stringtranslate.com

Циркадный ритм дрозофилы

Вид спереди D. melanogaster, показывающий голову и глаза.

Циркадный ритм дрозофилы — это ежедневный 24-часовой цикл покоя и активности у плодовых мушек рода Drosophila . Биологический процесс был обнаружен и лучше всего изучен у вида Drosophila melanogaster . Многие формы поведения находятся под циркадным контролем, включая вылупление, локомоторную активность, питание и спаривание. Локомоторная активность максимальна на рассвете и в сумерках, тогда как вылупление происходит на рассвете. [1]

Биологические ритмы были впервые изучены у Drosophila pseudoobscura . Циркадные ритмы Drosophila проложили путь к пониманию циркадного поведения и заболеваний, связанных с состояниями сна-бодрствования у других животных, включая людей. Это связано с тем, что циркадные часы принципиально похожи. [2] Циркадный ритм Drosophila был открыт в 1935 году немецкими зоологами Гансом Калмусом и Эрвином Бюннингом . Американский биолог Колин С. Питтендри провел важный эксперимент в 1954 году, который установил, что циркадный ритм управляется биологическими часами. Генетика была впервые понята в 1971 году, когда Сеймур Бензер и Рональд Дж. Конопка сообщили, что мутация в определенных генах изменяет или останавливает циркадное поведение. Они открыли ген, называемый period ( per ), мутации которого изменяют циркадный ритм. Это был первый ген, который, как известно, контролирует поведение. Спустя десятилетие Конопка, Джеффри С. Холл , Майкл Росбаш и Майкл В. Янг открыли новые гены, включая timeless ( tim ), Clock ( Clk ), cycle ( cyc ), cry . Эти гены и их белки играют ключевую роль в циркадных часах. Исследования, проведенные в лаборатории Бензера, описаны в книге Джонатана Вайнера «Время, любовь, память» .

За свой вклад Холл, Росбаш и Янг получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2017 году. [3]

История

В процессе вылупления, при котором взрослая муха появляется из куколки, дрозофила проявляет регулярную локомоторную активность (вибрацию), которая происходит в течение 8-10-часового интервала, начиная как раз перед рассветом. Существование этого циркадного ритма было независимо обнаружено у D. melanogaster в 1935 году двумя немецкими зоологами, Гансом Кальмусом в Зоологическом институте Немецкого университета в Праге (ныне Карлов университет ) и Эрвином Бюннингом в Ботаническом институте Йенского университета . [ 4] [5] В 1938 году Кальмус обнаружил, что за циркадную активность отвечает область мозга. [6] Кальмус и Бюннинг придерживались мнения, что температура является основным фактором. Но вскоре стало понятно, что даже при разной температуре циркадный ритм может оставаться неизменным. [7] В 1954 году Колин С. Питтендрих из Принстонского университета обнаружил важность условий света и темноты для D. pseudoobscura . Он продемонстрировал, что ритм вылупления задерживался, но не останавливался при понижении температуры. Он пришел к выводу, что температура влияла только на пиковый час ритма и не была главным фактором. [8] Тогда было известно, что циркадный ритм контролируется биологическими часами. Но природа часов тогда оставалась загадкой. [5]

Спустя почти два десятилетия существование циркадных часов было обнаружено Сеймуром Бензером и его студентом Рональдом Дж. Конопкой в ​​Калифорнийском технологическом институте . Они обнаружили, что мутации в Х-хромосоме D. melanogaster могут вызывать аномальные циркадные активности. Когда определенная часть хромосомы отсутствовала (инактивировалась), циркадный ритм отсутствовал; в одной мутации (называемой per S , «S» для краткости или укороченный) ритм был сокращен до ~19 часов; тогда как в другой мутации ( per L , «L» для длинной или удлиненной) ритм был продлен до ~29 часов, в отличие от нормального 24-часового ритма. Они опубликовали открытие в 1971 году. [9] Они назвали местоположение гена ( локус ) периодом ( per для краткости), поскольку он контролирует период ритма. В противовес этому были и другие ученые, которые утверждали, что гены не могут контролировать такое сложное поведение, как циркадные активности. [10]

