stringtranslate.com

ЧАСЫ

CLOCK ( бэкроним для фразы «циркадные локомоторные выходные циклы капут ») — это ген, кодирующий базовый фактор транскрипции спираль-петля-спираль — PAS , который, как известно, влияет как на постоянство, так и на период циркадных ритмов .

Исследования показывают, что ген CLOCK играет важную роль в качестве активатора последующих элементов в пути, имеющем решающее значение для генерации циркадных ритмов . [5] [6]

Открытие

Ген CLOCK был впервые идентифицирован в 1997 году Джозефом Такахаши и его коллегами. Такахаши использовал прямой мутагенез скрининга мышей, обработанных N-этил-N-нитрозомочевиной, для создания и идентификации мутаций в ключевых генах, которые в целом влияют на циркадную активность. [7] Мутанты CLOCK , обнаруженные с помощью скрининга, демонстрировали аномально длительный период суточной активности. Эта черта оказалась наследуемой . Мыши, выведенные гетерозиготными, демонстрировали более длительные периоды в 24,4 часа по сравнению с контрольным периодом в 23,3 часа. Мыши, гомозиготные по мутации, демонстрировали периоды в 27,3 часа, но в конечном итоге теряли всю циркадную ритмичность после нескольких дней в постоянной темноте. [8] Это показало, что «неповрежденные гены CLOCK » необходимы для нормальной циркадной функции млекопитающих, поскольку эти мутации были полудоминантными. [8]

Функция

Было обнаружено, что белок CLOCK играет центральную роль в качестве фактора транскрипции в циркадном пейсмейкере. [9] У Drosophila вновь синтезированный CLOCK (CLK) гипофосфорилируется в цитоплазме перед попаданием в ядро. Попав в ядро, CLK локализуется в ядерных фокусах и позже перераспределяется однородно. CYCLE (CYC) (также известный как dBMAL для ортолога BMAL1 у млекопитающих) димеризуется с CLK через их соответствующие домены PAS . Затем этот димер рекрутирует коактиватор CREB-связывающего белка (CBP) и далее фосфорилируется. [10] После фосфорилирования этот комплекс CLK-CYC связывается с элементами E-box промоторов period (per) и timeless (tim) через свой домен bHLH, вызывая стимуляцию экспрессии генов per и tim . Большой молярный избыток периодического (PER) и вневременного (TIM) белков вызывает образование гетеродимера PER-TIM, который предотвращает связывание гетеродимера CLK-CYC с E-боксами per и tim , по сути блокируя транскрипцию per и tim . [6] [11] CLK гиперфосфорилируется , когда киназа doubletime (DBT) взаимодействует с комплексом CLK-CYC зависимым от PER образом, дестабилизируя как CLK, так и PER, что приводит к деградации обоих белков. [11] Гипофосфорилированный CLK затем накапливается, связывается с E-боксами per и tim и снова активирует их транскрипцию. [11] Этот цикл посттрансляционного фосфорилирования предполагает, что временное фосфорилирование CLK помогает в механизме синхронизации циркадных часов. [10]

Похожая модель обнаружена у мышей, у которых BMAL1 димеризуется с CLOCK для активации транскрипции per и криптохрома ( cry ). Белки PER и CRY образуют гетеродимер, который действует на гетеродимер CLOCK-BMAL для подавления транскрипции per и cry . [12] Гетеродимер CLOCK:BMAL1 функционирует аналогично другим комплексам активаторов транскрипции; CLOCK:BMAL1 взаимодействует с регуляторными элементами E-box. Белки PER и CRY накапливаются и димеризуются в течение субъективной ночи и транслоцируются в ядро ​​для взаимодействия с комплексом CLOCK:BMAL1, напрямую подавляя их собственную экспрессию. Это исследование было проведено и подтверждено с помощью кристаллографического анализа. [13]

CLOCK проявляет активность гистонацетилтрансферазы (HAT), которая усиливается димеризацией с BMAL1. [14] Доктор Паоло Сассоне-Корси и его коллеги продемонстрировали in vitro , что опосредованная CLOCK активность HAT необходима для восстановления циркадных ритмов у мутантов Clock. [14]

