stringtranslate.com

Признаки рака

Способность проникать в окружающие ткани и давать метастазы является отличительной чертой рака.

Первоначально отличительными признаками рака были шесть биологических возможностей, приобретенных в ходе многоэтапного развития человеческих опухолей, и с тех пор их число увеличилось до восьми возможностей и двух дополнительных возможностей. Идея была выдвинута Дугласом Ханаханом и Робертом Вайнбергом в их статье « Отличительные признаки рака », опубликованной в январе 2000 года в журнале Cell . [1]

Эти отличительные признаки представляют собой организующий принцип для рационализации сложностей неопластических заболеваний. Они включают в себя поддержание пролиферативной сигнализации, уклонение от супрессоров роста, сопротивление клеточной смерти, обеспечение репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования. В основе этих отличительных признаков лежит нестабильность генома, которая генерирует генетическое разнообразие, ускоряющее их приобретение, и воспаление, которое способствует множественным отличительным функциям. В дополнение к раковым клеткам опухоли демонстрируют еще одно измерение сложности: они включают сообщество привлеченных, якобы нормальных клеток, которые способствуют приобретению отличительных черт, создавая « микроокружение опухоли ». Признание широкой применимости этих концепций будет все больше влиять на разработку новых средств лечения рака у человека. [1]

В обновленной версии, опубликованной в 2011 году («Отличительные признаки рака: следующее поколение»), Вайнберг и Ханахан предложили два новых отличительных признака: (1) аномальные метаболические пути и (2) уклонение от иммунной системы , а также две благоприятные характеристики: (1) нестабильность генома и (2) воспаление . [2]

Список клейм

Сигнальные пути дерегулированы при раке. Ханахан и Вайнберг сравнили сигнальные пути с электронными схемами, в которых транзисторы заменены белками. Прототипический путь Ras начинается с внеклеточного сигнала от факторов роста (таких как TGF-α). Другие основные внеклеточные сигналы - это антиростовые факторы (такие как TGF-β), факторы смерти (такие как FASL), цитокины (такие как IL-3/6) и факторы выживания (такие как IGF1). Белки внутри клетки контролируют клеточный цикл, отслеживают повреждения ДНК и другие аномалии и запускают самоубийство клетки (апоптоз). Иллюстрация сигнального пути Ханахана и Вайнберга находится в Cell 100:59 [3]

Раковые клетки имеют дефекты в контрольных механизмах, которые управляют частотой их деления, и в системах обратной связи, которые регулируют эти контрольные механизмы (т. е. дефекты гомеостаза ).

Нормальные клетки растут и делятся, но имеют много контролей над этим ростом. Они растут только тогда, когда стимулируются факторами роста. Если они повреждены, молекулярный тормоз останавливает их деление, пока они не будут восстановлены. Если их невозможно восстановить, они совершают запрограммированную клеточную смерть (апоптоз). Они могут делиться только ограниченное количество раз. Они являются частью структуры ткани и остаются там, где им положено. Им нужно кровоснабжение, чтобы расти.

Все эти механизмы должны быть преодолены, чтобы клетка переросла в рак. Каждый механизм контролируется несколькими белками. Критический белок должен давать сбой в каждом из этих механизмов. Эти белки становятся нефункциональными или неисправными, когда последовательность ДНК их генов повреждается из-за приобретенных или соматических мутаций (мутаций, которые не наследуются, а происходят после зачатия). Это происходит в ряд этапов, которые Ханахан и Вайнберг называют отличительными признаками.

Самодостаточность в сигналах роста

Раковым клеткам не нужна стимуляция внешними сигналами (в виде факторов роста ) для размножения.

Обычно клеткам организма требуются гормоны и другие молекулы, которые действуют как сигналы для их роста и деления . Однако раковые клетки обладают способностью расти без этих внешних сигналов. Существует несколько способов, с помощью которых раковые клетки могут это делать: самостоятельно продуцируя эти сигналы, что известно как аутокринная сигнализация ; постоянно активируя сигнальные пути, которые реагируют на эти сигналы; или разрушая «выключатели», которые предотвращают чрезмерный рост от этих сигналов ( отрицательная обратная связь ). Кроме того, деление клеток в нормальных, нераковых клетках строго контролируется. В раковых клетках эти процессы дерегулированы, поскольку белки, которые их контролируют, изменяются, что приводит к усилению роста и деления клеток внутри опухоли. [4] [5]

