stringtranslate.com

WNT4

WNT4 — это секретируемый белок, который у людей кодируется геном WNT4 , обнаруженным на хромосоме 1. [5] [6] Он способствует развитию женского пола и подавляет развитие мужского пола. Потеря функции может иметь последствия, такие как смена пола с женского на мужской.

Функция

Семейство генов WNT состоит из структурно связанных генов, которые кодируют секретируемые сигнальные белки. Эти белки вовлечены в онкогенез и в несколько процессов развития, включая регуляцию судьбы клеток и эмбриогенез . [5]

Беременность

WNT4 участвует во многих особенностях беременности как нисходящая цель BMP2 . Например, он регулирует пролиферацию, выживание и дифференциацию стромальных клеток эндометрия. [7] Все эти процессы необходимы для развития эмбриона. Абляция у самок мышей приводит к субфертильности с дефектами имплантации и децидуализации . Например, наблюдается снижение чувствительности к сигналам прогестерона . Кроме того, постнатальная дифференциация матки характеризуется уменьшением количества желез и стратификацией люминального эпителия. [7]

Половое развитие

Ранние гонады

Гонады возникают из утолщения целомического эпителия , который сначала выглядит как несколько слоев клеток. Позже они принимают решение о половом определении, становясь либо женским, либо мужским в нормальных обстоятельствах. Однако независимо от пола WNT4 необходим для пролиферации клеток. [8] В гонадах мышей он был обнаружен только через одиннадцать дней после оплодотворения . При дефиците у мышей XY наблюдается задержка дифференциации клеток Сертоли . Более того, наблюдается задержка формирования полового тяжа. Эти проблемы обычно компенсируются при рождении. [8]

WNT4 также взаимодействует с RSPO1 на ранних стадиях развития. Если у мышей XY дефицитны оба, результатом становится меньшая экспрессия SRY и нижестоящих мишеней. [8] Кроме того, количество SOX9 снижается, и обнаруживаются дефекты васкуляризации. Эти явления приводят к гипоплазии яичек . Однако смена пола с мужского на женский не происходит, поскольку клетки Лейдига остаются нормальными. Они поддерживаются стероидогенными клетками, которые теперь не подавлены. [8]

Женское половое развитие

Wnt4 — фактор роста и член семейства генов Wnt [9] [10] , который действует через frizzled-рецепторы и внутриклеточные сигналы, которые приводят к транскрипционной активации множества генов. [11] Wnt4 участвует в различных процессах развития, однако, он известен своей ролью в развитии почек, а также в развитии женского репродуктивного тракта и женских вторичных половых признаков. [9] Wnt4 экспрессируется в развивающихся почках, мезонефросе и мезенхиме бипотенциальной гонады [9] [12] [13] и помогает в развитии женского репродуктивного тракта. В частности, поддерживая развитие ооцитов и регулируя формирование мюллерова протока, который даст начало яйцеводу, матке, шейке матки и верхней части влагалища. Фактор роста также регулирует стероидогенез посредством активации генов, таких как Dax1, гена, экспрессируемого в развивающемся яичнике и отвечающего за ингибирование стероидогенных ферментов и, в конечном итоге, за предотвращение формирования яичек. [10] [14] [15] Модели, использующие нокаутированных мышей, показали, что отсутствие Wnt4 приводит к присутствию стероидогенных ферментов, маскулинизации женских гениталий, неспособности регрессировать вольфов проток, отсутствию мюллерова протока, а также к уменьшению количества ооцитов. [13] Исследования, использующие модель нокаутированных мышей, подчеркнули важность Wnt4 в репродуктивном развитии женщин.

Яичники

WNT4 необходим для развития женского пола. При секреции он связывается с рецепторами Frizzled , активируя ряд молекулярных путей. Одним из важных примеров является стабилизация β-катенина, которая увеличивает экспрессию целевых генов. [16] Например, теперь кодируется TAFIIs 105, субъединица связывающего белка TATA для РНК-полимеразы в фолликулярных клетках яичников . Без него у самок мышей маленькие яичники с менее зрелыми фолликулами. Кроме того, блокируется выработка SOX9 . [17] У людей WNT4 также подавляет активность 5-α-редуктазы , которая превращает тестостерон в дигидротестостерон . Поэтому внешние мужские половые органы не формируются. Более того, он способствует формированию мюллеровых протоков , предшественников женских репродуктивных органов. [16]

Мужское половое развитие

Отсутствие WNT4 необходимо для развития мужского пола. Сигнализация FGF подавляет WNT4, действуя в прямой петле, запускаемой SOX9 . Если эта сигнализация недостаточна у мышей XY, женские гены не подавляются. [18] При отсутствии FGFR2 происходит частичная смена пола. При отсутствии FGF9 происходит полная смена пола. Однако оба случая спасаются делецией WNT4. У этих двойных мутантов полученные соматические клетки нормальные. [18]

Почки

WNT4 необходим для нефрогенеза. Он регулирует индукцию почечных канальцев и мезенхимально-эпителиальную трансформацию в корковой области. Кроме того, он влияет на судьбу медуллярной стромы во время развития. Без него α-актин гладких мышц заметно снижается. Это явление вызывает дефицит перицитов вокруг сосудов, что приводит к дефекту созревания. WNT4, вероятно, функционирует путем активации BMP4 , известного фактора дифференцировки гладких мышц. [19]

Мышцы

WNT4 участвует в формировании нервно-мышечного соединения у позвоночных. Экспрессия высока во время создания первых синаптических контактов, но впоследствии снижается. [20] Более того, потеря функции приводит к 35-процентному снижению количества ацетилхолиновых рецепторов . Однако чрезмерная экспрессия приводит к увеличению. Эти события изменяют состав типа волокон с образованием более медленных волокон. Наконец, MuSK является рецептором для WNT4, активируемым посредством фосфорилирования тирозина . Он содержит домен CRD, аналогичный рецепторам Frizzled . [20]

Легкие

WNT4 также связан с формированием легких и играет роль в формировании дыхательной системы . Когда WNT4 выключается, возникает множество проблем в развитии легких. Было показано, что когда WNT4 выключается, сформированные легочные почки уменьшаются в размере, а пролиферация значительно уменьшается, что приводит к недоразвитию или неполному развитию легких. Он также вызывает аномалии трахеи, поскольку влияет на формирование хрящевого кольца трахеи. Наконец, отсутствие WNT4 также влияет на экспрессию других генов, которые функционируют в развитии легких, таких как Sox9 и FGF9 . [21]

Клиническое значение

Дефицит

Известно, что несколько мутаций вызывают потерю функции в WNT4. Одним из примеров является гетерозиготный переход C в T в экзоне 2. [22] Это приводит к замене аргинина на цистеин в аминокислотной позиции 83, консервативном месте. Образование незаконных сульфидных связей создает неправильно свернутый белок, что приводит к потере функции. У людей XX WNT4 теперь не может стабилизировать β-катенин . [22] Кроме того, стероидогенные ферменты, такие как CYP17A1 и HSD3B2, не подавляются, что приводит к увеличению выработки тестостерона . Наряду с этим избытком андрогенов у пациентов нет матки. Однако другие аномалии мюллеровых протоков не обнаружены. Таким образом, это расстройство отличается от классического синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера . [22]

синдром СЕРКАЛ

Нарушение синтеза WNT4 у людей XX вызывает синдром SERKAL . Генетическая мутация представляет собой гомозиготный переход C в T в позиции кДНК 341. [16] Это вызывает замену остатка аланина на валин в позиции аминокислоты 114, место высококонсервативное у всех организмов, включая данио-рерио и дрозофилу . Результатом является потеря функции, что влияет на стабильность мРНК. В конечном итоге это вызывает смену пола с женского на мужской. [16]

Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера

WNT4 явно вовлечен в атипичную версию синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, обнаруженную у людей XX. Генетическая мутация вызывает замену остатка лейцина на пролин в аминокислотной позиции 12. [23] Это явление снижает внутриядерные уровни β-катенина. Кроме того, оно устраняет ингибирование стероидогенных ферментов, таких как 3β-гидроксистероиддегидрогеназа и 17α-гидроксилаза. У пациентов обычно наблюдается гипоплазия матки , которая связана с биологическими симптомами избытка андрогенов. Кроме того, часто обнаруживаются мюллеровы аномалии. [23]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000162552 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000036856 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab "Entrez Gene: семейство сайтов интеграции MMTV бескрылого типа".
  6. ^ Huguet EL, McMahon JA, McMahon AP, Bicknell R, Harris AL (май 1994). «Дифференциальная экспрессия генов Wnt человека 2, 3, 4 и 7B в линиях клеток молочной железы человека и нормальные и патологические состояния ткани молочной железы человека». Cancer Research . 54 (10): 2615–21. PMID  8168088.
  7. ^ ab Franco HL, Dai D, Lee KY, Rubel CA, Roop D, Boerboom D, Jeong JW, Lydon JP, Bagchi IC, Bagchi MK, DeMayo FJ (апрель 2011 г.). «WNT4 является ключевым регулятором нормального постнатального развития матки и сигнализации прогестерона во время имплантации эмбриона и децидуализации у мыши». FASEB Journal . 25 (4): 1176–87. doi : 10.1096 /fj.10-175349 . PMC 3058697. PMID  21163860. 
  8. ^ abcd Chassot AA, Bradford ST, Auguste A, Gregoire EP, Pailhoux E, de Rooij DG, Schedl A, Chaboissier MC (декабрь 2012 г.). «WNT4 и RSPO1 вместе необходимы для пролиферации клеток в ранней гонаде мыши». Development . 139 (23): 4461–72. doi : 10.1242/dev.078972 . PMID  23095882.
  9. ^ abc Bernard P, Harley VR (январь 2007 г.). «Действие Wnt4 в развитии гонад и определении пола». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 39 (1): 31–43. doi :10.1016/j.biocel.2006.06.007.
  10. ^ аб Биазон-Лаубер А, Конрад Д (2008). «WNT4 и половое развитие». Сексуальное развитие . 2 (4–5): 210–218. дои : 10.1159/000152037.
  11. ^ Dale CT (15 января 1998 г.). «Передача сигнала семейством лигандов Wnt». Biochemical Journal . 329 (2): 209–223. doi :10.1042/bj3290209. PMC 1219034 . 
  12. ^ Stark K, Vainio S, Vassileva G, McMahon AP (декабрь 1994 г.). «Эпителиальная трансформация метанефрической мезенхимы в развивающейся почке, регулируемая Wnt-4». Nature . 372 (6507): 679–683. doi :10.1038/372679a0.
  13. ^ ab Vainio S, Heikkilä M, Kispert A, Chin N, McMahon AP (февраль 1999). «Развитие самок у млекопитающих регулируется сигнализацией Wnt-4». Nature . 397 (6718): 405–409. doi :10.1038/17068.
  14. ^ Goodfellow PN, Camerino G (июнь 1999). "DAX-1, ген 'антитестис':". Cellular and Molecular Life Sciences . 55 (6–7): 857–863. doi :10.1007/pl00013201. PMC 11147076 . 
  15. ^ Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, Délot E, Chen XN, Dewing P, Swain A, Rao PN, Elejalde BR, Vilain E (май 2001 г.). «Повышенная регуляция сигнализации WNT-4 и чувствительная к дозировке смена пола у людей». Американский журнал генетики человека . 68 (5): 1102–1109. doi :10.1086/320125. PMC 1226091 . 
  16. ^ abcd Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E (январь 2008 г.). "SERKAL-синдром: аутосомно-рецессивное расстройство, вызванное мутацией потери функции в WNT4". American Journal of Human Genetics . 82 (1): 39–47. doi :10.1016/j.ajhg.2007.08.005. PMC 2253972 . PMID  18179883. 
  17. ^ Гилберт С. (2010). Биология развития (9-е изд.). Массачусетс: Sinauer Associates.
  18. ^ ab Jameson SA, Lin YT, Capel B (октябрь 2012 г.). «Развитие яичек требует подавления Wnt4 сигнализацией Fgf». Developmental Biology . 370 (1): 24–32. doi :10.1016/j.ydbio.2012.06.009. PMC 3634333 . PMID  22705479. 
  19. ^ Itäranta P, Chi L, Seppänen T, Niku M, Tuukkanen J, Peltoketo H, Vainio S (май 2006 г.). «Сигнализация Wnt-4 участвует в контроле судьбы гладкомышечных клеток через Bmp-4 в медуллярной строме развивающейся почки». Developmental Biology . 293 (2): 473–83. doi : 10.1016/j.ydbio.2006.02.019 . PMID  16546160.
  20. ^ ab Strochlic L, Falk J, Goillot E, Sigoillot S, Bourgeois F, Delers P, Rouvière J, Swain A, Castellani V, Schaeffer L, Legay C (2012). "Wnt4 участвует в формировании нервно-мышечного соединения позвоночных". PLOS ONE . ​​7 (1): e29976. Bibcode :2012PLoSO...729976S. doi : 10.1371/journal.pone.0029976 . PMC 3257248 . PMID  22253844. 
  21. ^ Caprioli A, Villasenor A, Wylie LA, Braitsch C, Marty-Santos L, Barry D, Karner CM, Fu S, Meadows SM, Carroll TJ, Cleaver O (октябрь 2015 г.). «Wnt4 необходим для нормального развития легких млекопитающих». Developmental Biology . 406 (2): 222–34. doi : 10.1016/j.ydbio.2015.08.017 . PMC 7050435 . PMID  26321050. 
  22. ^ abc Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, Scarano G, Nazzaro A, Schoenle EJ (январь 2007 г.). «Дефицит WNT4 — клинический фенотип, отличный от классического синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера: отчет о случае». Human Reproduction . 22 (1): 224–9. doi : 10.1093/humrep/del360 . PMID  16959810.
  23. ^ ab Sultan C, Biason-Lauber A, Philibert P (январь 2009 г.). «Синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера: последние клинические и генетические данные». Гинекологическая эндокринология . 25 (1): 8–11. doi :10.1080/09513590802288291. PMID  19165657. S2CID  33461252.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , находящийся в общественном достоянии .