stringtranslate.com

Бета-лактамаза

Основная структура пенициллинов (вверху) и цефалоспоринов (внизу). Бета-лактамное кольцо выделено красным.
Бактерии Escherichia coli справа чувствительны к двум бета-лактамным антибиотикам и не растут в полукруглых областях, окружающих антибиотики. Бактерии E. coli слева устойчивы к бета-лактамным антибиотикам и растут рядом с одним антибиотиком (внизу) и меньше ингибируются другим антибиотиком (вверху).

Бета-лактамазы ( β-лактамазы ) — это ферменты ( EC 3.5.2.6), вырабатываемые бактериями , которые обеспечивают множественную устойчивость к бета-лактамным антибиотикам, таким как пенициллины , цефалоспорины , цефамицины , монобактамы и карбапенемы ( эртапенемы ), хотя карбапенемы относительно устойчивы к бета-лактамазе. Бета-лактамаза обеспечивает устойчивость к антибиотикам, разрушая структуру антибиотиков . Все эти антибиотики имеют общий элемент в своей молекулярной структуре: четырехатомное кольцо, известное как бета-лактамное (β-лактамное) кольцо. Путем гидролиза фермент лактамаза разрывает β-лактамное кольцо, дезактивируя антибактериальные свойства молекулы.

Бета-лактамазы, вырабатываемые грамотрицательными бактериями, обычно секретируются, особенно когда в окружающей среде присутствуют антибиотики. [1]

Структура

Структура сериновой β-лактамазы Streptomyces (SBL) представлена ​​1BSG. Альфа-бета-складка ( InterPro :  IPR012338 ) напоминает структуру DD -транспептидазы , из которой, как полагают, произошел фермент. β-лактамные антибиотики связываются с DD -транспептидазами, ингибируя биосинтез клеточной стенки бактерий. Сериновые β-лактамазы группируются по сходству последовательностей в типы A, C и D.

Другой тип бета-лактамазы относится к типу металло («тип B»). Металло-бета-лактамазам (MBL) для их каталитической активности необходимы ионы металла (1 или 2 иона Zn 2+ [2] ) на их активном сайте. [3] Структура металло-бета-лактамазы 1 Нью-Дели представлена ​​6C89. Она напоминает РНКазу Z , от которой, как полагают, она произошла.

Механизм действия

Два типа бета-лактамаз работают на основе двух основных механизмов открытия β-лактамного кольца. [2]

SBL по структуре и механизму схожи с β-лактамными целевыми пенициллинсвязывающими белками (PBP), которые необходимы для построения и модификации клеточной стенки. SBL и PBP ковалентно изменяют остаток серина в активном центре. Разница между PBP и SBL заключается в том, что последний генерирует свободный фермент и неактивный антибиотик путем очень быстрого гидролиза промежуточного продукта ацил-фермента. [ необходима цитата ]

MBL используют ионы Zn2 + для активации молекулы воды связывающего участка для гидролиза β-лактамного кольца. Хелаторы цинка недавно были исследованы в качестве ингибиторов металло-β-лактамаз, поскольку они часто способны восстанавливать восприимчивость к карбапенемам. [4]

Пенициллиназа

Пенициллиназа — это особый тип β-лактамазы, проявляющий специфичность к пенициллинам , опять же гидролизуя β -лактамное кольцо. Молекулярные массы различных пенициллиназ имеют тенденцию группироваться около 50 килодальтон.

Пенициллиназа была первой идентифицированной β-лактамазой. Впервые она была выделена Абрахамом и Чейном в 1940 году из E. coli (грамотрицательных бактерий) еще до того, как пенициллин начал применяться в клинической практике [5] , но производство пенициллиназы быстро распространилось на бактерии, которые ранее ее не производили или производили ее очень редко. Были разработаны бета-лактамы, устойчивые к пенициллиназе, такие как метициллин , но в настоящее время широко распространена резистентность даже к ним.

