stringtranslate.com

Пикорнаин 3С

Пикорнаин 3C ( EC 3.4.22.28) — протеаза , обнаруженная в пикорнавирусах , которая расщепляет пептидные связи нетерминальных последовательностей. Эндопептидазная активность пикорнаина 3C в первую очередь отвечает за каталитический процесс селективного расщепления связей Gln-Gly в полипротеине полиовируса и с заменой Glu на Gln и Ser или Thr на Gly в других пикорнавирусах. Пикорнаин 3C — это цистеиновые протеазы, родственные по аминокислотной последовательности трипсиноподобным сериновым протеазам . Пикорнаин 3C кодируется энтеровирусами , риновирусами , афтовирусами и кардиовирусами . Эти роды пиковирусов вызывают широкий спектр инфекций у людей и млекопитающих.

Пикорнавирус принадлежит к семейству Picornaviridae . Вирионы пикорнавируса не имеют оболочки, а несегментированный геном +ssRNA инкапсулирован в икосаэдрическую белковую структуру, состоящую из четырех капсидных белков, кодируемых вирусом. Вирусная репликация пикорнавируса обычно происходит в цитоплазме клетки. Геном пикорнавируса +ssRNA затем транслируется через внутренние сайты входа рибосомы (IRES), которые распознаются рибосомами клетки-хозяина для кэп-независимой трансляции. Чтобы конкурировать с другими транскриптами мРНК, пикорнавирус разрушает кэп-зависимую трансляцию в хозяине, поэтому рибосомы клетки-хозяина будут способствовать трансляции вирусных транскриптов. +ssRNA создает промежуточные продукты –ssRNA для производства большего количества вирусной +ssRNA. Геном пикорнавируса представлен на рисунке 1. Как показано, пикорнавирус не имеет вирусного 5'-кэпа, но вместо этого кодирует белок Vpg. Отсутствие 5'-кэпа является причиной того, что геном пикорнавируса зависит от кэп-зависимой трансляции для репликации. Однако геном содержит поли-А-хвост на противоположном конце белка Vpg. Оба конца генома имеют UTR (нетранслируемые области). Геном пикорнавируса имеет три белка (P1, P2, P3). P1 кодирует белки (VP1, VP2, VP3 и VP4), которые создают белки капсида. Белки P2 и P3 помогают пикорнавирусу в инфекционности, захватывая и вмешиваясь в функциональность клетки-хозяина. В частности, белки 2B, 2C и 3A вмешиваются в функционирование клетки-хозяина, а белок 3D кодирует как РНК- полимеразу . 2A и 3C действуют как протеиназы, и их функция различается среди разных родов пикорнавируса. [1]

Рисунок 1. Геном пикорнавируса

Полиовирус является членом семейства Picornaviridae . Полиовирус передается орально-фекальным путем и не всегда вызывает симптомы. Небольшое количество полиовирусных инфекций вызывает паралич, когда вирус заражает нервную систему. Полиовирус заражает клетки-хозяева путем ингибирования транскрипционного аппарата и функции. Протеаза 3C полиовирусов отвечает за отключение транскрипции клетки-хозяина путем расщепления белка, связывающего TATA, и других факторов транскрипции на участках глутамин-глицина [15] Это ингибирование транскрипции вызывается протеазой 3C, одним из 4 вирусных белков полиовирусов, закодированных в его геноме. Репликация протеазы 3C полиовируса происходит в цитоплазме, но способна ингибировать транскрипцию в ядре без какой-либо ядерной локализации. Следовательно, протеаза 3C зависит от белка 3CD полиовируса для транслокации протеазы 3C для осуществления ингибирования транскрипции в ядре. Полипротеин 3CD вируса полиомиелита состоит из предшественника как протеазы 3C (3Cpro), так и РНК-полимеразы 3D. [16] 3CD подвергается протеолизу, что приводит к локализации в ядре. «Белок 3C, функция которого неизвестна, является продуктом расщепления 3CD 2Apro». [17] Полиовирус также участвует в расщеплении eIF4E (фактор инициации эукариотической трансляции 4E). eIF4E — это белок, участвующий в управлении эукариотическими рибосомами в кэп-зависимой трансляции. Протеолитическое расщепление eIF4E лишает хозяина возможности осуществлять кэп-зависимую трансляцию.

