stringtranslate.com

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина ( A1AD или AATD ) — это генетическое заболевание , которое может привести к заболеванию легких или печени . [1] Проблемы с легкими обычно возникают в возрасте от 20 до 50 лет. [1] Это может привести к одышке , хрипам или повышенному риску легочных инфекций . [1] [2] Осложнения могут включать хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), цирроз , желтуху новорожденных или панникулит . [1]

A1AD возникает из-за мутации в гене SERPINA1 , которая приводит к недостаточному количеству альфа-1-антитрипсина (A1AT). [1] Факторы риска для заболевания легких включают курение табака и пыль в окружающей среде . [1] Основной механизм включает в себя незаблокированную эластазу нейтрофилов и накопление аномального A1AT в печени. [1] Это аутосомно-кодоминантный , что означает, что один дефектный аллель имеет тенденцию приводить к более легкому дефициту, чем два дефектных аллеля; например, носители с комбинацией аллелей MS (или SS) обычно производят достаточно альфа-1-антитрипсина для защиты легких, в то время как у носителей аллелей MZ немного повышен риск нарушения функции легких или печени. [1] Диагноз подозревается на основании симптомов и подтверждается анализами крови или генетическими тестами . [2]

Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики . [2] Внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелом заболевании трансплантация легких также могут быть рекомендованы. [2] У пациентов с тяжелым заболеванием печени трансплантация печени может быть вариантом. [2] [4] Рекомендуется избегать курения. [2] Также рекомендуется вакцинация от гриппа , пневмококка и гепатита . [2] Ожидаемая продолжительность жизни среди курящих составляет 50 лет, в то время как среди некурящих она почти нормальная. [3]

Это состояние встречается примерно у 1 из 2500 человек европейского происхождения. [1] Тяжелый дефицит наблюдается примерно у 1 из 5000. [5] У азиатов это встречается редко. [1] Считается, что около 3% людей с ХОБЛ страдают этим заболеванием. [5] Дефицит альфа-1-антитрипсина был впервые описан в 1960-х годах. [6]

Признаки и симптомы

У людей с A1AD может развиться эмфизема [ 1] или хроническая обструктивная болезнь легких в возрасте тридцати или сорока лет даже без истории курения , хотя курение значительно увеличивает риск. [7] Симптомы могут включать одышку (при нагрузке и позже в покое), хрипы и выделение мокроты . Симптомы могут напоминать рецидивирующие респираторные инфекции или астму [8] .

A1AD может вызывать несколько проявлений, связанных с заболеванием печени, которые включают нарушение функции печени и цирроз . У новорожденных дефицит альфа-1-антитрипсина может привести к раннему началу желтухи, за которым следует длительная желтуха. У 3–5 % детей с мутациями ZZ развиваются опасные для жизни заболевания печени, включая печеночную недостаточность. [9] A1AD является основной причиной трансплантации печени у новорожденных. [9] У новорожденных и детей A1AD может вызывать желтуху, плохое питание, плохой набор веса, гепатомегалию и спленомегалию . [9]

Состояния, связанные с дефицитом альфа-1-антитрипсина, возникающие из-за недостатка ААТ в кровотоке, что приводит к неконтролируемому воспалению в легких и накоплению мутировавшего ААТ в печени

Помимо ХОБЛ и хронических заболеваний печени, дефицит α1 - антитрипсина связан с некротическим панникулитом (заболеванием кожи) и гранулематозом с полиангиитом , при котором воспаление кровеносных сосудов может поражать ряд органов, но преимущественно легкие и почки. [10]

Генетика

Ингибитор серпинпептидазы, клада A, член 1 ( SERPINA1 ) — это ген, кодирующий белок альфа-1-антитрипсин . SERPINA1 локализован на хромосоме 14q32. Было выявлено более 75 мутаций гена SERPINA1 , многие из которых имеют клинически значимые эффекты. [11] Наиболее распространенной причиной тяжелого дефицита, PiZ, является замена одной пары оснований, приводящая к мутации глутаминовой кислоты на лизин в позиции 342 (dbSNP: rs28929474), в то время как PiS вызывается мутацией глутаминовой кислоты на валин в позиции 264 (dbSNP: rs17580). Описаны и другие, более редкие формы [ необходима цитата ] .

Патофизиология

Микрофотография биопсии печени пациента с дефицитом альфа-1-антитрипсина. PAS с диастазным окрашиванием показывает диастазорезистентные розовые глобулы, характерные для этого заболевания.