Устойчивость грамотрицательных бактерий

Среди грамотрицательных бактерий возникновение устойчивости к цефалоспоринам расширенного спектра стало серьезной проблемой. Первоначально она появилась у ограниченного числа видов бактерий ( E. cloacae , C. freundii , S. marcescens и P. aeruginosa ), которые могли мутировать для гиперпродукции своих хромосомных β-лактамаз класса C. Несколько лет спустя устойчивость появилась у видов бактерий, которые естественным образом не продуцируют ферменты AmpC ( K. pneumoniae , Salmonella spp., P. mirabilis ) из-за продукции ESBL типа TEM или SHV (бета-лактамазы расширенного спектра). Характерно, что такая резистентность включала оксиимино- (например , цефтизоксим , цефотаксим , цефтриаксон и цефтазидим , а также оксиимино-монобактам азтреонам ), но не 7-альфа-метокси-цефалоспорины ( цефамицины ; другими словами, цефокситин и цефотетан ); блокировалась ингибиторами, такими как клавуланат , сульбактам или тазобактам , и не затрагивала карбапенемы и темоциллин . Хромосомно-опосредованные AmpC β-лактамазы представляют собой новую угрозу, поскольку они обеспечивают устойчивость к 7-альфа-метокси-цефалоспоринам ( цефамицинам ), таким как цефокситин или цефотетан , но на них не влияют коммерчески доступные ингибиторы β-лактамаз, и могут, в штаммах с потерей внешних мембранных поринов, обеспечивать устойчивость к карбапенемам. [6]

Бета-лактамаза расширенного спектра (ESBL)

Члены этого семейства обычно экспрессируют β-лактамазы (например, TEM-3, TEM-4, [7] и SHV-2 [8] ), которые обеспечивают устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра. В середине 1980-х годов была обнаружена эта новая группа ферментов, β-лактамазы расширенного спектра (ESBL) (впервые обнаружены в 1979 году). [9] Распространенность бактерий, продуцирующих ESBL, постепенно увеличивается в больницах интенсивной терапии. [10] Распространенность среди населения в целом варьируется между странами, например, приблизительно 6% в Германии [11] и Франции, [12] 13% в Саудовской Аравии [13] и 63% в Египте. [14] ESBL представляют собой бета-лактамазы, которые гидролизуют цефалоспорины расширенного спектра с боковой цепью оксиимино. Эти цефалоспорины включают цефотаксим , цефтриаксон и цефтазидим , а также оксиимино-монобактам азтреонам . Таким образом, ESBL обеспечивают множественную устойчивость к этим антибиотикам и родственным оксиимино-бета-лактамам. В типичных обстоятельствах они происходят от генов TEM-1, TEM-2 или SHV-1 путем мутаций, которые изменяют конфигурацию аминокислот вокруг активного центра этих β-лактамаз. Более широкий набор β-лактамных антибиотиков восприимчив к гидролизу этими ферментами. Недавно было описано все большее число ESBL, не принадлежащих к линии TEM или SHV. [15] ESBL часто кодируются плазмидами. Плазмиды, ответственные за продукцию ESBL, часто несут гены, кодирующие устойчивость к другим классам препаратов (например, аминогликозидам). Таким образом, варианты антибиотиков при лечении ESBL-продуцирующих организмов крайне ограничены. Карбапенемы являются предпочтительным лечением для серьезных инфекций, вызванных ESBL-продуцирующими организмами, однако недавно были зарегистрированы изоляты, устойчивые к карбапенемам (в первую очередь, устойчивые к эртапенему ). [16] ESBL-продуцирующие организмы могут оказаться восприимчивыми к некоторым цефалоспоринам расширенного спектра . Однако лечение такими антибиотиками было связано с высокой частотой неудач. [ необходима цитата ]

Типы

ТЕМ бета-лактамазы (класс А)

TEM-1 является наиболее часто встречающейся бета-лактамазой у грамотрицательных бактерий . До 90% резистентности к ампициллину у E. coli обусловлено выработкой TEM-1. [17] Также отвечает за резистентность к ампициллину и пенициллину, которая наблюдается у H. influenzae и N. gonorrhoeae во все большем количестве. Хотя бета-лактамазы типа TEM чаще всего встречаются у E. coli и K. pneumoniae , они также встречаются у других видов грамотрицательных бактерий с возрастающей частотой. Замены аминокислот, ответственные за фенотип бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), кластеризуются вокруг активного центра фермента и изменяют его конфигурацию, открывая доступ к субстратам оксиимино-бета-лактама. Открытие активного центра для субстратов бета-лактама также обычно повышает восприимчивость фермента к ингибиторам β-лактамазы, таким как клавулановая кислота. Замены отдельных аминокислот в положениях 104, 164, 238 и 240 производят фенотип ESBL, но ESBL с самым широким спектром обычно имеют более одной замены аминокислот. На основе различных комбинаций изменений в настоящее время описано 140 ферментов типа TEM. TEM-10, TEM-12 и TEM-26 являются одними из самых распространенных в Соединенных Штатах. [18] [19] [20] Термин TEM происходит от имени афинского пациента (Temoniera), от которого изолят был получен в 1963 году. [21]

