stringtranslate.com

Субъединица альфа-5 нейронального ацетилхолинового рецептора

Субъединица нейронального ацетилхолинового рецептора альфа-5 или никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа-5 (α5 nAChR), также известный как рецептор α5, является типом лигандзависимой нейрональной субъединицы никотинового ацетилхолинового рецептора, участвующего в регуляции боли , кодируемой у человека геном CHRNA5 . Этот рецептор обычно ассоциируется с никотиновой зависимостью , иммунотерапией , раком , болью и вниманием .

Обзор

Трехмерная структура альфа-5 никотинового ацетилхолина

Существует два основных класса ацетилхолиновых рецепторов : никотиновые рецепторы , которые связываются с экзогенным никотином , и мускариновые рецепторы , которые связываются с экзогенным мускарином . Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) были первоначально обнаружены посредством применения и связывания никотина, однако эндогенный ацетилхолин является лигандом, который связывается в нормальных физиологических условиях. nAChR представляют собой одноканальные ионотропные рецепторы, обнаруженные по всему мозгу и телу, которые позволяют катионам поступать в клетки и из них. Эти рецепторы состоят из пяти трансмембранных субъединиц с α5 nAChR, определяемым наличием α5 субъединицы. α5 nAChR расположен в различных областях мозга, включая кору , гиппокамп , гипоталамус , нижние холмики , медиальную петлю , обонятельную луковицу и полосатое тело . [1] α5 nAChR участвует в модуляции хронического воспаления и повреждения периферических нервов . [2] Ацетилхолин связывается в коре, гиппокампе, гипоталамусе, нижних холмиках, полосатом теле и обонятельной луковице. [3] CHRNA5 расположен в кластере генов на хромосоме 15q24 вместе с CHRNA3 и CHRNB4 . [4] Гомопентамерные рецепторы с пятью сайтами связывания ацетилхолина содержат две a-субъединицы (a2-a4 или a6) и две не-a-субъединицы (B2 или B4). Субъединицы альфа5, как правило, являются пятыми, которые напрямую не связываются с ацетилхолином и действуют как вспомогательные субъединицы. Скорее, они могут быть важны для рецепторного нацеливания и локализации на клеточной мембране . [4] Альфа-субъединицы обычно собираются в сборки nAChR, содержащие как alpha3B4, так и alpha4-beta2. Эти рецепторы были обнаружены на дофаминергических нейронах в полосатом теле грызунов и участвуют в высвобождении DA при стимуляции никотином. В дополнение к нейронам DA, альфа-5-субъединицы также экспрессируются на ГАМКергических нейронах в VTA и полосатом теле. [4]

Разработка

Субъединица альфа5 важна во время развития и созревания префронтальных пирамидальных нейронов IV. Холинергическая дисфункция во время развития вызывает дефицит внимания, наблюдаемый при таких заболеваниях, как шизофрения , нарушения нейроразвития , аутизм и эпилепсия . Большинство холинергических нейронов развиваются в перинатальный период у людей. Изменения созревания, которые происходят в дендритах во время развития, отсутствуют у мышей альфа5 -/-, что указывает на то, что субъединица альфа5 необходима для правильного созревания префронтальных пирамидальных клеток. [5]

Никотиновая зависимость и абстиненция

Зависимость от никотина модулируется мезокортиколимбической дофаминовой системой вознаграждения, которая управляет вознаграждающей природой никотина; мезокортиколимбическая система участвует в самостимуляции и обработке вознаграждения из окружающей среды . [6] [7] Например, эта система активна при потреблении высококалорийной пищи или во время азартных игр. При введении никотина увеличивается частота импульсов, опосредованная дофаминовыми нейронами среднего мозга в этой системе. При постоянном воздействии часто возникает зависимость, за которой следуют симптомы отмены, такие как тяга, раздражение, беспокойство, нарушения сна , увеличение веса, тревожность и трудности с концентрацией внимания. [8] [9] Субъединицы, вовлеченные в синдром отмены , включают α5, α2 и B4 в эпиталамическом габенулярном комплексе и его проекциях. [10] Медиальная часть поводка (MHb) и ее проекция на межножковое ядро ​​(IPN) содержат плотную экспрессию субъединиц α5 nAChR. [11]