Роль в других циклах обратной связи

Димер CLOCK-BMAL участвует в регуляции других генов и обратных связей. Фермент SIRT1 также связывается с комплексом CLOCK-BMAL и подавляет его активность, возможно, путем деацетилирования Bmal1 и окружающих гистонов . [15] Однако роль SIRT1 все еще остается спорной, и он также может играть роль в деацетилировании белка PER, направляя его на деградацию. [16]

Димер CLOCK-BMAL действует как положительное звено петли обратной связи. Связывание CLOCK-BMAL с элементом промотора E-box активирует транскрипцию генов часов, таких как per 1, 2 и 3 и tim у мышей. Было показано, что у мышей CLOCK-BMAL также активирует ген никотинамидфосфорибозилтрансферазы (также называемый Nampt ), часть отдельной петли обратной связи. Эта петля обратной связи создает метаболический осциллятор. Димер CLOCK-BMAL активирует транскрипцию гена Nampt , который кодирует белок NAMPT. NAMPT является частью серии ферментативных реакций, которые преобразуют ниацин (также называемый никотинамидом ) в NAD . SIRT1, которому для его ферментативной активности требуется NAD, затем использует повышенные уровни NAD для подавления BMAL1 посредством деацетилирования. Это подавление приводит к меньшей транскрипции NAMPT, меньшему количеству белка NAMPT, меньшему производству NAD и, следовательно, меньшему количеству SIRT1 и меньшему подавлению димера CLOCK-BMAL. Этот димер может снова положительно активировать транскрипцию гена Nampt , и цикл продолжается, создавая еще одну колебательную петлю, включающую CLOCK-BMAL в качестве положительных элементов. Ключевая роль, которую Clock играет в метаболических и циркадных циклах, подчеркивает тесную связь между метаболизмом и циркадными часами. [17]

Эволюция

Филогения

Первые циркадные ритмы , скорее всего, были созданы управляемыми светом циклами деления клеток у предковых прокариотических видов. [18] Этот проторитм позже развился в самоподдерживающиеся часы посредством дупликации генов и функциональной дивергенции генов часов. Кластеры генов kaiA / B / C остаются старейшими из генов часов, поскольку они присутствуют у цианобактерий , причем kai C, скорее всего, является предком kai A и kaiB. [18] Функция этих предковых генов часов, скорее всего, была связана с функцией хромосом до того, как развился механизм синхронизации. [18] Гены kai A и kai B возникли после того, как цианобактерии отделились от других прокариот. [19] Суровые климатические условия в ранней истории формирования Земли, такие как УФ-облучение, могли привести к диверсификации генов часов у прокариот в ответ на резкие изменения климата. [19]

Криптохромы , светочувствительные белки, регулируемые генами Cry , скорее всего, являются потомками kaiC, возникшими в результате дупликации генома, предшествовавшей кембрийскому взрыву , и отвечают за негативную регуляцию циркадных часов. Другие отдельные линии генов часов возникли на ранней стадии эволюции позвоночных, при этом ген BMAL1 паралогичен CLOCK. Однако их общий предок, скорее всего, существовал до разделения насекомых и позвоночных примерно за 500 млн лет до нашей эры. [18] WC1, аналог CLOCK/BMAL1, обнаруженный в геномах грибов, является предполагаемым кандидатом на роль общего предка, существовавшего до разделения грибов и животных . [18] Поиск BLAST, проведенный в обзоре эволюции генов часов в 2004 году, показал, что ген Clock мог возникнуть в результате дупликации гена BMAL1, хотя эта гипотеза остается спекулятивной. [18] Другая теория в качестве альтернативы предлагает ген NPAS2 как паралог CLOCK, который выполняет аналогичную роль в пути циркадного ритма, но в других тканях. [20]

Вариантные аллельные формы

В частности, предполагается, что аллельные вариации в гене Clock1a влияют на сезонные сроки согласно исследованию 2014 года, проведенному в популяции карповых рыб. [21] Полиморфизмы в гене в основном влияют на длину области домена PolyQ, предоставляя пример дивергентной эволюции , где виды, разделяющие экологическую нишу, будут разделять ресурсы в сезонно-изменяющихся средах. [21] Длина домена PolyQ связана с изменениями в уровне транскрипции CLOCK. В среднем, более длинные длины аллелей коррелировали с недавно полученными видами и видами с более ранним нерестом, скорее всего, из-за сезонных изменений температуры воды. [21] Исследователи предполагают, что длина домена может служить для компенсации изменений температуры путем изменения скорости транскрипции CLOCK. Все другие аминокислоты остались идентичными у местных видов, что указывает на то, что функциональное ограничение может быть еще одним фактором, влияющим на эволюцию гена CLOCK в дополнение к дупликации гена и диверсификации . [20] [21]