Бета-лактамазы SHV (класс А)

SHV-1 разделяет 68 процентов своих аминокислот с TEM-1 и имеет схожую общую структуру. Бета-лактамаза SHV-1 чаще всего встречается у K. pneumoniae и отвечает за до 20% плазмид-опосредованной устойчивости к ампициллину у этого вида. ESBL в этом семействе также имеют аминокислотные изменения вокруг активного центра, чаще всего в положениях 238 или 238 и 240. Известно более 60 разновидностей SHV. SHV-5 и SHV-12 являются одними из самых распространенных. [18] Инициалы обозначают «переменную сульфгидрильного реагента». [22]

Бета-лактамазы CTX-M (класс A)

Эти ферменты были названы за их большую активность против цефотаксима, чем против других субстратов оксиимино-бета-лактама (например, цефтазидима , цефтриаксона или цефепима ). Вместо того, чтобы возникнуть в результате мутации, они представляют собой примеры плазмидного приобретения генов бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых на хромосоме видов Kluyvera , группы редко патогенных комменсальных организмов. Эти ферменты не очень тесно связаны с бета-лактамазами TEM или SHV, поскольку они показывают лишь приблизительно 40% идентичности с этими двумя обычно изолированными бета-лактамазами. В настоящее время известно более 172 [23] ферментов CTX-M. Несмотря на свое название, некоторые из них более активны против цефтазидима, чем против цефотаксима . Они широко описаны среди видов Enterobacteriaceae , в основном E. coli и K. pneumoniae . Обнаруженные в 1980-х годах, они распространились с начала 2000-х годов и в настоящее время являются преобладающим типом ESBL в мире. Они, как правило, объединяются в пять групп на основе гомологии секвенирования: CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8, CTX-M-9 и CTX-M-25. CTX-M-15 (принадлежащий к кластеру CTX-M-1) является наиболее распространенным геном CTX-M. [24] Пример бета-лактамазы CTX-M-15, наряду с IS Ecp1 , был обнаружен транспонированным на хромосому Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146. [25] Аббревиатура означает «Cefotaxime-Munich». [26]

Бета-лактамазы OXA (класс D)

Бета-лактамазы OXA долгое время считались менее распространенным, но также плазмидно-опосредованным вариантом бета-лактамаз, который может гидролизовать оксациллин и родственные антистафилококковые пенициллины. Эти бета-лактамазы отличаются от ферментов TEM и SHV тем, что они принадлежат к молекулярному классу D и функциональной группе 2d. Бета-лактамазы типа OXA обеспечивают устойчивость к ампициллину и цефалотину и характеризуются высокой гидролитической активностью против оксациллина и клоксациллина , а также тем, что они плохо ингибируются клавулановой кислотой . Замены аминокислот в ферментах OXA также могут давать фенотип ESBL. В то время как большинство ESBL были обнаружены у E. coli , K. pneumoniae и других энтеробактерий , ESBL типа OXA были обнаружены в основном у P. aeruginosa . ESBL типа OXA были обнаружены в основном в изолятах Pseudomonas aeruginosa из Турции и Франции. Семейство бета-лактамаз OXA изначально было создано как фенотипическая, а не генотипическая группа для нескольких бета-лактамаз, которые имели специфический профиль гидролиза. Поэтому среди некоторых членов этого семейства наблюдается всего лишь 20% гомологии последовательностей. Однако недавние дополнения к этому семейству показывают некоторую степень гомологии с одним или несколькими существующими членами семейства бета-лактамаз OXA. Некоторые из них придают устойчивость преимущественно к цефтазидиму, но OXA-17 придает большую устойчивость к цефотаксиму и цефепиму, чем устойчивость к цефтазидиму.