Вирус Коксаки принадлежит к семейству Picornaviridae и роду Enterovirus. Вирус Коксаки распространяется через стул и биологические жидкости и распространен среди детей, но может заразиться и у взрослых. Симптомами вируса Коксаки являются лихорадка, недомогание, сыпь и волдыри. Вирус Коксаки в первую очередь поражает слизистые и эпителиальные мембраны. Активность протеиназы 3C в вирусе Коксаки вызывает апоптоз в клетках-хозяевах. Как 2A(pro), так и 3C(pro) индуцируют каспазу-8, опосредованную активацией каспазы-3. [18] Каспаза означает протеазу цистеин-аспарагиновой кислоты и играет важную роль в апоптотическом пути клетки. Протеазы 2A и 3C также вызывают апоптоз посредством внутреннего митохондриального опосредованного апоптоза, что приводит к высвобождению цитохрома C из митохондрий и активации каспазы-9 (Chau). 3C отвечает за действия посредством повышения регуляции Bax и расщепления Bid. [19] Протеазы 3C и 2A также отвечают за расщепление инициирующего трансляцию eIF4GE и поли-A-связывающего белка, PABP. Это нарушение этого связывающего домена приводит к снижению регуляции инициации кэп-зависимой трансляции. [20] Кроме того, 3C и 2A отвечают за снижение регуляции белка связывания элемента, реагирующего на циклический AMP (CREB), клеточного фактора транскрипции. [21] CREB снижает или увеличивает транскрипцию определенных генов, и поэтому ингибирование CREB приводит к тому, что клетка-хозяин теряет способность регулировать транскрипцию. [ необходима цитата ]

Риновирус является основной причиной простуды. Риновирус , также являющийся членом пикорнавируса, может передаваться воздушно-капельным путем или опосредованно. Риновирус поражает верхние дыхательные пути, вызывая симптомы простуды. Риновирус использует протеазу 3C и 3D для индукции цитопатических эффектов в клетке-хозяине. 3C и 3D действуют в риновирусе так же, как и в полиовирусе, поскольку оба участвуют в раннем вирусном инфицировании клетки-хозяина посредством ингибирования транскрипции клетки-хозяина протеолитической активностью 3C. [22] 3C и 3CD риновирусов специально нацелены на фактор транскрипции OCT-1 для протеолитического расщепления. Это протеолитическое расщепление OCT-1 вызывает ингибирование дальнейшей клеточной транскрипции. Подобно полиовирусу и вирусу Коксаки, протеаза риновируса 3C также отвечает за расщепление eIF4E (фактор инициации эукариотической трансляции 4E), что отключает зависимую от кэпа трансляцию в клетке-хозяине. [ необходима цитата ]

Вирус ящура (FMDV) является частью рода афтовирусов. Вирус ящура в первую очередь встречается у парнокопытных животных, таких как свиньи и коровы, и вызывает сильную лихорадку в течение первых нескольких дней, а затем волдыри в костях и ртах животного. FMDV не переходит и не заражает людей, но чрезвычайно заразен для парнокопытных. Активность протеазы 3C ящура отвечает за фрагментацию аппарата Гольджи и ингибирование повторного роста микротрубочек. [23] Активность протеазы 3C отвечает за потерю прикрепления микротрубочек к региону центра организации микротрубочек (MTOC). [24] Оба протеолитических эффекта на клетку-хозяина ингибируют транспорт клеточных белков к плазматической мембране. Это разрушение секреторного пути снижает экспрессию основных антигенов гистосовместимости на плазматической мембране, тем самым замедляя секрецию провоспалительных цитокинов. [25]

Протеаза гепатита А 3C является членом цистеиновых протеаз, которые отвечают за инфекционность и созревание HAV. Протеаза гепатита А 3C расщепляет NEMO по остатку Q304; NEMO является необходимым модулятором NF-κB, ответственным за активацию противовирусного ответа интерферона (IFN). [26] Cys24Ser (C24S) является гомологом протеиназы гепатита 3C, отвечает за инактивацию Cys172 посредством алкилирования серы в его активном центре. Алкилирование серы Cys172 вызывает неактивность, в то время как N-алкилирование His102 вызывает значительное повышение ферментативной активности. Модификацию ферментативной активности можно контролировать с помощью раствора или кристаллизованного N-йодацетил-валин-фенилаланин-амида (IVF). [27] Таким образом, IVF контролирует протеолитическое ингибирование посредством взаимодействия с активным центром фермента.