Нечувствительность к сигналам, препятствующим росту

Раковые клетки, как правило, устойчивы к сигналам, препятствующим росту, от своих соседей.
Часы клеточного цикла. Клетки не делятся в G 0 и находятся в состоянии покоя. Получив сигналы факторов роста, они готовятся к делению, входя в G 1 , где все внутри клетки, кроме ДНК, удваивается. Это удвоение включает размер клетки. Следующая фаза клеточного цикла — фаза S (синтеза). Это фаза клеточного цикла, в которой хромосомы (ДНК) удваиваются в рамках подготовки к клеточному делению. Переход из G 1 в S является контрольной точкой. Если клетка имеет поврежденную ДНК или экспрессирует онкогены или другие неподходящие белки, специализированные белки контрольных точек, супрессоры опухолей, такие как p53 или pRB, прервут переход в фазу S до тех пор, пока повреждение не будет устранено. Если повреждение не может быть устранено, клетка инициирует апоптоз, часто называемый клеточным самоубийством, что является запрограммированной смертью клетки. Если гены-супрессоры опухолей подвергаются мутациям потери функции или выводятся из строя, поврежденная клетка может продолжать бесконтрольно делиться — один из признаков рака.
Признаки рака.

Чтобы жестко контролировать деление клеток, клетки имеют внутри себя процессы, которые предотвращают рост и деление клеток. Эти процессы организованы белками, кодируемыми генами-супрессорами опухолей . Эти гены берут информацию из клетки, чтобы убедиться, что она готова к делению, и останавливают деление, если нет (например, когда повреждена ДНК ). При раке эти белки-супрессоры опухолей изменяются таким образом, что они не предотвращают деление клеток эффективно, даже если у клетки есть серьезные аномалии. Другой способ, которым клетки предотвращают чрезмерное деление, заключается в том, что нормальные клетки также прекращают делиться, когда клетки заполняют пространство, в котором они находятся, и соприкасаются с другими клетками; это известно как контактное торможение . Раковые клетки не имеют контактного торможения, и поэтому будут продолжать расти и делиться независимо от своего окружения. [4] [6]

Избегание запрограммированной гибели клеток

Апоптоз — это форма запрограммированной клеточной смерти (самоубийство клетки), механизм, посредством которого клетки программируются на смерть в случае их повреждения. Раковые клетки характеризуются способностью обходить этот механизм.

Клетки обладают способностью «самоуничтожаться»; этот процесс известен как апоптоз . Это необходимо для того, чтобы организмы росли и развивались должным образом, для поддержания тканей организма, а также запускается, когда клетка повреждена или инфицирована. Однако раковые клетки теряют эту способность; даже если клетки могут стать крайне ненормальными, они не подвергаются апоптозу. Раковые клетки могут делать это, изменяя механизмы, которые обнаруживают повреждение или аномалии. Это означает, что правильная сигнализация не может происходить, поэтому апоптоз не может активироваться. У них также могут быть дефекты в самой нисходящей сигнализации или белках, участвующих в апоптозе, каждый из которых также будет препятствовать правильному апоптозу. [4] [7]

Безграничный репликативный потенциал

Нераковые клетки умирают после определенного количества делений . Раковые клетки избегают этого предела и, по-видимому, способны к неограниченному росту и делению ( бессмертию ). Но эти бессмертные клетки имеют поврежденные хромосомы, которые могут стать раковыми.

Клетки тела обычно не обладают способностью делиться бесконечно. У них есть ограниченное количество делений, прежде чем клетки станут неспособными делиться ( старение ) или умрут (кризис). Причина этих барьеров в первую очередь связана с ДНК на конце хромосом, известной как теломерами . Теломерная ДНК укорачивается с каждым делением клетки, пока не станет настолько короткой, что активирует старение, поэтому клетка перестает делиться. Раковые клетки обходят этот барьер, манипулируя ферментами (теломеразой), чтобы увеличить длину теломер. Таким образом, они могут делиться бесконечно, не инициируя старение. [4] [8]

Клетки млекопитающих имеют внутреннюю программу, предел Хейфлика , который ограничивает их размножение примерно 60–70 удвоениями, после чего они достигают стадии старения.

Этот предел можно преодолеть, отключив их белки-супрессоры опухолей pRB и p53, что позволяет им продолжать удваиваться, пока они не достигнут стадии, называемой кризисом, с апоптозом, кариотипическим беспорядком и случайным (10 −7 ) появлением бессмертной клетки, которая может удваиваться без ограничений. Большинство опухолевых клеток бессмертны.