Другие

Другие плазмидно-опосредованные ESBL, такие как PER, VEB, GES и IBC бета-лактамазы, были описаны, но встречаются редко и были обнаружены в основном у P. aeruginosa и в ограниченном количестве географических мест. PER-1 в изолятах в Турции, Франции и Италии; VEB-1 и VEB-2 в штаммах из Юго-Восточной Азии; и GES-1, GES-2 и IBC-2 в изолятах из Южной Африки, Франции и Греции. PER-1 также распространен у мультирезистентных видов acinetobacter в Корее и Турции. Некоторые из этих ферментов также обнаружены у Enterobacteriaceae, тогда как другие необычные ESBL (такие как BES-1, IBC-1, SFO-1 и TLA-1) были обнаружены только у Enterobacteriaceae.

Уход

Хотя ранее организмы, продуцирующие ESBL, ассоциировались с больницами и учреждениями, в настоящее время эти организмы все чаще встречаются в обществе. CTX-M-15-положительные E. coli являются причиной инфекций мочевыводящих путей, приобретенных в обществе в Великобритании, [27] и, как правило, устойчивы ко всем пероральным β-лактамным антибиотикам, а также к хинолонам и сульфаниламидам . Варианты лечения могут включать нитрофурантоин , фосфомицин , мециллинам и хлорамфеникол . В отчаянии также могут использоваться инъекции эртапенема или гентамицина один раз в день.

Ингибитор-резистентные β-лактамазы

Хотя ингибитор-устойчивые β-лактамазы не являются ESBL, их часто обсуждают с ESBL, поскольку они также являются производными классических ферментов типа TEM или SHV. Эти ферменты сначала получили обозначение IRT для ингибитор-устойчивых TEM β-лактамаз; однако впоследствии все они были переименованы с числовыми обозначениями TEM. Существует по крайней мере 19 различных ингибитор-устойчивых TEM β-лактамаз. Ингибитор-устойчивые TEM β-лактамазы были обнаружены в основном в клинических изолятах E. coli , а также в некоторых штаммах K. pneumoniae , Klebsiella oxytoca , P. mirabilis и Citrobacter freundii . Хотя ингибитор-резистентные варианты TEM устойчивы к ингибированию клавулановой кислотой и сульбактамом , тем самым демонстрируя клиническую резистентность к комбинациям ингибиторов бета-лактама — лактамазы амоксициллина — клавуланата ( ко-амоксиклав ), тикарциллина — клавуланата ( ко-тикарклав ) и ампициллина/сульбактама , они обычно остаются восприимчивыми к ингибированию тазобактамом и впоследствии комбинацией пиперациллина/тазобактама , [ необходима ссылка ] хотя резистентность была описана. Это больше не является преимущественно европейской эпидемиологией, она часто встречается в северных частях Америки и должна быть проверена на наличие сложных ИМП. [19]

β-лактамазы типа AmpC (класс C)

β-лактамазы типа AmpC обычно выделяются из грамотрицательных бактерий с расширенным спектром устойчивости к цефалоспоринам. β-лактамазы AmpC (также называемые классом C или группой 1) обычно кодируются на хромосоме многих грамотрицательных бактерий, включая виды Citrobacter , Serratia и Enterobacter , где их экспрессия обычно индуцируется ; они также могут встречаться в Escherichia coli , но обычно не индуцируются, хотя могут быть гиперэкспрессированы. β-лактамазы типа AmpC также могут переноситься плазмидами. [6] AmpC β-лактамазы, в отличие от ESBL, гидролизуют цефалоспорины широкого и расширенного спектра действия (цефамицины, а также оксиимино-β-лактамы), но обычно не ингибируются ингибиторами β-лактамаз клавулановой кислотой и тазобактамом , тогда как авибактам может сохранять ингибирующую активность в отношении этого класса β-лактамаз. [28] Организмы β-лактамаз типа AmpC часто клинически группируются с помощью аббревиатуры «SPACE»: Serratia , Pseudomonas или Proteus , Acinetobacter , Citrobacter и Enterobacter .