Роль в эволюции млекопитающих

В одном исследовании 2017 года, посвященном изучению роли экспрессии CLOCK в нейронах, была определена его функция в регуляции транскрипционных сетей, которая может дать представление об эволюции человеческого мозга. [22] Исследователи синтезировали дифференцированные человеческие нейроны in vitro , а затем выполнили нокдаун гена, чтобы проверить влияние CLOCK на сигнализацию нейронных клеток. Когда активность CLOCK была нарушена, наблюдалась повышенная нейронная миграция ткани в неокортексе , что предполагает молекулярный механизм расширения коры, уникальный для развития человеческого мозга. [22] Однако точную роль CLOCK в метаболической регуляции корковых нейронов еще предстоит определить. Другое исследование, изучающее связь между полиморфизмами CLOCK в 3'-фланкирующей области и предпочтением утра/вечера у взрослых, обнаружило корреляцию между субъектами с аллелем 3111C и предпочтением вечерних часов на основе ответов, предоставленных в оцениваемой анкете. [23] Этот регион хорошо сохраняется у мышей и людей, и было показано, что полиморфизмы влияют на стабильность мРНК, указывая на то, что аллельные варианты могут нарушать нормальные циркадные паттерны у млекопитающих, приводя к таким состояниям, как бессонница или другие нарушения сна. [23]

Мутанты

Организмы с мутацией Clock могут обладать либо нулевой мутацией, либо антиморфным аллелем в локусе Clock , который кодирует антагонист белка дикого типа. Присутствие антиморфного белка подавляет транскрипционные продукты, которые обычно активируются Clock . [24]

Дрозофила

У дрозофилы мутантная форма Clock ( Jrk ) была идентифицирована Алладой, Холлом и Росбашем в 1998 году. Команда использовала прямую генетику для выявления нециркадных ритмов у мутантных мух. Jrk возникает из-за преждевременного стоп-кодона , который устраняет домен активации белка CLOCK. Эта мутация вызывает доминантные эффекты: у половины гетерозиготных мух с этим мутантным геном период удлинен на 24,8 часа, в то время как у другой половины он становится аритмичным. Гомозиготные мухи теряют циркадный ритм. Кроме того, те же исследователи продемонстрировали, что эти мутантные мухи экспрессируют низкие уровни белков PER и TIM, что указывает на то, что Clock функционирует как положительный элемент в циркадной петле. Хотя мутация влияет на циркадные часы мухи, она не вызывает никаких физиологических или поведенческих дефектов. [25] Схожая последовательность между Jrk и его мышиным гомологом предполагает, что общие компоненты циркадного ритма присутствовали как у предков дрозофилы , так и у мышей. Рецессивный аллель Clock приводит к поведенческой аритмичности, сохраняя при этом обнаруживаемые молекулярные и транскрипционные колебания. Это предполагает, что Clk вносит вклад в амплитуду циркадных ритмов. [26]

Мыши

Гомологом мутанта Jrk у мышей является мутант ClockΔ19 , который имеет делецию в экзоне 19 гена Clock . Эта доминантно-негативная мутация приводит к дефектному димеру CLOCK-BMAL, что приводит к снижению способности мышей активироваться за транскрипцию. В постоянной темноте мыши ClockΔ19 , гетерозиготные по аллелю мутанта Clock , демонстрируют удлиненные циркадные периоды, в то время как мыши ClockΔ19/Δ19, гомозиготные по аллелю, становятся аритмичными. [8] Как у гетерозигот, так и у гомозигот эта мутация также вызывает удлиненные периоды и аритмичность на уровне отдельных клеток. [27]