Эксперимент по условным предпочтениям места, разработанный на Biorender.com

В естественных условияхисследования

Исследования показали, что удаление субъединиц α5 nAChR у мышей (α5 nAChR null) сделает их менее чувствительными к острым эффектам никотина. [12] Мыши показали снижение локомоции в тесте открытого поля и меньшее количество судорог, вызванных никотином. [11] Другие исследования показали, что мыши с α5 nAChR null демонстрируют меньше признаков зависимости и меньшее количество тревожно-подобного поведения. [11] Поскольку мыши с нокаутом демонстрируют меньшее отвращение к повышенному потреблению никотина, они склонны вводить его себе в гораздо более высоких дозах, чем мыши дикого типа. Однако повторное введение субъединицы альфа 5 в медиальную часть хабенулы у мышей с нокаутом восстановило нормальные уровни самостоятельного введения никотина. Это показывает, что экспрессия субъединицы альфа 5 в медиальной части хабенулы достаточна для восстановления отвращения к никотину. [13] Напротив, целенаправленное снижение уровня субъединиц α5 в хабенуло-межножковом пути у мышей дикого типа не изменило стимулирующие эффекты, наблюдаемые у мышей с нокаутом, что демонстрирует, что субъединица не является необходимой для отвращения к никотину, и что другие области мозга могут компенсировать это поведение. [12]

В исследовании с условным предпочтением места (CPP) исследователи обучали мышей ассоциировать введение никотина с одной камерой, а введение физиологического раствора — с соседней камерой. При низких дозах никотина мыши с нокаутом альфа5 и мыши дикого типа демонстрировали предпочтение к камере с никотином. Однако при высоких дозах никотина только мыши с нокаутом альфа5 предпочитали камеру с никотином [13], что демонстрирует, что мыши с нокаутом альфа5 все еще испытывали приятные аспекты никотина, но не нормальное отвращающее поведение при передозировке никотина.

Исследования Туэсты и др. 2011 года показали, что кривая доза-реакция похожа при сравнении нокаутированных мышей с мышами дикого типа, однако нокаутированные мыши потребляли большее количество никотина, что привело к тому, что нисходящая часть кривой доза-реакция снижалась медленнее у нокаутированных мышей. Было показано, что повышенная реакция на никотин наблюдается в восходящей части кривой, демонстрируя более высокие вознаграждающие свойства. [12]

Исследования на людях

Никотин обычно потребляется людьми из-за его полезных свойств, приводящих к зависимости, привыканию и синдрому отмены. [14] Исследования на людях показали, что люди с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в гене, кодирующем α5 nAChR ( CHRNA5 , rs16969968), коррелируют с повышенным риском зависимости от никотина и удовольствия, а также с более интенсивным курением. [11] [15] [16] [17] Этот конкретный SNP приводит к замене аспарагиновой кислоты на аспарагин в аминокислотном остатке 398 (D398N). [12] rs16969968 в CHRNA5 вызывает снижение функции рецептора, которая участвует в возникновении симптомов отмены . Люди с этим SNP обычно встречаются у лиц европейского происхождения; риск никотиновой зависимости примерно на 30% выше у лиц, имеющих одну копию варианта, и примерно на 50% выше у лиц с двумя копиями. [12] Другие исследования показали, что у людей с этим SNP развивается никотиновая зависимость в более молодом возрасте. [12] Исследователи пришли к выводу, что меньшее количество отвращающих эффектов никотина будет способствовать появлению вознаграждающих эффектов или гедонистического влечения, которые переведут людей от злоупотребления никотином к зависимости. [11] [18] Кроме того, варианты SNP в rs16969968 в CHRNA5 были связаны с поведением, связанным с курением, например, с более высокой распространенностью среди курильщиков по сравнению с некурящими. [19]

Внимание и познание

Внимание — важный аспект памяти , который позволяет удерживать информацию в уме и сохранять фокус при наличии отвлекающих факторов для достижения целенаправленного поведения. Рабочая память — аналогичный аспект обучения , однако основное различие между ними заключается в том, что рабочая память также требует умственной манипуляции информацией. Наиболее часто связываемая со вниманием структура — префронтальная кора , которая опосредует нисходящий контроль сложных когнитивных процессов. [20] Ацетилхолин — нейромодулятор, который тщательно изучается на предмет его роли в обучении и памяти; он участвует в приобретении, консолидации и припоминании.

