед приготовлением на гриле сокращает время нахождения на горячей сковороде и удаляет предшественники гетероциклических аминов (HCA), что может помочь свести к минимуму образование этих канцерогенов. [22]
При выпекании, приготовлении на гриле или поджаривании продуктов, особенно крахмалистых, до образования поджаренной корочки образуются значительные концентрации акриламида . Это открытие, сделанное в 2002 году, вызвало обеспокоенность международного сообщества в области здравоохранения. Однако последующие исследования показали, что маловероятно, что акриламиды в пригоревшей или хорошо приготовленной пище вызывают рак у людей; Cancer Research UK классифицирует идею о том, что сгоревшая пища вызывает рак, как «миф». [23]
Существует сильная связь курения с раком легких; риск развития рака легких значительно возрастает у курильщиков . [24] Большое количество известных канцерогенов содержится в сигаретном дыме. Сильные канцерогены, обнаруженные в сигаретном дыме, включают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ, такие как бензо(а)пирен), бензол и нитрозамины . [25] [26]
Канцерогены можно разделить на генотоксичные и негенотоксичные. Генотоксины вызывают необратимые генетические повреждения или мутации путем связывания с ДНК . Генотоксины включают химические агенты, такие как N-нитрозо-N-метилмочевина (NMU), или нехимические агенты, такие как ультрафиолетовый свет и ионизирующее излучение . Некоторые вирусы также могут действовать как канцерогены, взаимодействуя с ДНК.
Негенотоксины не влияют напрямую на ДНК, но действуют иным образом, способствуя росту. К ним относятся гормоны и некоторые органические соединения. [27]
Международное агентство по исследованию рака (IARC) — межправительственное агентство, созданное в 1965 году и входящее в состав Всемирной организации здравоохранения ООН . Он базируется в Лионе , Франция . С 1971 года он опубликовал серию монографий по оценке канцерогенных рисков для человека [28] , которые оказали большое влияние на классификацию возможных канцерогенов.
Согласованная на глобальном уровне система классификации и маркировки химических веществ (СГС) — это инициатива Организации Объединенных Наций , направленная на попытку гармонизировать различные системы оценки химического риска, которые в настоящее время существуют (по состоянию на март 2009 года) во всем мире. Он классифицирует канцерогены на две категории, из которых первая может быть снова разделена на подкатегории, если того пожелает компетентный регулирующий орган:
Национальной токсикологической программе Министерства здравоохранения и социальных служб США поручено готовить раз в два года отчет о канцерогенах . [29] По состоянию на июнь 2011 г. последним изданием был 12-й отчет (2011 г.). [11] Он классифицирует канцерогены на две группы:
Американская конференция правительственных специалистов по промышленной гигиене (ACGIH) — это частная организация, наиболее известная публикацией пороговых значений (TLV) профессионального воздействия и монографиями о химических опасностях на рабочем месте. Он оценивает канцерогенность как часть более широкой оценки профессиональной опасности химических веществ.
Классификация канцерогенов Европейского Союза содержится в Регламенте (ЕС) № 1272/2008. Он состоит из трех категорий: [30]
Бывшая классификация канцерогенов Европейского Союза содержалась в Директиве об опасных веществах и Директиве об опасных препаратах . Он также состоял из трех категорий:
Эта схема оценки постепенно заменяется схемой СГС (см. выше), к которой она очень близка по определениям категорий.
Под прежним названием NOHSC в 1999 году Safe Work Australia опубликовала «Утвержденные критерии классификации опасных веществ» [NOHSC:1008(1999)]. [31] В разделе 4.76 настоящего документа изложены критерии классификации канцерогенов, одобренные правительством Австралии. Эта классификация состоит из трех категорий:
Профессиональные канцерогены — это агенты, которые представляют риск развития рака в нескольких конкретных рабочих местах:
Отказ от ответственности: следующий список далеко не исчерпывающий.
В этом разделе кратко описаны канцерогены, являющиеся основными возбудителями четырех наиболее распространенных видов рака во всем мире. Этими четырьмя видами рака являются рак легких, молочной железы, толстой кишки и желудка. Вместе на них приходится около 41% заболеваемости раком в мире и 42% смертей от рака (более подробную информацию о канцерогенах, вызывающих эти и другие виды рака, см. в ссылках [39] ).
Рак легких (карцинома легких) является наиболее распространенным раком в мире как по заболеваемости (1,6 миллиона случаев; 12,7% от общего числа случаев рака), так и по смертности (1,4 миллиона смертей; 18,2% от общего числа случаев смерти от рака). [40] Рак легких во многом вызван табачным дымом. Оценки риска рака легких в Соединенных Штатах показывают, что табачный дым является причиной 90% случаев рака легких. Другие факторы связаны с раком легких, и эти факторы могут синергически взаимодействовать с курением , так что общий риск составляет более 100%. К этим факторам относятся профессиональное воздействие канцерогенов (около 9-15%), радона (10%) и загрязнение атмосферного воздуха (1-2%). [41] Табачный дым представляет собой сложную смесь более чем 5300 идентифицированных химических веществ. Наиболее важные канцерогены в табачном дыме были определены с помощью подхода «предел воздействия». [42] Используя этот подход, наиболее важными канцерогенными соединениями в табачном дыме были (в порядке значимости) акролеин, формальдегид, акрилонитрил , 1,3-бутадиен, кадмий, ацетальдегид, оксид этилена и изопрен. Большинство этих соединений вызывают повреждение ДНК, образуя аддукты ДНК или вызывая другие изменения в ДНК. [ нужна цитация ] Повреждения ДНК подвержены ошибкам восстановления ДНК или могут вызвать ошибки репликации. Такие ошибки в репарации или репликации могут привести к мутациям в генах-супрессорах опухолей или онкогенах, приводящих к раку.