Мыши с мутантным геном Clock -/- null, у которых Clock был отключен, демонстрируют совершенно нормальные циркадные ритмы. Открытие мутанта с мутантным геном Clock и фенотипом дикого типа напрямую поставило под сомнение общепринятое предположение о том, что Clock необходим для нормальной циркадной функции. Кроме того, это предполагает, что димер CLOCK-BMAL1 не обязательно должен существовать для модуляции других элементов циркадного пути. [28] Нейрональный домен PAS, содержащий белок 2 ( NPAS2 , паралог CLOCK [29] ), может заменить CLOCK у этих мышей с нулевым геном Clock . Мыши с одним аллелем NPAS2 сначала показали более короткие периоды, но в конечном итоге аритмическое поведение. [30]

Наблюдаемые эффекты

У людей полиморфизм в Clock , rs6832769, может быть связан с чертой личности — уступчивостью . [31] Другой полиморфизм одного нуклеотида (SNP) в Clock , 3111C, связанный с дневными предпочтениями, [23] также связан с повышенной бессонницей , [32] трудностями в потере веса, [33] и рецидивами серьезных депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством . [34]

У мышей Clock был связан с расстройствами сна , метаболизма , беременности и расстройствами настроения . Мыши-мутанты Clock спят меньше, чем нормальные мыши каждый день. [35] У мышей также наблюдаются измененные уровни глюкозы в плазме и ритмы приема пищи. [36] У этих мутантов со временем развиваются симптомы метаболического синдрома . [36] Кроме того, у мутантов Clock наблюдаются нарушенные эстральные циклы и повышенные показатели невынашивания беременности в срок. [37] Мутант Clock также был связан с симптомами, похожими на биполярное расстройство, у мышей, включая манию и эйфорию . [38] Мыши-мутанты Clock также демонстрируют повышенную возбудимость дофаминовых нейронов в центрах вознаграждения мозга. [39] Эти результаты побудили Коллин МакКлунг предложить использовать мышей-мутантов Clock в качестве модели расстройств настроения и поведения человека.

Также было показано, что димер CLOCK-BMAL активирует обратный рецептор erb альфа ( Rev-ErbA альфа ) и рецептор ретиноевой кислоты-сироты альфа ( ROR-альфа ). REV-ERBα и RORα регулируют Bmal , связываясь с элементами ответа рецептора-сироты, связанными с ретиноевой кислотой (ROREs) в его промоторе. [40] [41]

Изменения в эпигенетике гена Clock могут привести к повышенному риску рака молочной железы . [42] Было обнаружено, что у женщин с раком молочной железы наблюдалось значительно меньшее метилирование промотора Clock . Также было отмечено, что этот эффект был сильнее у женщин с опухолями, отрицательными по рецепторам эстрогена и прогестерона. [43]