В естественных условияхисследования

Исследователи предполагают, что пирамидальные нейроны слоя VI в префронтальной коре важны для удержания внимания в когнитивно сложных задачах. Эти нейроны посылают проекции обратной связи в таламус и очень чувствительны к ацетилхолину . Исследования in vivo показали, что присутствие субъединиц альфа5 nAChR на пирамидальных нейронах слоя VI в PFC важно для зрительного внимания. [21] В экспериментах по электрофизиологии срезов исследователи показали, что субъединицы альфа5 усиливают токи в PFC взрослой мыши. In vivo исследователи используют задачу серийной реакции с пятью вариантами выбора. Животным случайным образом дается 1 из 5 световых стимулов, и им необходимо закодировать и вспомнить местоположение стимула, чтобы получить вознаграждение. Трансгенные мыши без гена, кодирующего субъединицы альфа5, показали ухудшенную производительность в задаче серийной реакции с пятью вариантами выбора. Это указывает на то, что у мышей с нулевым альфа5 дефицит внимания . [5] Интересно, что удаление субъединиц альфа5 у мышей приводит к повышению регуляции мускариновых ацетилхолиновых рецепторов в качестве возбудительного компенсационного ответа на дисфункцию схемы . Из-за когнитивного усиления эффектов агонистов альфа5 nAChR, это является распространенной целью для нейродегенеративных расстройств с когнитивными дефицитами наряду с СДВГ. [22]

Исследования на людях

Из-за технических ограничений инвазивных процедур существует гораздо меньше исследований о роли субъединицы альфа5 nAChR и познании. Исследования проводили микродиализ у субъектов, когда они формировали задачи на внимание, и обнаружили значительное увеличение оттока ацетилхолина. [5]

Клиническое применение

α5 nAChR опосредует острые эффекты алкоголя; делеция в этом гене влияет на потребление алкоголя в стрессовых условиях. [23] α5 nAChR также опосредует краткосрочные эффекты никотина. [24] Исследования показали, что удаление субъединицы alpha5 у мышей (нокдаун α5 nAChR) увеличивает потребление никотина, которое устраняется путем повторного введения гена. [25] Исследователи также показали, что удаление субъединицы α5 только в медиальной части поводка увеличивает самостоятельное употребление никотина, демонстрируя, что эта субъединица необходима для нормального потребления никотина, а отклонения в этой субъединице могут способствовать вызывающим привыкание свойствам никотина. [25] Кроме того, субъединица alpha5 nAChR связана с другими формами зависимости, такими как кокаиновая. [26] Другие исследования показали, что у мышей с нокаутом α5 наблюдаются нарушения внимания. [27] Во время высокочастотной вагальной стимуляции у мышей с нокаутом α5 nAChR наблюдается нарушение сердечной парасимпатической ганглиозной передачи. Исследования in vivo также выявили альфа5 nAChR как возможное средство лечения хронического воспаления и нейропатической боли. [28] [29]

Лиганды

Интерактивная карта маршрутов

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «NicotineDopaminergic_WP1602».