Рак молочной железы является вторым по распространенности видом рака [(1,4 миллиона случаев, 10,9%), но занимает 5-е место по причине смертности (458 000, 6,1%)]. [40] Повышенный риск рака молочной железы связан со стойко повышенным уровнем эстрогена в крови . [43] Эстроген, по-видимому, способствует канцерогенезу молочной железы посредством трех процессов; (1) метаболизм эстрогена до генотоксичных, мутагенных канцерогенов, (2) стимуляция роста тканей и (3) подавление ферментов детоксикации фазы II , которые метаболизируют АФК , что приводит к усилению окислительного повреждения ДНК. [44] [45] [46] Основной эстроген человека, эстрадиол, может метаболизироваться до производных хинона, которые образуют аддукты с ДНК. [47] Эти производные могут вызывать депуринацию, удаление оснований из фосфодиэфирного остова ДНК с последующим неточным восстановлением или репликацией апуринового сайта, что приводит к мутации и, в конечном итоге, к раку. Этот генотоксический механизм может взаимодействовать в синергии с устойчивой пролиферацией клеток, опосредованной рецептором эстрогена, и в конечном итоге вызывать рак молочной железы. [47] Генетический фон, диетические привычки и факторы окружающей среды также, вероятно, способствуют возникновению повреждений ДНК и риску рака молочной железы.
Употребление алкоголя также связано с повышенным риском рака молочной железы. [48]
Колоректальный рак является третьим по распространенности видом рака [1,2 миллиона случаев (9,4%), 608 000 смертей (8,0%)]. [40] Табачный дым может быть причиной до 20% случаев колоректального рака в США. [49] Кроме того, есть существенные доказательства того, что желчные кислоты являются важным фактором рака толстой кишки. Двенадцать исследований (подытоженные Бернштейном и др. [50] ) показывают, что желчные кислоты, дезоксихолевая кислота (DCA) или литохолевая кислота (LCA), индуцируют выработку повреждающих ДНК активных форм кислорода или активных форм азота в клетках толстой кишки человека или животных. Более того, 14 исследований показали, что DCA и LCA вызывают повреждение ДНК в клетках толстой кишки. Также в 27 исследованиях сообщалось, что желчные кислоты вызывают запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ). Повышенный апоптоз может привести к избирательному выживанию клеток, устойчивых к индукции апоптоза. [50] Клетки толстой кишки со сниженной способностью подвергаться апоптозу в ответ на повреждение ДНК склонны к накоплению мутаций, и такие клетки могут вызывать рак толстой кишки. [50] Эпидемиологические исследования показали, что концентрация желчных кислот в фекалиях увеличивается в группах населения с высокой заболеваемостью раком толстой кишки. Диетическое увеличение общего количества жиров или насыщенных жиров приводит к повышению DCA и LCA в кале и повышенному воздействию этих желчных кислот на эпителий толстой кишки. Когда желчная кислота DCA была добавлена к стандартному рациону мышей дикого типа, инвазивный рак толстой кишки индуцировался у 56% мышей через 8–10 месяцев. [51] В целом, имеющиеся данные указывают на то, что DCA и LCA являются важнейшими канцерогенами, повреждающими ДНК при раке толстой кишки.
Рак желудка является четвертым по распространенности видом рака [990 000 случаев (7,8%), 738 000 смертей (9,7%)]. [40] Инфекция Helicobacter pylori является основным причинным фактором рака желудка. Хронический гастрит (воспаление), вызванный H. pylori, часто протекает длительное время, если его не лечить. Инфицирование эпителиальных клеток желудка H. pylori приводит к увеличению выработки активных форм кислорода (АФК). [52] [53] АФК вызывают окислительное повреждение ДНК, включая изменение основного основания 8-гидроксидезоксигуанозина (8-OHdG). Уровень 8-OHdG, образующийся в результате АФК, увеличивается при хроническом гастрите. Измененное основание ДНК может вызвать ошибки во время репликации ДНК, которые обладают мутагенным и канцерогенным потенциалом. Таким образом, АФК, индуцированные H. pylori, по-видимому, являются основными канцерогенами при раке желудка, поскольку они вызывают окислительное повреждение ДНК, приводящее к канцерогенным мутациям. Считается, что диета является фактором, способствующим развитию рака желудка: в Японии, где популярны очень соленые маринованные продукты, заболеваемость раком желудка высока. Консервированное мясо, такое как бекон, колбасы и ветчина, увеличивает риск, в то время как диета с высоким содержанием свежих фруктов и овощей может снизить риск. Риск также увеличивается с возрастом. [54]
Таблица 6-2