Карбапенемазы

Карбапенемы известны своей устойчивостью к β-лактамазам AmpC и β-лактамазам расширенного спектра. Карбапенемазы представляют собой разнообразную группу β-лактамаз, которые активны не только против оксиимино-цефалоспоринов и цефамицинов, но и против карбапенемов. Азтреонам устойчив к металло-β-лактамазам, но многие производители IMP и VIM устойчивы из-за других механизмов. Ранее считалось, что карбапенемазы происходят только из классов A, B и D, но была описана карбапенемаза класса C.

Карбапенемазы типа IMP (металло-β-лактамазы) (класс B)

Плазмидно-опосредованные карбапенемазы типа IMP (IMP означает активный на имипенеме), 19 разновидностей которых известны в настоящее время, были установлены в Японии в 1990-х годах как в кишечных грамотрицательных организмах, так и в видах Pseudomonas и Acinetobacter . Ферменты IMP медленно распространились в другие страны Дальнего Востока, были зарегистрированы в Европе в 1997 году и были обнаружены в Канаде и Бразилии.

VIM (металло-β-лактамаза, кодируемая интегроном Вероны) (класс B)

Второе растущее семейство карбапенемаз, семейство VIM, было сообщено из Италии в 1999 году и теперь включает 10 членов, которые имеют широкое географическое распространение в Европе, Южной Америке и на Дальнем Востоке и были обнаружены в Соединенных Штатах. VIM-1 был обнаружен у P. aeruginosa в Италии в 1996 году; с тех пор VIM-2 - теперь преобладающий вариант - неоднократно обнаруживался в Европе и на Дальнем Востоке; VIM-3 и -4 являются второстепенными вариантами VIM-2 и -1 соответственно.

Разнообразие аминокислотных последовательностей составляет до 10% в семействе VIM, 15% в семействе IMP и 70% между VIM и IMP. Ферменты обоих семейств, тем не менее, похожи. Оба связаны с интегронами, иногда внутри плазмид. Оба гидролизуют все β-лактамы, за исключением монобактамов, и уклоняются от всех ингибиторов β-лактамов. Ферменты VIM являются одними из наиболее широко распространенных MBL, при этом было зарегистрировано более 40 вариантов VIM. Биохимические и биофизические исследования показали, что варианты VIM имеют лишь небольшие вариации в своих кинетических параметрах, но существенные различия в своей термической стабильности и профилях ингибирования. [29]

Группа β-лактамаз OXA (оксациллиназа) (класс D)

Группа OXA β-лактамаз встречается в основном у видов Acinetobacter и делится на два кластера. Карбапенемазы OXA гидролизуют карбапенемы очень медленно in vitro , и высокие МИК, наблюдаемые для некоторых хозяев Acinetobacter (>64 мг/л), могут отражать вторичные механизмы. Иногда они усиливаются в клинических изолятах дополнительными механизмами резистентности, такими как непроницаемость или отток. Карбапенемазы OXA также имеют тенденцию к снижению гидролитической эффективности по отношению к пенициллинам и цефалоспоринам. [30]

КПК (К. пневмониякарбапенемаза) (класс А)

Несколько ферментов класса А, наиболее известные из которых — плазмидно-опосредованные ферменты KPC, также являются эффективными карбапенемазами. Известно десять вариантов, от KPC-2 до KPC-11, и они отличаются одной или двумя заменами аминокислот (KPC-1 был повторно секвенирован в 2008 году и оказался на 100% гомологичным опубликованным последовательностям KPC-2). KPC-1 был обнаружен в Северной Каролине, KPC-2 — в Балтиморе, а KPC-3 — в Нью-Йорке. Они имеют только 45% гомологии с ферментами SME и NMC/IMI и, в отличие от них, могут кодироваться самопередающимися плазмидами.

По состоянию на февраль 2009 года карбапенемаза класса A Klebsiella pneumoniae ( KPC ) во всем мире была наиболее распространенной карбапенемазой и была впервые обнаружена в 1996 году в Северной Каролине , США. [31] В публикации 2010 года указано, что Enterobacteriaceae, продуцирующие KPC, становятся распространенными в Соединенных Штатах. [32]

CMY (класс C)

Первая карбапенемаза класса C была описана в 2006 году и выделена из вирулентного штамма Enterobacter aerogenes . [33] Она переносится плазмидой pYMG-1 и, следовательно, может передаваться другим штаммам бактерий. [34]

SME (ферменты Serratia marcescens), IMI (IMIпенем-гидролизующая β-лактамаза), NMC и CcrA

В целом они не имеют большого клинического значения.

CcrA (CfiA). Его ген встречается примерно в 1–3% изолятов B. fragilis , но меньшее количество продуцирует фермент, поскольку экспрессия требует соответствующей миграции последовательности вставки. CcrA был известен до появления имипенема, и продуценты показали незначительное последующее увеличение.

NDM-1 (металло-β-лактамаза Нью-Дели) (класс B)

Первоначально описанный в Нью-Дели в 2009 году, этот ген теперь широко распространен в Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae из Индии и Пакистана. По состоянию на середину 2010 года бактерии, несущие NDM-1, были завезены в другие страны (включая США и Великобританию), скорее всего, из-за большого количества туристов, путешествующих по миру, которые могли подхватить штамм из окружающей среды, поскольку штаммы, содержащие ген NDM-1, были обнаружены в образцах окружающей среды в Индии. [35] У NDM есть несколько вариантов, которые имеют разные свойства. [29]

Лечение ESBL/AmpC/карбапенемаз

Общий обзор

В целом, предполагается, что изолят является производителем ESBL, когда он демонстрирует in vitro восприимчивость к цефамицинам ( цефокситин , цефотетан ), но устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения и азтреонаму . Более того, следует подозревать эти штаммы, когда лечение этими агентами грамотрицательных инфекций не дает результата, несмотря на зарегистрированную восприимчивость in vitro . После обнаружения штамма, продуцирующего ESBL, лаборатория должна сообщить о нем как о «устойчивом» ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму, даже если он протестирован (in vitro) как восприимчивый. [ необходима цитата ] Сопутствующая устойчивость к аминогликозидам и триметоприму - сульфаметоксазолу , а также высокая частота сосуществования устойчивости к фторхинолонам создают проблемы. Ингибиторы бета-лактамазы, такие как клавуланат , сульбактам и тазобактам , in vitro подавляют большинство ESBL, но клиническая эффективность комбинаций бета-лактама/ингибитора бета-лактамазы не может быть последовательно использована для терапии. Цефамицины ( цефокситин и цефотетан ) не гидролизуются большинством ESBL, но гидролизуются ассоциированной β-лактамазой AmpC-типа. Кроме того, комбинации β-лактама/ингибитора β-лактамазы могут быть неэффективны против организмов, которые продуцируют β-лактамазу AmpC-типа. Иногда эти штаммы снижают экспрессию белков внешней мембраны, что делает их устойчивыми к цефамицинам. Исследования in vivo дали неоднозначные результаты против K. pneumoniae , продуцирующих ESBL . ( Цефепим , цефалоспорин четвертого поколения, продемонстрировал стабильность in vitro в присутствии многих штаммов ESBL/AmpC.) В настоящее время карбапенемы , как правило, считаются предпочтительным средством для лечения инфекций, вызванных организмами, продуцирующими ESBL. Карбапенемы устойчивы к гидролизу, опосредованному ESBL, и демонстрируют превосходную активность in vitro против штаммов Enterobacteriaceae, экспрессирующих ESBL. [ необходима цитата ]

Согласно генам

ESBL-белки

Штаммы, продуцирующие только ESBL, восприимчивы к цефамицинам и карбапенемам in vitro и демонстрируют незначительный эффект инокуляции с этими агентами, если он вообще имеется.

Для организмов, продуцирующих ESBL-фрагменты типа TEM и SHV , очевидная чувствительность in vitro к цефепиму и пиперациллину/тазобактаму является общей, но оба препарата демонстрируют эффект инокуляции, при этом восприимчивость снижается по мере увеличения размера инокуляции с 105 до 107 организмов .

Штаммы с некоторыми ESBL-фрагментами типа CTX-M и OXA -типа при тестировании проявляют устойчивость к цефепиму , несмотря на использование стандартного инокулята.

Ингибитор-резистентные β-лактамазы

Хотя ингибитор-резистентные варианты ТЕМ устойчивы к ингибированию клавулановой кислотой и сульбактамом , тем самым демонстрируя клиническую устойчивость к комбинациям ингибиторов бета-лактама и бета-лактамазы амоксициллина - клавуланата ( Ко-амоксиклав ), тикарциллина - клавуланата и ампициллина/сульбактама , они остаются восприимчивыми к ингибированию тазобактамом и впоследствии комбинацией пиперациллина/тазобактама .

АмпК

Штаммы, продуцирующие AmpC, обычно устойчивы к оксиимино-бета-лактамам и цефамицинам и восприимчивы к карбапенемам ; однако снижение экспрессии поринов может сделать такой штамм устойчивым и к карбапенемам.

Карбапенемазы

Штаммы с карбапенемазами типа IMP, VIM и OXA обычно остаются восприимчивыми. Устойчивость к не-бета-лактамным антибиотикам распространена у штаммов, вырабатывающих любой из этих ферментов, поэтому альтернативные варианты не-бета-лактамной терапии необходимо определять путем прямого тестирования на восприимчивость. Устойчивость к фторхинолонам и аминогликозидам особенно высока.

По видам

Escherichia coliилиКлебсиелла

Для инфекций, вызванных продуцирующими ESBL видами Escherichia coli или Klebsiella , лечение имипенемом или меропенемом было связано с наилучшими результатами с точки зрения выживаемости и бактериологического очищения. Цефепим и пиперациллин/тазобактам были менее успешными. Цефтриаксон , цефотаксим и цефтазидим терпели неудачу еще чаще, несмотря на восприимчивость организма к антибиотику in vitro . В нескольких отчетах документально подтверждена неудача терапии цефамицином в результате резистентности из-за потери порина. Некоторые пациенты отреагировали на терапию аминогликозидами или хинолонами , но в недавнем сравнении ципрофлоксацина и имипенема при бактериемии с участием продуцирующего ESBL вида K. pneumoniae имипенем показал лучший результат

Синегнойная палочка

Было проведено мало клинических исследований для определения оптимальной терапии инфекций, вызванных штаммами Pseudomonas aeruginosa , продуцирующими ESBL .

Использовать в качестве фармацевтического средства

В 1957 году на фоне беспокойства об аллергических реакциях на антибиотики, содержащие пенициллин, бета-лактамаза была продана в качестве антидота под торговой маркой нейтрапен. [36] Было высказано предположение, что расщепление пенициллина ферментом будет лечить аллергическую реакцию. [37] Хотя он не был полезен при остром анафилактическом шоке, он показал положительные результаты в случаях крапивницы и боли в суставах, предположительно вызванных аллергией на пенициллин. [38] [39] Его использование было предложено в педиатрических случаях, когда аллергия на пенициллин была обнаружена при введении вакцины против полиомиелита, в которой в качестве консерванта использовался пенициллин. [40] Однако у некоторых пациентов развилась аллергия на нейтрапен. [41] [42] Больница Олбани исключила его из своего формуляра в 1960 году, всего через два года после добавления, сославшись на неиспользование. [43] Некоторые исследователи продолжали использовать его в экспериментах по изучению устойчивости к пенициллину вплоть до 1972 года. [44] Он был добровольно отозван с американского рынка компанией 3M Pharmaceuticals в 1997 году. [45]

Обнаружение

Ферментативную активность бета-лактамазы можно обнаружить с помощью нитроцефина , хромогенного субстрата цефалоспорина , который меняет цвет с желтого на красный при гидролизе, опосредованном бета-лактамазой. [46]

Скрининг бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) можно проводить с помощью диско-диффузионного метода. Используются диски с цефподоксимом, цефтазидимом, азтреонамом, цефотаксимом и/или цефтриаксоном. [47]

Эволюция

Бета-лактамазы — это древние бактериальные ферменты. Металло-β-лактамазы («класс B») структурно похожи на РНКазу Z и, возможно, произошли от нее. Из трех подклассов B1, B2 и B3, B1 и B2, как предполагается, эволюционировали около миллиарда лет назад , в то время как B3, по-видимому, возник независимо, возможно, до расхождения грамположительных и грамотрицательных эубактерий около двух миллиардов лет назад. [48] PNGM-1 (Папуа-Новая Гвинея металло-β-лактамаза-1) обладает как металло-β-лактамазной (MBL), так и тРНКазной активностью Z, что позволяет предположить, что PNGM-1, как полагают, произошел от тРНКазы Z, и что активность B3 MBL PNGM-1 является беспорядочной активностью, и считается, что MBL подкласса B3 эволюционировали через активность PNGM-1. [49] Подклассы B1 и B3 были дополнительно разделены. [50]