Ссылки

  1. ^ Brown RW, Collins AC, Lindstrom JM, Whiteaker P (октябрь 2007 г.). «Удаление никотиновой альфа5-субъединицы локально снижает активацию высокоаффинного агониста, не изменяя числа никотиновых рецепторов». Journal of Neurochemistry . 103 (1): 204–215. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04700.x . PMID  17573823. S2CID  28394031.
  2. ^ Багдас Д., Аль-Шарари С.Д., Фрейтас К., Трейси М., Дамай М.И. (октябрь 2015 г.). «Роль никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа5 в мышиных моделях хронической воспалительной и нейропатической боли». Биохимическая фармакология . Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы как терапевтические мишени: новые рубежи в фундаментальных исследованиях и клинической науке (сателлит к заседанию Общества нейронауки 2015 г.) 14–15 октября, Чикаго, Иллинойс, США. 97 (4): 590–600. doi :10.1016/j.bcp.2015.04.013. PMC 4600420. PMID  25931144 . 
  3. ^ Brown RW, Collins AC, Lindstrom JM, Whiteaker P (октябрь 2007 г.). «Удаление никотиновой альфа5-субъединицы локально снижает активацию высокоаффинного агониста, не изменяя числа никотиновых рецепторов». Journal of Neurochemistry . 103 (1): 204–215. doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04700.x . PMID  17573823. S2CID  28394031.
  4. ^ abc Greenbaum L, Lerer B (октябрь 2009 г.). «Дифференциальный вклад генетической изменчивости в множественных никотиновых холинергических рецепторах мозга в зависимость от никотина: недавний прогресс и возникающие открытые вопросы». Молекулярная психиатрия . 14 (10): 912–945. doi : 10.1038/mp.2009.59 . PMID  19564872. S2CID  9769700.
  5. ^ abc Proulx E, Piva M, Tian MK, Bailey CD, Lambe EK (апрель 2014 г.). «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в контурах внимания: роль нейронов слоя VI префронтальной коры». Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (7): 1225–1244. doi :10.1007/s00018-013-1481-3. PMC 3949016 . PMID  24122021. 
  6. ^ de Kloet SF, Mansvelder HD, De Vries TJ (октябрь 2015 г.). «Холинергическая модуляция дофаминовых путей через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы». Биохимическая фармакология . 97 (4): 425–438. doi :10.1016/j.bcp.2015.07.014. PMID  26208783.
  7. ^ Demeter E, Sarter M (январь 2013 г.). «Использование кортикальной холинергической системы для усиления внимания». Neuropharmacology . 64 (1): 294–304. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.06.060. PMC 3445745 . PMID  22796110. 
  8. ^ Wang JC, Kapoor M, Goate AM (2012-09-22). «Генетика зависимости от веществ». Annual Review of Genomics and Human Genetics . 13 (1): 241–261. doi :10.1146/annurev-genom-090711-163844. PMC 3474605. PMID  22703173 . 
  9. ^ Wittenberg RE, Wolfman SL, De Biasi M, Dani JA (октябрь 2020 г.). «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы и никотиновая зависимость: краткое введение». Neuropharmacology . 177 : 108256. doi :10.1016/j.neuropharm.2020.108256. PMC 7554201 . PMID  32738308. 
  10. ^ Antolin-Fontes B, Ables JL, Görlich A, Ibañez-Tallon I (сентябрь 2015 г.). «Хабенуло-межножковый путь при отвращении к никотину и его отмене». Neuropharmacology . 96 (Pt B): 213–222. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.11.019. PMC 4452453 . PMID  25476971. 
  11. ^ abcde De Biasi M, Dani JA (2011-07-21). «Награда, зависимость, отказ от никотина». Annual Review of Neuroscience . 34 (1): 105–130. doi :10.1146/annurev-neuro-061010-113734. PMC 3137256. PMID  21438686 . 
  12. ^ abcdef Tuesta LM, Fowler CD, Kenny PJ (октябрь 2011 г.). «Последние достижения в понимании механизмов сигнализации никотиновых рецепторов, которые регулируют поведение при самостоятельном приеме наркотиков». Биохимическая фармакология . 82 (8): 984–995. doi :10.1016/j.bcp.2011.06.026. PMC 3163076. PMID  21740894 . 
  13. ^ ab Stoker AK, Markou A (август 2013 г.). «Раскрытие нейробиологии никотиновой зависимости с использованием генетически модифицированных мышей». Current Opinion in Neurobiology . 23 (4): 493–499. doi :10.1016/j.conb.2013.02.013. PMC 3735838. PMID  23545467 . 
  14. ^ De Biasi M, Dani JA (2011-07-21). «Награда, зависимость, отмена никотина». Annual Review of Neuroscience . 34 (1): 105–130. doi :10.1146/annurev-neuro-061010-113734. PMC 3137256. PMID  21438686 . 
  15. ^ Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, Gardner PD (сентябрь 2010 г.). «От курения к раку легких: связь CHRNA5/A3/B4». Oncogene . 29 (35): 4874–4884. doi :10.1038/onc.2010.256. PMC 3934347 . PMID  20581870. 
  16. ^ Improgo MR, Scofield MD, Tapper AR, Gardner PD (октябрь 2010 г.). «Кластер генов никотинового ацетилхолинового рецептора CHRNA5/A3/B4: двойная роль в никотиновой зависимости и раке легких». Progress in Neurobiology . 92 (2): 212–226. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.05.003. PMC 2939268 . PMID  20685379. 
  17. ^ Russo P, Cesario A, Rutella S, Veronesi G, Spaggiari L, Galetta D и др. (2010-12-31). «Влияние генетической изменчивости никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на никотиновую зависимость и лечение отказа от курения». Current Medicinal Chemistry . 18 (1): 91–112. doi :10.2174/092986711793979715. PMID  21110812.
  18. ^ Гринбаум Л., Лерер Б. (октябрь 2009 г.). «Дифференциальный вклад генетической изменчивости в множественных никотиновых холинергических рецепторах мозга в зависимость от никотина: недавний прогресс и возникающие открытые вопросы». Молекулярная психиатрия . 14 (10): 912–945. doi : 10.1038/mp.2009.59 . PMID  19564872. S2CID  9769700.
  19. ^ Ware JJ, van den Bree M, Munafò MR (ноябрь 2012 г.). «От людей к мышам: CHRNA5/CHRNA3, курительное поведение и болезни». Nicotine & Tobacco Research . 14 (11): 1291–1299. doi :10.1093/ntr/nts106. PMC 3482013. PMID  22544838 . 
  20. ^ Bloem B, Poorthuis RB, Mansvelder HD (2014-03-11). "Холинергическая модуляция медиальной префронтальной коры: роль никотиновых рецепторов во внимании и регуляции нейронной активности". Frontiers in Neural Circuits . 8 : 17. doi : 10.3389/fncir.2014.00017 . PMC 3949318. PMID  24653678 . 
  21. ^ Bailey CD, De Biasi M, Fletcher PJ, Lambe EK (июль 2010 г.). «Субъединица альфа5 никотинового ацетилхолинового рецептора играет ключевую роль в контурах внимания и точности». The Journal of Neuroscience . 30 (27): 9241–9252. doi :10.1523/jneurosci.2258-10.2010. PMC 3004929 . PMID  20610759. 
  22. ^ Wallace TL, Ballard TM, Pouzet B, Riedel WJ, Wettstein JG (август 2011 г.). «Цели лекарственных препаратов для улучшения когнитивных функций при нейропсихиатрических расстройствах» (PDF) . Фармакология, биохимия и поведение . 99 ​​(2): 130–145. doi :10.1016/j.pbb.2011.03.022. PMID  21463652. S2CID  25911863.
  23. ^ Dawson A, Wolstenholme JT, Roni MA, Campbell VC, Jackson A, Slater C и др. (август 2018 г.). «Выключение субъединицы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 5 изменяет опосредованные этанолом поведенческие эффекты и вознаграждение у мышей». Neuropharmacology . 138 : 341–348. doi :10.1016/j.neuropharm.2018.06.031. PMC 6400055 . PMID  29944862. 
  24. ^ Салас Р., Орр-Уртрегер А., Бройд Р.С., Боде А., Пэйлор Р., Де Биази М. (май 2003 г.). «Субъединица альфа 5 никотинового ацетилхолинового рецептора опосредует краткосрочные эффекты никотина in vivo». Молекулярная фармакология . 63 (5): 1059–1066. doi :10.1124/mol.63.5.1059. PMID  12695534. S2CID  97775995.
  25. ^ ab Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ (март 2011 г.). «Сигнализация субъединицы никотинового рецептора Habenular α5 контролирует потребление никотина». Nature . 471 (7340): 597–601. Bibcode :2011Natur.471..597F. doi :10.1038/nature09797. PMC 3079537 . PMID  21278726. 
  26. ^ Forget B, Icick R, Robert J, Correia C, Prevost MS, Gielen M и др. (февраль 2021 г.). «Изменения в гене субъединицы никотинового рецептора альфа5 по-разному влияют на ранние и поздние стадии кокаиновой зависимости: трансляционное исследование на трансгенных крысах и пациентах» (PDF) . Progress in Neurobiology . 197 : 101898. doi : 10.1016/j.pneurobio.2020.101898. PMID  32841724. S2CID  221235364.
  27. ^ Bailey CD, De Biasi M, Fletcher PJ, Lambe EK (июль 2010 г.). «Субъединица альфа5 никотинового ацетилхолинового рецептора играет ключевую роль в контурах внимания и точности». The Journal of Neuroscience . 30 (27): 9241–9252. doi :10.1523/jneurosci.2258-10.2010. PMC 3004929 . PMID  20610759. 
  28. ^ Antolin-Fontes B, Ables JL, Görlich A, Ibañez-Tallon I (сентябрь 2015 г.). «Хабенуло-межножковый путь при отвращении к никотину и его отмене». Neuropharmacology . 96 (Pt B): 213–222. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.11.019. PMC 4452453 . PMID  25476971. 
  29. ^ Decker MW, Meyer MD, Sullivan JP (октябрь 2001 г.). «Терапевтический потенциал агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для контроля боли». Мнение эксперта по исследуемым препаратам . 10 (10): 1819–1830. doi :10.1517/13543784.10.10.1819. PMID  11772288. S2CID  24924290.
  30. ^ «Исследование безопасности и переносимости ABT-089 у взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)». ClinicalTrials.gov .
  31. ^ «Исследование долгосрочной безопасности ABT-089 для пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести». ClinicalTrials.gov .
  32. ^ Sullivan JP, Donnelly-Roberts D, Briggs CA, Anderson DJ, Gopalakrishnan M, Xue IC и др. (октябрь 1997 г.). «ABT-089 [2-метил-3-(2-(S)-пирролидинилметокси)пиридин]: I. Мощный и селективный модулятор холинергических каналов с нейропротекторными свойствами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 283 (1): 235–246. PMID  9336329.
  33. ^ abcd Gotti C, Marks MJ, Millar NS, Wonnacott S (2019-09-16). "Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (версия 2019.4) в базе данных Руководства по фармакологии IUPHAR/BPS". Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS CITE . 2019 (4). doi : 10.2218/gtopdb/F76/2019.4 . ISSN  2633-1020. S2CID  203817110.