Нацеливание протеазы пикорнавируса 3C

Инфекционность и протеолитические эффекты протеазы 3C пикорнавируса — это то, что заставляет пикорнавирус вызывать патогенность у людей и других млекопитающих. Для большинства этих вирусов 3C необходим для цитопатического воздействия на клетку-хозяина. До сих пор были обнаружены ингибиторы протеазы 3C, которые использовались для мониторинга эффектов пикорнавируса. Мы надеемся, что многочисленные испытания найдут эффективную противовирусную терапию, нацеленную на протеазу 3C. Нацеливание и ингибирование активности протеазы 3C, как мы надеемся, снизит инфекционность клетки-хозяина. Для полиовируса бис-виниловый органотеллуран нацелен на ингибирование 3C, что используется в качестве противовирусной терапии. В настоящее время на рынке пока нет антипикорналовых препаратов, нацеленных на протеазу 3C, но ингибиторы, такие как рупинтривир и пиразолы, показывают многообещающую нацеленность на широкий спектр пикорнавирусов. [28]

Ссылки

  1. ^ Ачесон, Николас Х (2011-08-30). Основы молекулярной вирусологии, 2e . John Wiley & Sons, Inc. ISBN 978-0470900598.
  2. ^ Шарма Р., Райчаудхури С., Дасгупта А. (март 2004 г.). «Ядерное проникновение предшественника протеазы-полимеразы полиовируса 3CD: последствия для отключения транскрипции клетки-хозяина». Вирусология . 320 (2): 195–205. doi : 10.1016/j.virol.2003.10.020 . PMID  15016543.
  3. ^ Этчисон, Д. (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  4. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID  21936817.
  5. ^ Chau DH, Yuan J, Zhang H, Cheung P, Lim T, Liu Z, Sall A, Yang D (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки B3 вызывают апоптотическую гибель клеток через повреждение митохондрий и расщепление eIF4GI, но не DAP5/p97/NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. doi :10.1007/s10495-006-0013-0. PMID  17195095. S2CID  7288206.
  6. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID  21936817.
  7. ^ Аминева СП, Аминев АГ, Палменберг АС, Герн ДЖЕ (октябрь 2004 г.). «Предшественники протеазы риновируса 3С 3CD и 3CD' локализуются в ядрах инфицированных клеток». Журнал общей вирусологии . 85 (ч. 10): 2969–79. doi : 10.1099/vir.0.80164-0 . PMID  15448360.
  8. ^ Этчисон, Д. (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  9. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID  21936817.
  10. ^ Zhou Z, Mogensen MM, Powell PP, Curry S, Wileman T (ноябрь 2013 г.). «Протеаза вируса ящура 3C вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи» (PDF) . Journal of Virology . 87 (21): 11721–9. doi :10.1128/JVI.01355-13. PMC 3807340 . PMID  23986596. 
  11. ^ Этчисон, Д. (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  12. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID  21936817.
  13. ^ Ван Д., Фан Л., Вэй Д., Чжан Х., Ло Р., Чэнь Х., Ли К., Сяо С. (сентябрь 2014 г.). «Протеаза вируса гепатита А 3C расщепляет NEMO, нарушая индукцию бета-интерферона». Журнал вирусологии . 88 (17): 10252–8. doi :10.1128/JVI.00869-14. PMC 4136334. PMID  24920812 . 
  14. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID  21936817.
  15. ^ Шарма Р., Райчаудхури С., Дасгупта А. (март 2004 г.). «Ядерное проникновение предшественника протеазы-полимеразы полиовируса 3CD: последствия для отключения транскрипции клетки-хозяина». Вирусология . 320 (2): 195–205. doi : 10.1016/j.virol.2003.10.020 . PMID  15016543.