Счетчиком удвоений клеток является теломера, которая уменьшается в размере (теряет нуклеотиды на концах хромосом) в течение каждого клеточного цикла. Около 85% раковых заболеваний повышают регуляцию теломеразы для удлинения своих теломеров, а оставшиеся 15% используют метод, называемый альтернативным удлинением теломер. [9]

Устойчивый ангиогенез

Ангиогенез — это процесс, посредством которого образуются новые кровеносные сосуды. Раковые клетки, по-видимому, способны запустить этот процесс, гарантируя таким клеткам постоянное снабжение кислородом и другими питательными веществами.

Нормальные ткани организма имеют кровеносные сосуды, проходящие через них, которые доставляют кислород из легких. Клетки должны находиться близко к кровеносным сосудам, чтобы получать достаточно кислорода для выживания. Новые кровеносные сосуды образуются во время развития эмбрионов, во время заживления ран и во время женского репродуктивного цикла. Разрастающейся опухоли требуются новые кровеносные сосуды для доставки достаточного количества кислорода к раковым клеткам, и таким образом она использует эти нормальные физиологические процессы в своих интересах. Для этого раковые клетки приобретают способность организовывать производство новой сосудистой сети, активируя «ангиогенный переключатель». При этом они контролируют нераковые клетки, которые присутствуют в опухоли, которые могут образовывать кровеносные сосуды, путем снижения производства факторов, которые подавляют производство кровеносных сосудов, и увеличения производства факторов, которые способствуют образованию кровеносных сосудов. [4] [10]

Вторжение в ткани и метастазирование

Раковые клетки могут отрываться от места своего возникновения или органа , проникать в окружающие ткани и распространяться ( метастазировать ) в отдаленные части тела.

Одним из самых известных свойств раковых клеток является их способность проникать в соседние ткани. Это то, что определяет, является ли опухоль доброкачественной или злокачественной, и это свойство позволяет им распространяться по телу. Раковые клетки должны претерпеть множество изменений, чтобы обрести способность метастазировать, в многоступенчатом процессе, который начинается с локального проникновения клеток в окружающие ткани. Затем они должны проникнуть в кровеносные сосуды, выжить в суровых условиях кровеносной системы, выйти из этой системы и начать делиться в новой ткани. [4] [11]

Обновления

В своем докладе на конференции NCRI 2010 года Ханахан предложил два новых новых признака и две характеристики, способствующие развитию. Они были позднее систематизированы в обновленной обзорной статье под названием «Признаки рака: следующее поколение». [2]

Новые отличительные черты

Нарушение обмена веществ

Большинство раковых клеток используют альтернативные метаболические пути для получения энергии, факт, признанный с начала двадцатого века с постулированием гипотезы Варбурга , [12] [13], но только сейчас вновь приобретающий исследовательский интерес. [14] Раковые клетки, демонстрирующие эффект Варбурга, повышают регуляцию гликолиза и ферментации молочной кислоты в цитозоле и не дают митохондриям завершить нормальное аэробное дыхание (окисление пирувата , цикл лимонной кислоты и цепь переноса электронов ). Вместо того, чтобы полностью окислять глюкозу для получения как можно большего количества АТФ , раковые клетки предпочли бы преобразовать пируват в строительные блоки для большего количества клеток. Фактически, низкое соотношение АТФ:АДФ, вызванное этим эффектом, вероятно, способствует дезактивации митохондрий. Потенциал митохондриальной мембраны гиперполяризован, чтобы предотвратить потенциал-чувствительные поры перехода проницаемости (PTP) от запуска апоптоза . [15] [16] Существует много работ, которые подтверждают, что рак является метаболическим заболеванием. [17] [18] Этот исследовательский подход способствовал лучшему пониманию метаболизма рака, обеспечивая основу для разработки новых методов лечения, нацеленных на метаболизм, которые могли бы дополнять существующие методы лечения и помогать преодолевать лекарственную устойчивость при различных видах рака. [19] Кетогенная диета изучается в качестве вспомогательной терапии для некоторых видов рака, [20] [21] [22] включая глиому, [23] [24] из-за неэффективности рака в метаболизме кетоновых тел .

Обход иммунной системы

Несмотря на то, что раковые клетки вызывают повышенное воспаление и ангиогенез, они также, по-видимому, способны избегать взаимодействия с иммунной системой организма посредством потери интерлейкина-33. (См. иммунологию рака )

Характеристики, способствующие развитию

В обновленной статье также были определены две характеристики, способствующие развитию. Они обозначены как таковые, поскольку их приобретение приводит к развитию предполагаемых «отличительных черт».