Ген CLOCK также может быть целью соматических мутаций при микросателлитном нестабильном колоректальном раке . В одном исследовании 53% случаев микросателлитного нестабильного колоректального рака содержали соматические мутации CLOCK. [44] Зарождающиеся исследования экспрессии циркадных генов в жировой ткани предполагают, что подавление гена CLOCK может причинно коррелировать не только с ожирением, но и с диабетом 2 типа, [45] с количественными физическими реакциями на циркадное потребление пищи как потенциальными входами в часовую систему. [46]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000134852 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029238 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Walton ZE, Altman BJ, Brooks RC, Dang CV (4 марта 2018 г.). «Связь циркадных часов с раком». Annual Review of Cancer Biology . 2 (1): 133–153. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030617-050216 . ISSN  2472-3428. S2CID  91120424.
  6. ^ ab Dunlap JC (январь 1999). «Молекулярные основы циркадных часов». Cell . 96 (2): 271–290. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . PMID  9988221. S2CID  14991100.
  7. ^ King DP, Zhao Y, Sangoram AM, Wilsbacher LD, Tanaka M, Antoch MP и др. (Май 1997). «Позиционное клонирование гена циркадных часов мыши». Cell . 89 (4): 641–653. doi :10.1016/S0092-8674(00)80245-7. PMC 3815553 . PMID  9160755. 
  8. ^ abc Vitaterna MH, King DP, Chang AM, Kornhauser JM, Lowrey PL, McDonald JD и др. (апрель 1994 г.). «Мутагенез и картирование гена мыши Clock, необходимого для циркадного поведения». Science . 264 (5159): 719–725. Bibcode :1994Sci...264..719H. doi :10.1126/science.8171325. PMC 3839659 . PMID  8171325. 
  9. ^ Хардин П.Е. (2000). «От биологических часов к биологическим ритмам». Геномная биология . 1 (4): ОБЗОРЫ1023. doi : 10.1186 /gb-2000-1-4-reviews1023 . PMC 138871. PMID  11178250. 
  10. ^ ab Hung HC, Maurer C, Zorn D, Chang WL, Weber F (август 2009 г.). «Последовательное и компартмент-специфическое фосфорилирование контролирует жизненный цикл циркадного белка CLOCK». Журнал биологической химии . 284 (35): 23734–23742. doi : 10.1074/jbc.M109.025064 . PMC 2749147. PMID  19564332 . 
  11. ^ abc Yu W, Zheng H, Houl JH, Dauwalder B, Hardin PE (март 2006 г.). «PER-зависимые ритмы фосфорилирования CLK и связывания E-box регулируют циркадную транскрипцию». Genes & Development . 20 (6): 723–733. doi :10.1101/gad.1404406. PMC 1434787 . PMID  16543224. 
  12. ^ Gekakis N, Staknis D, Nguyen HB, Davis FC, Wilsbacher LD, King DP и др. (июнь 1998 г.). «Роль белка CLOCK в циркадном механизме млекопитающих». Science . 280 (5369): 1564–1569. Bibcode :1998Sci...280.1564G. doi :10.1126/science.280.5369.1564. PMID  9616112.
  13. ^ Huang N, Chelliah Y, Shan Y, Taylor CA, Yoo SH, Partch C и др. (Июль 2012 г.). «Кристаллическая структура гетеродимерного комплекса активатора транскрипции CLOCK:BMAL1». Science . 337 (6091): 189–194. Bibcode :2012Sci...337..189H. doi :10.1126/science.1222804. PMC 3694778 . PMID  22653727. 
  14. ^ ab Doi M, Hirayama J, Sassone-Corsi P (май 2006 г.). «Циркадный регулятор CLOCK — это гистоновая ацетилтрансфераза». Cell . 125 (3): 497–508. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.033 . PMID  16678094. S2CID  5968161.
  15. ^ Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, Sahar S, Hirayama J, Chen D и др. (Июль 2008 г.). «NAD+-зависимая деацетилаза SIRT1 модулирует CLOCK-опосредованное ремоделирование хроматина и циркадный контроль». Cell . 134 (2): 329–340. doi :10.1016/j.cell.2008.07.002. PMC 3526943 . PMID  18662547. 
  16. ^ Asher G, Gatfield D, Stratmann M, Reinke H, Dibner C, Kreppel F, et al. (Июль 2008). «SIRT1 регулирует экспрессию гена циркадных часов посредством деацетилирования PER2». Cell . 134 (2): 317–328. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.050 . PMID  18662546. S2CID  17267748.
  17. ^ Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart D, Kobayashi Y, Marcheva B и др. (май 2009 г.). «Цикл обратной связи циркадных часов через биосинтез NAD+, опосредованный NAMPT». Science . 324 (5927): 651–654. Bibcode :2009Sci...324..651R. doi :10.1126/science.1171641. PMC 2738420 . PMID  19299583. 
