stringtranslate.com

Хит, чтобы вести

«Удар к свинцу» ( H2L ), также известный как «генерация свинца», представляет собой этап раннего открытия лекарств , на котором попадания малых молекул на высокопроизводительный скрининг (HTS) оцениваются и подвергаются ограниченной оптимизации для выявления перспективных соединений свинца . [1] [2] Эти ведущие соединения подвергаются более обширной оптимизации на следующем этапе открытия лекарств, называемом оптимизацией свинца (LO). [3] [4] Процесс открытия лекарств обычно следует следующему пути, который включает в себя стадию достижения успеха:

Этап «хит-лид» начинается с подтверждения и оценки первичных хитов скрининга, после чего следует синтез аналогов (расширение хитов). Обычно результаты первоначального скрининга демонстрируют аффинность связывания со своей биологической мишенью в микромолярном (10 -6 молярная концентрация ) диапазоне. Благодаря ограниченной оптимизации H2L сродство попаданий часто улучшается на несколько порядков до наномолярного (10 -9 М) диапазона. Ударные соединения также подвергаются ограниченной оптимизации для улучшения метаболического периода полувыведения , чтобы соединения можно было тестировать на животных моделях заболеваний, а также для улучшения селективности в отношении связывания с другими биологическими мишенями , что может привести к нежелательным побочным эффектам.

В среднем только одно из каждых 5000 соединений, дошедших до стадии доклинической разработки, становится одобренным лекарством. [5]

Нажмите подтверждение

После того как попадания идентифицируются на экране с высокой пропускной способностью, они подтверждаются и оцениваются с использованием следующих методов:

Расширение хита

После подтверждения попадания несколько составных кластеров будут выбраны в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Идеальный составной кластер будет содержать членов, которые обладают:

Команда проекта обычно выбирает от трех до шести серий соединений для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит протестировать аналогичные соединения для определения количественного соотношения структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро подобрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерческих источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Медицинские химики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия , высокопроизводительная химия или более классический органический химический синтез.

Этап оптимизации

Целью этого этапа открытия лекарств является синтез соединений-лидеров , новых аналогов с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физико-химическими/метаболическими свойствами, позволяющими предположить разумную фармакокинетику in vivo . Эта оптимизация достигается посредством химической модификации пораженной структуры, при этом модификации выбираются с использованием знаний о взаимосвязи структура-активность (SAR), а также проектирования на основе структуры, если доступна структурная информация о цели.

Ведущая оптимизация связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности на животных и инструментов ADMET ( in vitro и in situ ), за которыми могут следовать целевая идентификация и целевая проверка.

Лучшие практики для поиска совпадений

В образовательных целях Европейская федерация медицинской химии и химической биологии (EFMC) провела серию вебинаров, в том числе «Лучшие практики поиска совпадений», а также «Примеры создания совпадений». [7]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Депре-Пулен Р., Депре Б. (2004). «Факты, цифры и тенденции в лидогенерации». Актуальные темы медицинской химии . 4 (6): 569–80. дои : 10.2174/1568026043451168. ПМИД  14965294.
  2. ^ Фрубер М., Нарджес Ф., Стил Дж. (2013). «Лидогенерация». В Дэвисе А., Уорде SE (ред.). Справочник по медицинской химии: принципы и практика . Книги РСК. стр. 505–528. ISBN 978-1849736251.
  3. ^ Кесеру ГМ, Макара ГМ (август 2006 г.). «Открытие хитов и подходы к лидерству». Открытие наркотиков сегодня . 11 (15–16): 741–8. doi :10.1016/j.drudis.2006.06.016. ПМИД  16846802.
  4. ^ Блейхер К.Х., Бём Х.Дж., Мюллер К., Аланин А.И. (май 2003 г.). «Генерация обращений и потенциальных клиентов: помимо высокопроизводительного скрининга». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (5): 369–78. дои : 10.1038/nrd1086. PMID  12750740. S2CID  4859609.
  5. ^ Иезекииль Дж. Эмануэль . «Решение проблемы цен на лекарства». Газета "Нью-Йорк Таймс . В среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые фармацевтические компании обнаруживают и проводят доклинические испытания, становится одобренным препаратом. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA. ...
  6. ^ Кокбейн Дж (2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Тейлор DJ (ред.). Комплексная медицинская химия . Том. 1 (2-е изд.). Амстердам: Эльзевир. стр. 779–815. doi : 10.1016/B0-08-045044-X/00031-6. ISBN 978-0-08-045044-5.
  7. ^ «Поколение хитов».