Нестабильность генома

Раковые клетки обычно имеют серьезные хромосомные аномалии , которые ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Например, клетки HeLa чрезвычайно плодовиты и имеют тетраплоидию 12, трисомию 6, 8 и 17 и модальное число хромосом 82 (вместо нормального диплоидного числа 46). [25] Небольшие генетические мутации, скорее всего, являются тем, что начинает онкогенез , но как только клетки начинают цикл разрыв-слияние-мост (BFB) , они способны мутировать гораздо быстрее. (См. нестабильность генома )

Воспаление

Недавние открытия подчеркнули роль локального хронического воспаления в возникновении многих видов рака. Воспаление приводит к ангиогенезу и большему иммунному ответу. Деградация внеклеточного матрикса, необходимая для формирования новых кровеносных сосудов, увеличивает вероятность метастазирования. (См. воспаление при раке )

Критика

В статье в журнале Nature Reviews Cancer за 2010 год указывалось, что пять «отличительных признаков» характерны также для доброкачественных опухолей . [26] Единственным отличительным признаком злокачественного заболевания является его способность к инвазии и метастазированию . [26]

В статье в журнале Journal of Biosciences за 2013 год утверждается, что исходные данные по большинству этих признаков отсутствуют. [27] В статье утверждается, что рак — это заболевание на тканевом уровне, а эти признаки на клеточном уровне вводят в заблуждение.