  18. ^ abcdef Tauber E, Last KS, Olive PJ, Kyriacou CP (октябрь 2004 г.). «Эволюция часовых генов и функциональная дивергенция». Journal of Biological Rhythms . 19 (5): 445–458. doi : 10.1177/0748730404268775 . PMID  15534324. S2CID  30327894.
  19. ^ ab Дворник В, Виноградова О, Нево Е (март 2003). "Происхождение и эволюция генов циркадных часов у прокариот". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2495–2500. Bibcode :2003PNAS..100.2495D. doi : 10.1073/pnas.0130099100 . PMC 151369 . PMID  12604787. 
  20. ^ ab Layeghifard M, Rabani R, Pirhaji L, Yakhchali B (декабрь 2008 г.). «Эволюционные механизмы, лежащие в основе функциональной дивергенции дублирующих генов, участвующих в циркадном ритмическом пути позвоночных». Gene . 426 (1–2): 65–71. doi :10.1016/j.gene.2008.08.014. PMID  18804153.
  21. ^ abcd Krabbenhoft TJ, Turner TF (2014-05-01). «Эволюция часового гена: сезонная синхронизация, филогенетический сигнал или функциональное ограничение?». The Journal of Heredity . 105 (3): 407–415. doi :10.1093/jhered/esu008. PMC 3984439. PMID 24558102  . 
  22. ^ ab Fontenot MR, Berto S, Liu Y, Werthmann G, Douglas C, Usui N и др. (ноябрь 2017 г.). «Новые транскрипционные сети, регулируемые CLOCK в нейронах человека». Genes & Development . 31 (21): 2121–2135. doi :10.1101/gad.305813.117. PMC 5749161 . PMID  29196536. 
  23. ^ abc Katzenberg D, Young T, Finn L, Lin L, King DP, Takahashi JS, Mignot E (сентябрь 1998 г.). "Полиморфизм CLOCK, связанный с дневными предпочтениями человека". Sleep . 21 (6): 569–576. doi : 10.1093/sleep/21.6.569 . PMID  9779516.
  24. ^ Panda S, Antoch MP, Miller BH, Su AI, Schook AB, Straume M и др. (май 2002 г.). «Координированная транскрипция ключевых путей у мышей с помощью циркадных часов». Cell . 109 (3): 307–320. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00722-5 . PMID  12015981. S2CID  17076121.
  25. ^ Allada R, White NE, So WV, Hall JC, Rosbash M (май 1998). «Мутантный гомолог Drosophila of Mathlican Clock нарушает циркадные ритмы и транскрипцию period и timeless». Cell . 93 (5): 791–804. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81440-3 . PMID  9630223. S2CID  1779880.
  26. ^ Kraupp VO (январь 1975 г.). "[Фармакодинамические примеры усиления эффекта или изменения действия посредством молекулярной димеризации]". Wiener Medizinische Wochenschrift . 125 (1–3): 23–29. doi :10.1093/emboj/cdg318. PMC 165643. PMID  165643 . 
  27. ^ Herzog ED, Takahashi JS, Block GD (декабрь 1998 г.). «Часы контролируют циркадный период в изолированных нейронах супрахиазматического ядра». Nature Neuroscience . 1 (8): 708–713. doi :10.1038/3708. PMID  10196587. S2CID  19112613.
  28. ^ Debruyne JP, Noton E, Lambert CM, Maywood ES, Weaver DR, Reppert SM (май 2006). «Часовой шок: для функции циркадного осциллятора не требуются ЧАСЫ мыши». Neuron . 50 (3): 465–477. doi : 10.1016/j.neuron.2006.03.041 . PMID  16675400. S2CID  19028601.
  29. ^ Debruyne JP (декабрь 2008 г.). «Осциллирующее восприятие: взлеты и падения белка CLOCK в циркадной системе мышей». Журнал генетики . 87 (5): 437–446. doi :10.1007/s12041-008-0066-7. PMC 2749070. PMID  19147932 . 
  30. ^ DeBruyne JP, Weaver DR, Reppert SM (май 2007 г.). «CLOCK и NPAS2 имеют перекрывающиеся роли в супрахиазматических циркадных часах». Nature Neuroscience . 10 (5): 543–545. doi :10.1038/nn1884. PMC 2782643 . PMID  17417633. 
  31. ^ Terracciano A, Sanna S, Uda M, Deiana B, Usala G, Busonero F и др. (июнь 2010 г.). «Сканирование ассоциаций по всему геному для пяти основных измерений личности». Молекулярная психиатрия . 15 (6): 647–656. doi :10.1038/mp.2008.113. PMC 2874623. PMID 18957941  . 
  32. ^ Serretti A, Benedetti F, Mandelli L, Lorenzi C, Pirovano A, Colombo C, Smeraldi E (август 2003 г.). «Генетическое препарирование психопатологических симптомов: бессонница при расстройствах настроения и полиморфизм гена CLOCK». American Journal of Medical Genetics. Часть B, Neuropsychiatric Genetics . 121B (1): 35–38. doi :10.1002/ajmg.b.20053. PMID  12898572. S2CID  84246654.