  16. ^ Tian W, Cui Z, Zhang Z, Wei H, Zhang X (январь 2011 г.). «Полиовирус 2A(pro) индуцирует нуклеарную транслокацию белков полиовируса 3CD и 3C'». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (1): 38–44. doi : 10.1093/abbs/gmq112 . PMID  21173057.
  17. ^ Tian W, Cui Z, Zhang Z, Wei H, Zhang X (январь 2011 г.). «Полиовирус 2A(pro) индуцирует нуклеарную транслокацию белков полиовируса 3CD и 3C'». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (1): 38–44. doi : 10.1093/abbs/gmq112 . PMID  21173057.
  18. ^ Chau DH, Yuan J, Zhang H, Cheung P, Lim T, Liu Z, Sall A, Yang D (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки B3 вызывают апоптотическую гибель клеток через повреждение митохондрий и расщепление eIF4GI, но не DAP5/p97/NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. doi :10.1007/s10495-006-0013-0. PMID  17195095. S2CID  7288206.
  19. ^ Chau DH, Yuan J, Zhang H, Cheung P, Lim T, Liu Z, Sall A, Yang D (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки B3 вызывают апоптотическую гибель клеток через повреждение митохондрий и расщепление eIF4GI, но не DAP5/p97/NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. doi :10.1007/s10495-006-0013-0. PMID  17195095. S2CID  7288206.
  20. ^ Этчисон, Д. (1985). J. Virol . С. 54, 634–638.
  21. ^ Chau DH, Yuan J, Zhang H, Cheung P, Lim T, Liu Z, Sall A, Yang D (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки B3 вызывают апоптотическую гибель клеток через повреждение митохондрий и расщепление eIF4GI, но не DAP5/p97/NAT1». Апоптоз . 12 (3): 513–24. doi :10.1007/s10495-006-0013-0. PMID  17195095. S2CID  7288206.
  22. ^ Аминева СП, Аминев АГ, Палменберг АС, Герн ДЖЕ (октябрь 2004 г.). «Предшественники протеазы риновируса 3С 3CD и 3CD' локализуются в ядрах инфицированных клеток». Журнал общей вирусологии . 85 (ч. 10): 2969–79. doi : 10.1099/vir.0.80164-0 . PMID  15448360.
  23. ^ Чжоу, Чжиган (2013). «Протеаза вируса ящура 3C вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи». Журнал вирусологии . 87 (21): 11721–9. doi :10.1128/JVI.01355-13. PMC 3807340. PMID  23986596 . 
  24. ^ Армер Х, Моффат К, Уайлман Т, Белшам ГДж, Джексон Т, Дюпрекс ВП, Райан М, Монаган П (ноябрь 2008 г.). «Вирус ящура, но не энтеровирус крупного рогатого скота, воздействует на цитоскелет клетки-хозяина через неструктурный белок 3Cpro». Журнал вирусологии . 82 (21): 10556–66. doi :10.1128/JVI.00907-08. PMC 2573224. PMID  18753210 . 
  25. ^ Zhou Z, Mogensen MM, Powell PP, Curry S, Wileman T (ноябрь 2013 г.). «Протеаза вируса ящура 3C вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи». Журнал вирусологии . 87 (21): 11721–9. doi :10.1128/JVI.01355-13. PMC 3807340. PMID  23986596 . 
  26. ^ Ван Д., Фан Л., Вэй Д., Чжан Х., Ло Р., Чэнь Х., Ли К., Сяо С. (сентябрь 2014 г.). «Протеаза вируса гепатита А 3C расщепляет NEMO, нарушая индукцию бета-интерферона». Журнал вирусологии . 88 (17): 10252–8. doi :10.1128/JVI.00869-14. PMC 4136334. PMID  24920812 . 
  27. ^ Yin J, Bergmann EM, Cherney MM, Lall MS, Jain RP, Vederas JC, James MN (декабрь 2005 г.). «Двойные режимы модификации протеазы вируса гепатита А 3C с помощью бета-лактона, полученного из серина: селективная кристаллизация и формирование функциональной каталитической триады в активном центре». Журнал молекулярной биологии . 354 (4): 854–71. doi :10.1016/j.jmb.2005.09.074. PMC 7118759 . PMID  16288920. 
  28. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Труды биохимического общества . 39 (5): 1371–5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID  21936817.

Внешние ссылки