Другим циркадным поведением у Drosophila является ухаживание между самцом и самкой во время спаривания. Ухаживание включает песню, сопровождаемую ритуальным локомоторным танцем у самцов. Основная летная активность обычно происходит утром, а другой пик приходится на время перед закатом. Песня ухаживания производится вибрацией крыльев самца и состоит из импульсов тона, производимых с интервалом примерно 34 мс у D. melanogaster (48 мс у D. simulans ). В 1980 году Джеффри К. Холл и его студент Хараламбос П. Кириаку из Университета Брандейса в Уолтеме обнаружили, что активность ухаживания также контролируется геном per . [11] В 1984 году Конопка, Холл, Майкл Рошбаш и их команда сообщили в двух статьях, что per локус является центром циркадного ритма, и что потеря per останавливает циркадную активность. [12] [13] В то же время группа Майкла У. Янга из Рокфеллеровского университета сообщила о схожих эффектах per , и о том, что ген охватывает интервал в 7,1 килооснований (kb) на Х-хромосоме и кодирует 4,5 кб поли(A)+ РНК. [14] [15] В 1986 году они секвенировали весь фрагмент ДНК и обнаружили, что ген кодирует 4,5 кб РНК, которая производит белок, протеогликан , состоящий из 1127 аминокислот. [16] В то же время группа Рошбаша показала, что белок PER отсутствует в мутантном per . [17] В 1994 году Янг и его группа открыли ген timeless ( tim ), который влияет на активность per . [18] В 1998 году они открыли doubletime ( dbt ), который регулирует количество белка PER. [19]

В 1990 году Конопка, Росбаш и идентифицировали новый ген под названием Clock ( Clk ), который жизненно важен для циркадного периода. [20] В 1998 году они обнаружили новый ген cycle ( cyc ), который действует вместе с Clk . [21] В конце 1998 года команда Холла и Рошбаша обнаружила cryb , ген чувствительности к синему свету. [22] Они одновременно идентифицировали белок CRY как основную светочувствительную ( фоторецепторную ) систему. Активность cry находится под циркадной регуляцией и на нее влияют другие гены, такие как per , tim , clk и cyc . [23] Продукт гена CRY является основным фоторецепторным белком, принадлежащим к классу флавопротеинов , называемых криптохромами . Они также присутствуют в бактериях и растениях. [24] В 1998 году Холл и Джей Х. Парк выделили ген, кодирующий нейропептид, названный фактором дисперсии пигмента (PDF), на основе одной из ролей, которую он играет у ракообразных . [25] В 1999 году они обнаружили, что pdf экспрессируется латеральными нейронными вентральными кластерами (LNv), что указывает на то, что белок PDF является основным циркадным нейромедиатором , а нейроны LNv являются основными циркадными водителями ритма. [26] В 2001 году Янг и его команда продемонстрировали, что ортолог гликогенсинтазы киназы-3 (GSK-3) shaggy (SGG) является ферментом, который регулирует созревание и накопление TIM в начале ночи, вызывая фосфорилирование . [27]

Холл, Росбаш и Янг разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2017 года «за открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм» [3] .

Механизм

Ключевые центры мозга млекопитающих и дрозофилы (А) и циркадная система дрозофилы (Б).

У дрозофилы есть две отдельные группы циркадных часов: часовые нейроны и часовые гены. Они действуют согласованно, чтобы производить 24-часовой цикл покоя и активности. Свет является источником активации часов. Сложные глаза , глазки и глазки Хофбауэра-Бюхнера (глазки HB) являются прямыми внешними фоторецепторными органами. Но циркадные часы могут работать в постоянной темноте. [28] Тем не менее, фоторецепторы необходимы для измерения продолжительности дня и обнаружения лунного света. Сложные глаза важны для дифференциации длинных дней от постоянного света. Для нормальных маскирующих эффектов света, таких как индуцирование активности светом и торможение темнотой. [29] Существует два отдельных пика активности, называемых пиком М (утренний), происходящим на рассвете, и пиком Е (вечерний), в сумерках. Они отслеживают разную продолжительность дня в разные сезоны года. [30] Светочувствительные белки в глазу, называемые родопсинами (родопсин 1 и 6), играют решающую роль в активации колебаний M и E. [31] При обнаружении окружающего света в мозге около 150 нейронов (в мозге дрозофилы их около 100 000) регулируют циркадный ритм. [32] Часовые нейроны расположены в отдельных кластерах в центральном мозге. Наиболее изученными часовыми нейронами являются большие и малые латеральные вентральные нейроны (l-LNvs и s-LNvs) в основании зрительной доли . Эти нейроны вырабатывают фактор дисперсии пигмента (PDF), нейропептид, который действует как циркадный нейромодулятор между различными часовыми нейронами. [33]

Молекулярные взаимодействия часовых генов и белков во время циркадного ритма дрозофилы .

Циркадный ритм Drosophila отслеживает время посредством ежедневных колебаний связанных с часами белков, которые взаимодействуют в петле обратной связи транскрипции-трансляции. Основной механизм часов состоит из двух взаимозависимых петель обратной связи, а именно петли PER/TIM и петли CLK/CYC. [34] Петля CLK/CYC происходит в течение дня, когда вырабатываются как белок Clock, так и белок Cycle. Гетеродимеры CLK/CYC действуют как факторы транскрипции и связываются вместе, чтобы инициировать транскрипцию генов per и tim , связываясь с элементом промотора, называемым E-box, около полудня. ДНК транскрибируется для производства мРНК PER и мРНК TIM. Белки PER и TIM синтезируются в цитоплазме и демонстрируют плавное увеличение уровней в течение дня. Уровни их РНК достигают пика рано вечером, а уровни белка достигают пика около рассвета. [32] Но уровни их белка поддерживаются на постоянно низком уровне до наступления темноты, потому что дневной свет также активирует ген double-time ( dbt ). Белок DBT вызывает посттрансляционные модификации , то есть фосфорилирование и оборот мономерных белков PER. Поскольку PER транслируется в цитоплазме, он активно фосфорилируется DBT ( казеинкиназа 1 ε) и казеинкиназа 2 (синтезируется And и Tik ) в качестве прелюдии к преждевременной деградации. Фактическая деградация происходит через убиквитин-протеасомный путь и осуществляется убиквитинлигазой, называемой Slimb (дополнительные конечности). [35] [36] В то же время TIM сам фосфорилируется shaggy, активность которого снижается после захода солнца. DBT постепенно исчезает, а изъятие DBT способствует стабилизации молекул PER путем физической ассоциации с TIM. Следовательно, максимальная продукция PER и TIM происходит в сумерках. В то же время CLK/CYC также напрямую активирует vri и Pdp1 (ген белка домена PAR 1). VRI накапливается первым, на 3-6 часов раньше, и начинает подавлять Clk ; но входящий PDP1 создает конкуренцию, активируя Clk . Димеры PER/TIM накапливаются в начале ночи, транслоцируются организованным образом в ядро ​​несколько часов спустя и связываются с димерами CLK/CYC. Связанный PER полностью останавливает транскрипционную активность CLK и CYC. [37]

Ранним утром появление света заставляет белки PER и TIM разрушаться в сети транскрипционной активации и репрессии. Во-первых, свет активирует ген cry в нейронах часов. Хотя CRY вырабатывается глубоко внутри мозга, он чувствителен к УФ- и синему свету, и поэтому он легко сигнализирует клеткам мозга о появлении света. Он необратимо и напрямую связывается с TIM, заставляя его разрушаться через протеосомо-зависимую убиквитин-опосредованную деградацию. Домен гомологии фотолиазы CRY используется для обнаружения света и фототрансдукции , тогда как домен карбоксильного конца регулирует стабильность CRY, взаимодействие CRY-TIM и циркадную фоточувствительность. [38] Убиквитинирование и последующая деградация поддерживаются другим белком JET. [39] Таким образом, димер PER/TIM диссоциирует, и несвязанный PER становится нестабильным. PER подвергается прогрессивному фосфорилированию и в конечном итоге деградации. Отсутствие PER и TIM позволяет активировать гены clk и cyc . Таким образом, часы сбрасываются для начала следующего циркадного цикла. [10]

Ссылки

  1. ^ Дубови, Кристин; Сехгал, Амита (2017). «Циркадные ритмы и сон». Генетика . 205 (4): 1373–1397. doi :10.1534/genetics.115.185157. PMC  5378101. PMID  28360128 .
  2. ^ Розато, Эцио; Таубер, Эран; Кириаку, Хараламбос П. (2006). «Молекулярная генетика циркадных часов плодовой мушки». Европейский журнал генетики человека . 14 (6): 729–738. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201547 . PMID  16721409. S2CID  12775655.
  3. ^ ab Nobel Foundation (2017). «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2017 года». www.nobelprize.org . Nobel Media AB . Получено 28 декабря 2017 г. .
  4. ^ Брюс, Виктор Г.; Питтендри, Колин С. (1957). «Эндогенные ритмы у насекомых и микроорганизмов». The American Naturalist . 91 (858): 179–195. doi :10.1086/281977. S2CID  83886607.
  5. ^ ab Pittendrigh, CS (1993). «Временная организация: размышления дарвиновского наблюдателя за часами». Annual Review of Physiology . 55 (1): 17–54. doi :10.1146/annurev.ph.55.030193.000313. PMID  8466172.
  6. ^ Калмус, Х. (1938). «Die Lage des Aufnahmeorganes für die Schlupf periodik von Drosophila [Местоположение принимающего органа в период вылупления дрозофилы ]». Zeitschrift für vergleichende Physiologie . 26 (3): 362–365. дои : 10.1007/BF00338939. S2CID  28171026.
  7. ^ Welsh, JH (1938). «Суточные ритмы». The Quarterly Review of Biology . 13 (2): 123–139. doi :10.1086/394554. S2CID  222425940.
  8. ^ Pittendrigh, CS (1954). «О независимости температуры в системе часов, контролирующей время появления дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 40 (10): 1018–1029. Bibcode :1954PNAS...40.1018P. doi : 10.1073/pnas.40.10.1018 . PMC 534216 . PMID  16589583. 
  9. ^ Конопка, Р. Дж.; Бензер, С. (1971). «Часовые мутанты Drosophila melanogaster». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (9): 2112–2116. Bibcode : 1971PNAS...68.2112K. doi : 10.1073/pnas.68.9.2112 . PMC 389363. PMID  5002428 . 
  10. ^ ab Lalchhandama, K. (2017). «Путь к Нобелевской премии по физиологии и медицине 2017 года». Science Vision . 3 (Suppl): 1–13.
  11. ^ Kyriacou, CP; Hall, JC (1980). «Мутации циркадного ритма у Drosophila melanogaster влияют на краткосрочные колебания в песне ухаживания самца». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (11): 6729–6733. Bibcode : 1980PNAS...77.6729K. doi : 10.1073/pnas.77.11.6729 . PMC 350362. PMID  6779281 . 
  12. ^ Reddy, P.; Zehring, WA; Wheeler, DA; Pirrotta, V.; Hadfield, C.; Hall, JC; Rosbash, M. (1984). «Молекулярный анализ локуса period у Drosophila melanogaster и идентификация транскрипта, участвующего в биологических ритмах». Cell . 38 (3): 701–710. doi :10.1016/0092-8674(84)90265-4. PMID  6435882. S2CID  316424.
  13. ^ Zehring, WA; Wheeler, DA; Reddy, P.; Konopka, RJ; Kyriacou, CP; Rosbash, M.; Hall, JC (1984). «Трансформация P-элемента с ДНК периодического локуса восстанавливает ритмичность мутантной, аритмичной Drosophila melanogaster». Cell . 39 (2 Pt 1): 369–376. doi : 10.1016/0092-8674(84)90015-1 . PMID  6094014. S2CID  9762751.
  14. ^ Bargiello, TA; Jackson, FR; Young, MW (1984). «Восстановление циркадных поведенческих ритмов путем переноса генов у Drosophila ». Nature . 312 (5996): 752–754. Bibcode :1984Natur.312..752B. doi :10.1038/312752a0. PMID  6440029. S2CID  4259316.
  15. ^ Bargiello, TA; Young, MW (1984). «Молекулярная генетика биологических часов у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (7): 2142–2146. doi :10.1038/312752a0. PMC 345453. PMID  16593450 . 
  16. ^ Джексон, FR; Баргелло, TA; Юн, SH; Янг, MW (1986). «Продукт per locus Drosophila разделяет гомологию с протеогликанами». Nature . 320 (6058): 185–188. Bibcode :1986Natur.320..185J. doi :10.1038/320185a0. PMID  3081818. S2CID  4305720.
  17. ^ Reddy, P.; Jacquier, AC; Abovich, N.; Petersen, G.; Rosbash, M. (1986). «The period clock locus of D. melanogaster codes for a proteoglycan». Cell . 46 (1): 53–61. doi :10.1016/0092-8674(86)90859-7. PMID  3087625. S2CID  10514568.
  18. ^ Sehgal, A.; Price, JL; Man, B.; Young, MW (1994). «Потеря циркадных поведенческих ритмов и колебаний РНК у мутанта Drosophila timeless». Science . 263 (5153): 1603–1606. Bibcode :1994Sci...263.1603S. doi :10.1126/science.8128246. PMID  8128246.
  19. ^ Прайс, Дж. Л.; Блау, Дж.; Ротенфлу, А.; Абодеели, М.; Клосс, Б.; Янг, М. В. (1998). «double-time — это новый часовой ген дрозофилы, который регулирует накопление белка PERIOD». Cell . 94 (1): 83–95. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81224-6 . PMID  9674430. S2CID  14764407.
  20. ^ Душай, М.С.; Конопка, Р.Дж.; Орр, Д.; Гринакр, М.Л.; Кириаку, К.П.; Росбаш, М.; Холл, Дж.К. (1990). «Фенотипический и генетический анализ Clock, нового мутанта циркадного ритма у Drosophila melanogaster». Генетика . 125 (3): 557–578. doi :10.1093/genetics/125.3.557. PMC 1204083. PMID 2116357  . 
  21. ^ Rutila, JE; Suri, V.; Le, M.; So, WV; Rosbash, M.; Hall, JC (1998). "CYCLE - это второй часовой белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции периода Drosophila и вневременного". Cell . 93 (5): 805–814. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81441-5 . PMID  9630224. S2CID  18175560.
  22. ^ Станевски, Р.; Канеко, М.; Эмери, П.; Беретта, Б.; Вейгер-Смит, К.; Кей, СА; Росбаш, М.; Холл, Дж. К. (1998). «Мутация cryb идентифицирует криптохром как циркадный фоторецептор у дрозофилы». Cell . 95 (5): 681–692. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81638-4 . PMID  9845370. S2CID  6996815.
  23. ^ Эмери, П.; Со, У. В.; Канеко, М.; Холл, Дж. К.; Росбаш, М. (1998). «CRY, часы дрозофилы и регулируемый светом криптохром, вносит основной вклад в перенастройку циркадного ритма и светочувствительность». Cell . 95 (5): 669–679. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81637-2 . PMID  9845369. S2CID  15629055.
  24. ^ Mei, Q.; Dvornyk, V. (2015). "Эволюционная история суперсемейства фотолиазы/криптохрома у эукариот". PLOS ONE . 10 (9): e0135940. Bibcode : 2015PLoSO..1035940M. doi : 10.1371/journal.pone.0135940 . PMC 4564169. PMID  26352435 . 
  25. ^ Парк, Дж. Х.; Холл, Дж. К. (1998). «Выделение и хронобиологический анализ гена нейропептидного пигмент-диспергирующего фактора у Drosophila melanogaster». Журнал биологических ритмов . 13 (3): 219–228. doi : 10.1177/074873098129000066 . PMID  9615286. S2CID  20190155.
  26. ^ Renn, SC; Park, JH; Rosbash, M.; Hall, JC; Taghert, PH (1999). «Мутация гена нейропептида PDF и абляция нейронов PDF вызывают серьезные нарушения поведенческих циркадных ритмов у дрозофилы». Cell . 99 (7): 791–802. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81676-1 . PMID  10619432. S2CID  62796150.
  27. ^ Мартинек, С.; Иноног, С.; Манукян, А.С.; Янг, М.В. (2001). «Роль гена полярности сегмента shaggy/GSK-3 в циркадных часах дрозофилы». Cell . 105 (6): 769–779. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00383-X . PMID  11440719. S2CID  17434240.
  28. ^ Велери, С.; Вюльбек, К. (2004). «Уникальные самоподдерживающиеся циркадные осцилляторы в мозге Drosophila melanogaster ». Chronobiology International . 21 (3): 329–342. doi :10.1081/CBI-120038597. PMID  15332440. S2CID  15099796.
  29. ^ Ригер, Д.; Станевский, Р.; Хельфрих-Фёрстер, К. (2003). «Криптохром, сложные глаза, глазки Хофбауэра-Бухнера и глазки играют разные роли в пути захвата и маскировки ритма локомоторной активности у плодовой мушки Drosophila melanogaster ». Журнал биологических ритмов . 18 (5): 377–391. doi :10.1177/0748730403256997. PMID  14582854. S2CID  15292555.
  30. ^ Йошии, Т.; Ригер, Д.; Хельфрих-Фёрстер, К. (2012). Двое часов в мозге: обновление модели утреннего и вечернего осциллятора у дрозофилы. Прогресс в исследовании мозга. Том 199. С. 59–82. doi :10.1016/B978-0-444-59427-3.00027-7. PMID  22877659.
  31. ^ Шлихтинг, М.; Греблер, Р.; Пешель, Н.; Йошии, Т.; Хельфрих-Фёрстер, К. (2014). «Обнаружение лунного света эндогенными часами дрозофилы зависит от множественных фотопигментов в сложных глазах». Журнал биологических ритмов . 29 (2): 75–86. doi :10.1177/0748730413520428. PMID  24682202. S2CID  6759377.
  32. ^ ab Nitabach, MN; Taghert, PH (2008). «Организация циркадной цепи управления дрозофилы». Current Biology . 18 (2): 84–93. doi : 10.1016/j.cub.2007.11.061 . PMID  18211849. S2CID  9321488.
  33. ^ Ёсии, Т.; Герман-Любль, К.; Хельфрих-Фёрстер, К. (2015). «Циркадные световые пути у дрозофилы». Коммуникативная и интегративная биология . 9 (1): e1102805. doi : 10.1080 /19420889.2015.1102805. PMC 4802797. PMID  27066180. 
  34. ^ Бутройд, CE; Янг, MW (2008). «Входы и выходы циркадных часов дрозофилы ». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1129 (1): 350–357. Bibcode : 2008NYASA1129..350B. doi : 10.1196/annals.1417.006. PMID  18591494. S2CID  2639040.
  35. ^ Грима, Б.; Ламуру, А.; Шело, Э.; Папен, К.; Лимбург-Бушон, Б.; Руйе, Ф. (2002). «Белок F-box slimb контролирует уровни часовых белков period и timeless». Nature . 420 (6912): 178–182. Bibcode :2002Natur.420..178G. doi :10.1038/nature01122. PMID  12432393. S2CID  4428779.
  36. ^ Ko, HW; Jiang, J.; Edery, I. (2002). «Роль Slimb в деградации белка периода дрозофилы , фосфорилированного Doubletime». Nature . 420 (6916): 673–678. Bibcode :2002Natur.420..673K. doi :10.1038/nature01272. PMID  12442174. S2CID  4414176.
  37. ^ Хельфрих-Фёрстер, К. (2005). «Нейробиология циркадных часов плодовой мушки». Гены, мозг и поведение . 4 (2): 65–76. doi : 10.1111/j.1601-183X.2004.00092.x . PMID  15720403. S2CID  26099539.
  38. ^ Буша, А.; Эмери-Ле, М.; Росбаш, М.; Эмери, П. (2004). «Роль двух структурных доменов Drosophila CRYPTOCHROME в циркадной фоторецепции». Science . 304 (5676): 1503–1506. Bibcode :2004Sci...304.1503B. doi :10.1126/science.1096973. PMID  15178801. S2CID  18388605.
  39. ^ Кох, К.; Чжэн, Х.; Сегал, А. (2006). «JETLAG сбрасывает циркадные часы дрозофилы, способствуя деградации TIMELESS под действием света». Science . 312 (5781): 1809–1812. Bibcode :2006Sci...312.1809K. doi :10.1126/science.1124951. PMC 2767177 . PMID  16794082.