  33. ^ Garaulet M, Corbalán MD, Madrid JA, Morales E, Baraza JC, Lee YC, Ordovas JM (март 2010 г.). «Ген CLOCK участвует в снижении веса у пациентов с ожирением, участвующих в диетической программе на основе средиземноморской диеты». International Journal of Obesity . 34 (3): 516–523. doi :10.1038/ijo.2009.255. PMC 4426985. PMID 20065968  . 
  34. ^ Банни Б. Г., Ли Дж. З., Уолш Д. М., Стайн Р., Вотер М. П., Картахена П. и др. (февраль 2015 г.). «Циркадная дисрегуляция генов часов: ключи к быстрому лечению большого депрессивного расстройства». Молекулярная психиатрия . 20 (1): 48–55. doi :10.1038/mp.2014.138. PMC 4765913. PMID  25349171 . 
  35. ^ Naylor E, Bergmann BM, Krauski K, Zee PC, Takahashi JS, Vitaterna MH, Turek FW (ноябрь 2000 г.). «Мутация циркадных часов изменяет гомеостаз сна у мышей». The Journal of Neuroscience . 20 (21): 8138–8143. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-21-08138.2000 . PMC 6772726. PMID  11050136 . 
  36. ^ ab Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, Lin E, Ivanova G, McDearmon E и др. (май 2005 г.). «Ожирение и метаболический синдром у мышей с мутацией циркадных часов». Science . 308 (5724): 1043–1045. Bibcode :2005Sci...308.1043T. doi :10.1126/science.1108750. PMC 3764501 . PMID  15845877. 
  37. ^ Miller BH, Olson SL, Turek FW, Levine JE, Horton TH, Takahashi JS (август 2004 г.). «Мутация циркадных часов нарушает эстральную цикличность и поддержание беременности». Current Biology . 14 (15): 1367–1373. Bibcode :2004CBio...14.1367M. doi :10.1016/j.cub.2004.07.055. PMC 3756147 . PMID  15296754. 
  38. ^ МакКлунг, Калифорния (май 2007 г.). «Циркадные гены, ритмы и биология расстройств настроения». Фармакология и терапия . 114 (2): 222–232. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.02.003. PMC 1925042. PMID  17395264 . 
  39. ^ McClung CA, Sidiropoulou K, Vitaterna M, Takahashi JS, White FJ, Cooper DC, Nestler EJ (июнь 2005 г.). «Регулирование дофаминергической передачи и вознаграждения за кокаин геном Clock». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (26): 9377–9381. Bibcode : 2005PNAS..102.9377M. doi : 10.1073/pnas.0503584102 . PMC 1166621. PMID  15967985 . 
  40. ^ Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J, Duboule D, Albrecht U, Schibler U (июль 2002 г.). «Оригинальный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительной ветви циркадного осциллятора млекопитающих». Cell . 110 (2): 251–260. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00825-5 . PMID  12150932. S2CID  15224136.
  41. ^ Guillaumond F, Dardente H, Giguère V, Cermakian N (октябрь 2005 г.). «Дифференциальный контроль циркадной транскрипции Bmal1 ядерными рецепторами REV-ERB и ROR». Журнал биологических ритмов . 20 (5): 391–403. CiteSeerX 10.1.1.882.4644 . doi :10.1177/0748730405277232. PMID  16267379. S2CID  33279857. 
  42. ^ Додсон Х. «Женщины с вариантами гена «CLOCK» имеют более высокий риск рака груди». Йельский офис по связям с общественностью и коммуникациям. Архивировано из оригинала 24 июля 2011 г. Получено 21 апреля 2011 г.
  43. ^ Joska TM, Zaman R, Belden WJ (сентябрь 2014 г.). «Регулируемое метилирование ДНК и циркадные часы: последствия при раке». Biology . 3 (3): 560–577. doi : 10.3390/biology3030560 . PMC 4192628 . PMID  25198253. 
  44. ^ Alhopuro P, Björklund M, Sammalkorpi H, Turunen M, Tuupanen S, Biström M и др. (Июль 2010 г.). «Мутации в циркадном гене CLOCK при колоректальном раке». Molecular Cancer Research . 8 (7): 952–960. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-10-0086 . PMID  20551151.
  45. ^ Yoshino J, Klein S (июль 2013 г.). «Новая связь между циркадными часами и энергетическим метаболизмом жировой ткани». Диабет . 62 (7): 2175–2177. doi :10.2337/db13-0457. PMC 3712037. PMID  23801717 . 
  46. ^ Джонстон JD (июнь 2014 г.). «Физиологические реакции на прием пищи в течение дня». Обзоры исследований питания . 27 (1): 107–118. doi :10.1017/S0954422414000055. PMC 4078443. PMID  24666537 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки