«Удар к свинцу» ( H2L ), также известный как «генерация свинца», представляет собой этап раннего открытия лекарств , на котором попадания малых молекул на высокопроизводительный скрининг (HTS) оцениваются и подвергаются ограниченной оптимизации для выявления перспективных соединений свинца . [1] [2] Эти ведущие соединения подвергаются более обширной оптимизации на следующем этапе открытия лекарств, называемом оптимизацией свинца (LO). [3] [4] Процесс открытия лекарств обычно следует следующему пути, который включает в себя стадию достижения успеха:
Этап «хит-лид» начинается с подтверждения и оценки первичных хитов скрининга, после чего следует синтез аналогов (расширение хитов). Обычно результаты первоначального скрининга демонстрируют аффинность связывания со своей биологической мишенью в микромолярном (10 -6 молярная концентрация ) диапазоне. Благодаря ограниченной оптимизации H2L сродство попаданий часто улучшается на несколько порядков до наномолярного (10 -9 М) диапазона. Ударные соединения также подвергаются ограниченной оптимизации для улучшения метаболического периода полувыведения , чтобы соединения можно было тестировать на животных моделях заболеваний, а также для улучшения селективности в отношении связывания с другими биологическими мишенями , что может привести к нежелательным побочным эффектам.
В среднем только одно из каждых 5000 соединений, дошедших до стадии доклинической разработки, становится одобренным лекарством. [5]
После того как попадания идентифицируются на экране с высокой пропускной способностью, они подтверждаются и оцениваются с использованием следующих методов:
После подтверждения попадания несколько составных кластеров будут выбраны в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Идеальный составной кластер будет содержать членов, которые обладают:
Команда проекта обычно выбирает от трех до шести серий соединений для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит протестировать аналогичные соединения для определения количественного соотношения структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро подобрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерческих источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Медицинские химики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия , высокопроизводительная химия или более классический органический химический синтез.
Целью этого этапа открытия лекарств является синтез соединений-лидеров , новых аналогов с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физико-химическими/метаболическими свойствами, позволяющими предположить разумную фармакокинетику in vivo . Эта оптимизация достигается посредством химической модификации пораженной структуры, при этом модификации выбираются с использованием знаний о взаимосвязи структура-активность (SAR), а также проектирования на основе структуры, если доступна структурная информация о цели.
Ведущая оптимизация связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности на животных и инструментов ADMET ( in vitro и in situ ), за которыми могут следовать целевая идентификация и целевая проверка.
В образовательных целях Европейская федерация медицинской химии и химической биологии (EFMC) провела серию вебинаров, в том числе «Лучшие практики поиска совпадений», а также «Примеры создания совпадений». [7]
В среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые фармацевтические компании обнаруживают и проводят доклинические испытания, становится одобренным препаратом. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA. ...