Смотрите также

Примечания и ссылки

  1. ^ ab Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A (7 января 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931.
  2. ^ ab Hanahan, D.; Weinberg, RA (2011). «Отличительные признаки рака: следующее поколение». Cell . 144 (5): 646–674. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID  21376230.
  3. ^ Ячейка 100:59
  4. ^ abcdef Ханахан, Д.; Вайнберг, Р. А. (4 марта 2011 г.). «Отличительные признаки рака: следующее поколение». Cell . 144 (5): 646–74. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID  21376230.
  5. ^ Эван, GI; Вусден, KH (17 мая 2001 г.). «Пролиферация, клеточный цикл и апоптоз при раке». Nature . 411 (6835): 342–8. ​​Bibcode :2001Natur.411..342E. doi :10.1038/35077213. PMID  11357141. S2CID  4414024.
  6. ^ МакКлатчи, AI; Яп, AS (октябрь 2012 г.). «Контактное ингибирование (пролиферации) redux». Current Opinion in Cell Biology . 24 (5): 685–94. doi :10.1016/j.ceb.2012.06.009. PMID  22835462.
  7. ^ Элмор, С. (июнь 2007 г.). «Апоптоз: обзор запрограммированной клеточной смерти». Toxicologic Pathology . 35 (4): 495–516. doi :10.1080/01926230701320337. PMC 2117903. PMID  17562483 . 
  8. ^ Гринберг, РА (март 2005 г.). «Теломеры, кризис и рак». Current Molecular Medicine . 5 (2): 213–8. doi :10.2174/1566524053586590. PMID  15974875.
  9. ^ Чезаре, Энтони Дж.; Реддель, Роджер Р. (2010). «Альтернативное удлинение теломер: модели, механизмы и последствия». Nature Reviews Genetics . 11 (5): 319–330. doi :10.1038/nrg2763. PMID  20351727. S2CID  19224032.
  10. ^ Бергерс, Г.; Бенджамин, Л.Е. (июнь 2003 г.). «Туморогенетика и ангиогенный переключатель». Nature Reviews. Рак . 3 (6): 401–10. doi :10.1038/nrc1093. PMID  12778130. S2CID  11096398.
  11. ^ van Zijl, F; Krupitza, G; Mikulits, W (2011). «Начальные этапы метастазирования: инвазия клеток и эндотелиальная трансмиграция». Mutation Research . 728 (1–2): 23–34. doi :10.1016/j.mrrev.2011.05.002. PMC 4028085 . PMID  21605699. 
  12. ^ Альфарук, КО; Вердуско, Д; Раух, К; Муддатир, АК; Адиль, ХХ; Эльхассан, ГО; Ибрагим, МЭ; Дэвид Поло Ороско, Дж; Кардоне, РА; Решкин, СДж; Харгиндей, С (2014). «Гликолиз, метаболизм опухоли, рост и распространение рака. Новая этиопатогенетическая перспектива на основе pH и терапевтический подход к старому вопросу рака». Oncoscience . 1 (12): 777–802. doi :10.18632/oncoscience.109. PMC 4303887 . PMID  25621294. 
  13. ^ О. Варбург, К. Позенер, Э. Негелейн: «Ueber den Stoffwechsel der Tumoren» Biochemische Zeitschrift , 152 , стр. 319–344, 1924. (Немецкий). Перепечатано на английском языке в книге О. Варбурга « О метаболизме опухолей» , Издательство: Констебль, Лондон, 1930.
  14. ^ «Воздействие на метаболизм опухоли». Nature Reviews Drug Discovery . 9 (7): 503–504. 2010. doi :10.1038/nrd3215. ISSN  1474-1776. PMID  20592733. S2CID  7521218.
  15. ^ Форрест МД. «Почему раковые клетки имеют более гиперполяризованный митохондриальный мембранный потенциал и возникающие перспективы терапии». bioRxiv 10.1101/025197 . 
  16. ^ Gottlieb E, Armour SM, Harris MH, Thompson CB (2003). «Митохондриальный мембранный потенциал регулирует конфигурацию матрикса и высвобождение цитохрома c во время апоптоза». Cell Death Differ . 10 (6): 709–717. doi : 10.1038/sj.cdd.4401231 . PMID  12761579.
  17. ^ Вандер Хайден, Мэтью Г. и др. – Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования к пролиферации клеток (2009): В этой статье обсуждается, как метаболические изменения, такие как эффект Варбурга, поддерживают рост и выживание раковых клеток.
  18. ^ Мартинес Мариньяк, В. Л., Смит, С., Тобан, Н., Базиль, М. и Алоиз, Р. (2013). Устойчивость к дазатинибу в лимфоцитах первичного хронического лимфолейкоза включает AMPK-опосредованное энергетическое перепрограммирование. Oncotarget, 4(12), 2550–2566. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1508
  19. ^ Сейфрид, Томас Н. и др. – Рак как метаболическое заболевание: о происхождении, лечении и профилактике рака (2012): Сейфрид утверждает, что рак – это в первую очередь метаболическое заболевание, вызванное дисфункцией митохондрий, приводящей к аномальному клеточному метаболизму и росту.
  20. ^ Шварц, Л.; Супуран, К. Т.; Альфарук, К. О. (2017). «Эффект Варбурга и признаки рака». Противораковые агенты в медицинской химии . 17 (2): 164–170. doi :10.2174/1871520616666161031143301. PMID  27804847.
  21. ^ Barañano KW, Hartman AL (2008). «Кетогенная диета: применение при эпилепсии и других неврологических заболеваниях». Curr Treat Options Neurol . 10 (6): 410–9. doi :10.1007/s11940-008-0043-8. PMC 2898565. PMID  18990309. 
  22. ^ Allen BG, Bhatia SK, Anderson CM и др. (октябрь 2011 г.). «Кетогенные диеты как адъювантная терапия рака: история и потенциальный механизм». Redox Biol . 2C (3): 327–337. doi :10.1016/j.eplepsyres.2011.09.022. PMID  22019313. S2CID  20445641.
  23. ^ Шварц, Л.; Сейфрид, Т.; Альфарук, КО.; Да Вейга Морейра, Дж.; Файс, С. (апрель 2017 г.). «Эффект Варбурга: эффективное лечение рака, нацеленное на специфический для опухоли метаболизм и нарушенный pH». Семинары по биологии рака . 43 : 134–138. doi : 10.1016/j.semcancer.2017.01.005. PMID  28122260.
  24. ^ Scheck AC, Abdelwahab MG, Fenton KE, Stafford P (октябрь 2011 г.). «Кетогенная диета для лечения глиомы: выводы из генетического профилирования». Epilepsy Res . 100 (3): 327–37. doi :10.1016/j.eplepsyres.2011.09.022. PMID  22019313. S2CID  20445641.
  25. ^ "Лизат ядерного экстракта HeLa (ab14655)". abcam .
  26. ^ ab Lazebnik Y (апрель 2010 г.). «Каковы отличительные признаки рака?». Nat. Rev. Cancer . 10 (4): 232–3. doi :10.1038/nrc2827. PMID  20355252. S2CID  8862667.
  27. ^ Sonnenschein C, Soto AM (сентябрь 2013 г.). «Старение обзоров Hallmarks of Cancer 2000 и 2011 годов: критика» (PDF) . J. Biosci . 38 (3): 651–63. doi :10.1007/s12038-013-9335-6. PMC 3882065. PMID  23938395 .