A1AT — это гликопротеин, который в основном вырабатывается в печени гепатоцитами [9] и, в некотором количестве, энтероцитами , моноцитами и макрофагами . [ 12] В здоровом легком он функционирует как ингибитор нейтрофильной эластазы [13] — нейтральной сериновой протеазы, которая контролирует эластолитическую активность легких, стимулирующую секрецию слизи и высвобождение CXCL8 из эпителиальных клеток, что поддерживает воспалительное состояние. [14] При дефиците A1AT нейтрофильная эластаза может разрушать эластин и компоненты альвеолярной стенки легкого, что может привести к эмфиземе и гиперсекреции слизи , которая может развиться в хронический бронхит. [15] Оба состояния являются составной частью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). [16]

Нормальные уровни альфа-1-антитрипсина в крови могут варьироваться в зависимости от аналитического метода, но обычно составляют около 1,0-2,7 г/л. [17] У людей с генотипами PiSS, PiMZ и PiSZ уровни A1AT в крови снижаются до 40–60 % от нормы; этого обычно достаточно для защиты легких от воздействия эластазы у людей, которые не курят. Однако у людей с генотипом PiZZ уровни A1AT составляют менее 15 % от нормы, и у них может развиться панлобулярная эмфизема в молодом возрасте. Сигаретный дым особенно вреден для людей с A1AD. [7] Помимо усиления воспалительной реакции в дыхательных путях , сигаретный дым напрямую инактивирует альфа-1-антитрипсин, окисляя основные остатки метионина до сульфоксидных форм, снижая активность фермента в 2000 раз. [ необходима цитата ]

При дефиците A1AT патогенез заболевания легких отличается от патогенеза заболевания печени, которое вызвано накоплением аномальных белков A1AT в печени, что приводит к повреждению печени. [9] Таким образом, заболевание легких и заболевание печени при дефиците A1AT кажутся не связанными, и наличие одного, по-видимому, не предсказывает наличие другого. [9] У 10–15 % людей с генотипом PiZZ разовьется фиброз печени или цирроз печени , поскольку A1AT не секретируется должным образом и, следовательно, накапливается в печени. [18] Мутантная форма Z белка A1AT подвергается неэффективному сворачиванию белка (физический процесс, при котором белковая цепь достигает своей окончательной конформации). 85 % мутантной формы Z не могут секретироваться и остаются в гепатоците. [9] Почти все заболевания печени, вызванные A1AT, вызваны генотипом PiZZ, хотя другие генотипы, включающие различные комбинации мутировавших аллелей (сложные гетерозиготы), также могут приводить к заболеванию печени. [9] Биопсия печени в таких случаях выявит PAS -положительные, диастазо -устойчивые включения внутри гепатоцитов. [9] В отличие от гликогена и других муцинов, которые чувствительны к диастазе (т. е. обработка диастазой отключает окрашивание PAS), гепатоциты с дефицитом A1AT будут окрашиваться PAS даже после обработки диастазой - состояние, поэтому его называют «диастазоустойчивым». [ необходима цитата ] Накопление этих включений или глобул является основной причиной поражения печени при дефиците A1AT. Однако не у всех людей с генотипом PiZZ развивается заболевание печени ( неполная пенетрантность ), несмотря на наличие накопленного мутировавшего белка в печени. [9] Таким образом, дополнительные факторы (экологические, генетические и т. д.) вероятно влияют на развитие заболевания печени. [9]

Диагноз

Эмфизема, вызванная дефицитом альфа-1-антитрипсина
Компьютерная томография легких, показывающая эмфизему и буллы в нижних долях у субъекта с дефицитом альфа-1 антитрипсина типа ZZ. Также наблюдается повышенная плотность легких в областях сдавливания легочной ткани буллами.

Золотой стандарт диагностики A1AD состоит из анализов крови для определения фенотипа белка AAT или генотипического анализа ДНК. [9] Биопсия печени является золотым стандартом для определения степени фиброза печени и оценки наличия цирроза. [9]

Дефицит A1AT остается недиагностированным у многих пациентов. Пациентов обычно маркируют как имеющих ХОБЛ без основной причины. По оценкам, около 1% всех пациентов с ХОБЛ на самом деле имеют дефицит A1AT. Тестирование рекомендуется у пациентов с ХОБЛ, необъяснимым заболеванием печени , необъяснимым бронхоэктазом , гранулематозом с полиангиитом или некротическим панникулитом. [10] Американские рекомендации рекомендуют, чтобы все люди с ХОБЛ проходили тестирование, [10] тогда как британские рекомендации рекомендуют это только у людей, у которых ХОБЛ развивается в молодом возрасте с ограниченным анамнезом курения или с семейным анамнезом. [19] Первоначальный выполняемый тест - уровень A1AT в сыворотке. Низкий уровень A1AT подтверждает диагноз, и впоследствии следует провести дальнейшую оценку с помощью фенотипирования белка A1AT и генотипирования A1AT. [11]

Поскольку электрофорез белка не полностью различает A1AT и другие второстепенные белки в положении альфа-1 (агарозный гель), антитрипсин можно измерить более непосредственно и конкретно с помощью нефелометрического или иммунотурбидиметрического метода. Таким образом, электрофорез белка полезен для скрининга и выявления лиц, у которых, вероятно, имеется дефицит. A1AT далее анализируется с помощью изоэлектрического фокусирования (IEF) в диапазоне pH 4,5-5,5, где белок мигрирует в геле в соответствии со своей изоэлектрической точкой или зарядом в градиенте pH. Нормальный A1AT называется M, поскольку он мигрирует к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются AL и NZ, в зависимости от того, проходят ли они проксимально или дистально по отношению к полосе M. Наличие отклоняющихся полос на IEF может означать наличие дефицита альфа-1 антитрипсина. Поскольку число выявленных мутаций превысило число букв в алфавите, к последним открытиям в этой области были добавлены нижние индексы, как в описанной выше мутации Питтсбурга. Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT, гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, показываемые при электрофокусировке, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, покажет только одну полосу. В результатах анализа крови результаты ИЭФ обозначаются как, например, PiMM, где Pi обозначает ингибитор протеазы, а «MM» — рисунок полос этого человека. [ необходима цитата ]

Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментного анализа in vitro и радиальной иммунодиффузии . Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа. Некоторые мутантные формы не могут правильно сворачиваться и, таким образом, подвергаются разрушению в протеасоме , тогда как другие имеют тенденцию к полимеризации , после чего сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме . Уровни в сыворотке некоторых распространенных генотипов следующие: [ необходима цитата ]

Уход

Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики . [2] Внутривенные инфузии белка A1AT или, в случае тяжелого заболевания, трансплантация легких также могут быть рекомендованы. [2] У пациентов с тяжелым заболеванием печени трансплантация печени может быть вариантом. [2] Также рекомендуется избегать курения и делать прививки от гриппа , пневмококка и гепатита . [2]

Люди с заболеванием легких из-за A1AD могут получать внутривенные инфузии альфа-1-антитрипсина, полученного из донорской человеческой плазмы. Считается, что эта аугментационная терапия останавливает течение заболевания и останавливает дальнейшее повреждение легких. Долгосрочные исследования эффективности заместительной терапии A1AT отсутствуют. [20] В настоящее время пациентам рекомендуется начинать аугментационную терапию только после появления симптомов эмфиземы. [11] По состоянию на 2015 год в США, Канаде и нескольких европейских странах было четыре производителя внутривенной аугментационной терапии. Внутривенная терапия является стандартным способом доставки аугментационной терапии. [ необходима цитата ]

Заболевание печени, вызванное A1AD, не включает в себя никакого специального лечения, помимо обычного ухода за хроническим заболеванием печени. [9] Однако наличие цирроза влияет на лечение несколькими способами. Лица с циррозом и портальной гипертензией должны избегать контактных видов спорта, чтобы свести к минимуму риск повреждения селезенки . [9] Все люди с A1AD и циррозом должны проходить скрининг на варикозное расширение вен пищевода и должны избегать употребления алкоголя . [9] Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) также следует избегать, поскольку эти лекарства могут ухудшить заболевание печени в целом и могут особенно ускорить повреждение печени, связанное с A1AD. [9] Аугментационная терапия не подходит для людей с заболеванием печени. Если развивается прогрессирующая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз, может потребоваться трансплантация печени . [9]

Эпидемиология

Распространение PiZZ в Европе

Люди североевропейского и иберийского происхождения подвержены наибольшему риску A1AD. Четыре процента из них являются носителями аллеля PiZ ; от 1 из 625 до 1 из 2000 являются гомозиготными . [ необходима цитата ]

Другое исследование выявило частоту 1 на 1550 человек. [21] Самая высокая распространенность варианта PiZZ была зарегистрирована в странах Северной и Западной Европы со средней частотой гена 0,0140. [21] Во всем мире, по оценкам, 1,1 миллиона человек имеют дефицит A1AT и примерно 116 миллионов являются носителями мутаций. [21]

A1AD является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в мире и вторым по распространенности метаболическим заболеванием, поражающим печень. [22]

История

A1AD был открыт в 1963 году Карлом-Бертилем Лореллом в Университете Лунда в Швеции. [23] Лорелл вместе с врачом-ординатором Стеном Эрикссоном сделали открытие, отметив отсутствие полосы α 1 на электрофорезе белков в пяти из 1500 образцов; было обнаружено, что у трех из пяти пациентов в молодом возрасте развилась эмфизема. [ необходима цитата ]

Связь с заболеванием печени была установлена ​​шесть лет спустя, когда Харви Шарп и др. описали A1AD в контексте заболевания печени. [24]

Исследовать

Изучаются рекомбинантные и ингаляционные формы лечения A1AT. [25]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopq "дефицит альфа-1 антитрипсина". Genetics Home Reference . Январь 2013. Получено 12 декабря 2017 .
  2. ^ abcdefghijklmn "Дефицит альфа-1-антитрипсина". GARD . 2016 . Получено 12 декабря 2017 .
  3. ^ ab Stradling, John; Stanton, Andrew; Rahman, Najib M.; Nickol, Annabel H.; Davies, Helen E. (2010). Oxford Case Histories in Respiratory Medicine. OUP Oxford. стр. 129. ISBN 9780199556373.
  4. ^ Кларк, В.К. (май 2017 г.). «Трансплантация печени при дефиците альфа-1-антитрипсина». Клиники заболеваний печени . 21 (2): 355–365. doi :10.1016/j.cld.2016.12.008. PMID  28364818.
  5. ^ ab Marciniuk, DD; Hernandez, P; Balter, M; Bourbeau, J; Chapman, KR; Ford, GT; Lauzon, JL; Maltais, F; O'Donnell, DE; Goodridge, D; Strange, C; Cave, AJ; Curren, K; Muthuri, S; Канадское торакальное общество, клиническая ассамблея по дефициту альфа-1-антитрипсина, рабочая группа экспертов (2012). «Целевое тестирование и аугментационная терапия дефицита альфа-1-антитрипсина: руководство по клинической практике Канадского торакального общества». Canadian Respiratory Journal . 19 (2): 109–16. doi : 10.1155 /2012/920918 . PMC 3373286. PMID  22536580.  {{cite journal}}: |first15=имеет общее название ( помощь )CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  6. ^ Кёнляйн, Томас; Велте, Т. (2007). Дефицит альфа-1-антитрипсина: клинические аспекты и лечение. УНИ-МЕД Верлаг АГ. п. 16. ISBN 9781848151154.
  7. ^ ab Kumar V, Abbas AK, Fausto N, ред. (2005). Robbins and Cotran Патологическая основа болезни (7-е изд.). Elsevier/Saunders. стр. 911–2. ISBN 978-0-7216-0187-8.
  8. ^ Vestbo J (2013). "Диагностика и оценка" (PDF) . Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких . Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких . стр. 9–17. Архивировано из оригинала (PDF) 28 марта 2016 г. . Получено 9 августа 2019 г. .
  9. ^ abcdefghijklmnopqr Patel, Dhiren; Teckman, Jeffrey H. (ноябрь 2018 г.). «Заболевание печени, вызванное дефицитом альфа-1-антитрипсина». Клиники заболеваний печени . 22 (4): 643–655. doi :10.1016/j.cld.2018.06.010. PMID  30266154. S2CID  52883809.
  10. ^ abc Sandhaus, Robert A.; Turino, Gerard; Brantly, Mark L.; Campos, Michael; Cross, Carroll E.; Goodman, Kenneth; Hogarth, D. Kyle; Knight, Shandra L.; Stocks, James M. (2016). «Диагностика и лечение дефицита альфа-1-антитрипсина у взрослых». Хронические обструктивные заболевания легких . 3 (3): 668–682. doi :10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182. PMC 5556762. PMID  28848891 . 
  11. ^ abc Silverman EK, Sandhaus RA (2009). «Дефицит альфа-1-антитрипсина». New England Journal of Medicine . 360 (26): 2749–2757. doi :10.1056/NEJMcp0900449. PMID  19553648.
  12. ^ Карлсон, JA; Роджерс, BB; Сайферс, RN (1988). «Множественные ткани экспрессируют альфа-1-антитрипсин у трансгенных мышей и человека». J. Clin. Invest . 82 (1): 26–36. doi : 10.1172/JCI113580 . PMC 303472. PMID  3260605 . 
  13. ^ Ochieng, Pius; Nath, Sridesh; Macarulay, Reane (2018). «Белок переноса фосфолипидов и альфа-1-антитрипсин регулируют активность Hck-киназы во время дегрануляции нейтрофилов». Nature . 8 (1): 15394. Bibcode :2018NatSR...815394O. doi :10.1038/s41598-018-33851-8. PMC 6193999 . PMID  30337619. S2CID  53017522. 
  14. ^ Barnes, Peter J. (2009). "Глава 61 - Будущие терапии". Астма и ХОБЛ (второе изд.). Основные механизмы и клиническое управление. стр. 737–749. doi :10.1016/B978-0-12-374001-4.00061-4. ISBN 9780123740014.
  15. ^ Демков, У; Овервелд, Ф. Дж. ван (2010). «Роль эластазов в патогенезе хронической обструктивной болезни легких: значение для лечения». Eur J Med Res . 15 (Suppl 2): ​​27–35. doi : 10.1186/2047-783x-15-s2-27 . PMC 4360323. PMID  21147616 . 
  16. ^ "Эмфизема". Клиника Майо . Фонд медицинского образования и исследований Майо (MFMER) . Получено 16 ноября 2021 г.
  17. ^ Донато, Лесли; Дженкинс; и др. (2012). «Референтные и интерпретативные диапазоны для количественного определения α1-антитрипсина по фенотипу у взрослых и детей». Американский журнал клинической патологии . 138 (3): 398–405. doi : 10.1309/AJCPMEEJK32ACYFP . PMID  22912357. Получено 17 января 2014 г.
  18. ^ Таунсенд, SA; Эдгар, RG; Эллис, PR; Кантас, D; Ньюсом, PN; Тернер, AM (2018). «Систематический обзор: естественная история дефицита альфа-1-антитрипсина и связанного с ним заболевания печени». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 47 (7): 877–885. doi : 10.1111/apt.14537 . PMID  29446109.
  19. ^ «Хроническая обструктивная болезнь легких у лиц старше 16 лет: диагностика и лечение». www.nice.org.uk . Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи . Декабрь 2018 г. . Получено 11 августа 2019 г. .
  20. ^ Gøtzsche, Peter C.; Johansen, Helle Krogh (20 сентября 2016 г.). «Внутривенная терапия с усилением альфа-1-антитрипсина для лечения пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина и заболеванием легких». База данных систематических обзоров Cochrane . 2016 (9): CD007851. doi :10.1002/14651858.CD007851.pub3. ISSN  1469-493X. PMC 6457738. PMID 27644166  . 
  21. ^ abc Luisetti, M; Seersholm, N (февраль 2004 г.). «Дефицит альфа-1-антитрипсина. 1: эпидемиология дефицита альфа-1-антитрипсина». Thorax . 59 (2): 164–9. doi :10.1136/thorax.2003.006494. PMC 1746939 . PMID  14760160. 
  22. ^ Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease- 2 Volume Set: Pathophysiology, Diagnosis, Management (Eleventh ed.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier. 29 июня 2020 г. стр. 1189–1192. ISBN 978-0323609623.
  23. ^ Laurell CB, Eriksson S (1963). «Электрофоретический альфа1-глобулиновый паттерн сыворотки при дефиците альфа1-антитрипсина». Scand J Clin Lab Invest . 15 (2): 132–140. doi :10.1080/00365516309051324.
  24. ^ Sharp H, Bridges R, Krivit W, Freier E (1969). «Цирроз, связанный с дефицитом альфа-1-антитрипсина: ранее нераспознанное наследственное заболевание». J Lab Clin Med . 73 (6): 934–9. PMID  4182334.
  25. ^ De Soyza, J; Pye, A; Turner, AM (декабрь 2023 г.). «Дают ли клинические испытания новых препаратов для лечения дефицита альфа-1-антитрипсина многообещающие результаты?». Expert Opinion on Emerging Drugs . 28 (4): 227–231. doi :10.1080/14728214.2023.2296088. PMID  38112023.

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме Дефицит альфа-1-антитрипсина .