Сериновые бета-лактамазы (классы A, C и D), по-видимому, произошли от DD -транспептидаз , которые являются пенициллин-связывающими белками, участвующими в биосинтезе клеточной стенки, и, как таковые, являются одной из основных целей бета-лактамных антибиотиков. [51] Эти три класса показывают необнаружимое сходство последовательностей друг с другом, но все же могут быть сравнены с использованием структурной гомологии. Группы A и D являются сестринскими таксонами, а группа C разошлась до A и D. [52] Эти ферменты на основе серина, как и бета-лактамазы группы B, имеют древнее происхождение и, как предполагается, эволюционировали около двух миллиардов лет назад. [53]

В частности, предполагается, что группа OXA (в классе D) эволюционировала на хромосомах и перешла в плазмиды по крайней мере в двух отдельных случаях. [54]

Этимология

«β» ( бета ) относится к положению азота на втором углероде в кольце. Лактам представляет собой смесь лактона (от латинского lactis , молоко , так как молочная кислота была выделена из кислого молока) и амида . Суффикс -аза , указывающий на фермент, происходит от диастазы (от греческого diastasis , «разделение»), первого фермента, открытого в 1833 году Пайеном и Персо. [55]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Neu HC (июнь 1969). «Влияние расположения бета-лактамазы в Escherichia coli на синергию пенициллина». Applied Microbiology . 17 (6): 783–6. doi :10.1128/AEM.17.6.783-786.1969. PMC  377810 . PMID  4894721.
  2. ^ ab Rotondo CM, Wright GD (октябрь 2017 г.). «Ингибиторы металло-β-лактамаз». Current Opinion in Microbiology . 39 : 96–105. doi : 10.1016/j.mib.2017.10.026. PMID  29154026.
  3. ^ Shi C, Chen J, Kang X, Shen X, Lao X, Zheng H (август 2019 г.). «Подходы к открытию ингибиторов металло-β-лактамаз: обзор». Chemical Biology & Drug Design . 94 (2): 1427–1440. doi :10.1111/cbdd.13526. PMID  30925023. S2CID  85566136.
  4. ^ Принсипи Л., Веккио Г., Шихан Г., Кавана К., Моррони Г., Виаджи В. и др. (1 октября 2020 г.). «Хелаторы цинка как адъюванты карбапенемов для бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы: оценка in vitro и in vivo». Микробная лекарственная устойчивость . 26 (10): 1133–1143. дои : 10.1089/mdr.2020.0037. ISSN  1076-6294. PMID  32364820. S2CID  218504647.
  5. ^ Абрахам Э. П., Чейн Э. (1940). «Фермент бактерий, способный разрушать пенициллин». Nature . 46 (3713): 837. Bibcode :1940Natur.146..837A. doi : 10.1038/146837a0 . S2CID  4070796.
  6. ^ ab Philippon A, Arlet G, Jacoby GA (январь 2002 г.). "Плазмидно-определяемые бета-лактамазы AmpC-типа". Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 46 (1): 1–11. doi :10.1128/AAC.46.1.1-11.2002. PMC 126993. PMID  11751104 . 
  7. ^ "Ambler class A beta-lactamases: TEM". Beta-Lactamase DataBase (BLDB . Архивировано из оригинала 11 февраля 2022 . Получено 11 февраля 2022 .
  8. ^ "Ambler class A beta-lactamases: SHV". Beta-Lactamase DataBase (BLDB) . Архивировано из оригинала 11 февраля 2022 . Получено 11 февраля 2022 .
  9. ^ Sanders CC, Sanders WE (июнь 1979). «Возникновение устойчивости к цефамандолу: возможная роль цефокситин-индуцируемых бета-лактамаз». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 15 (6): 792–797. doi :10.1128/AAC.15.6.792. PMC 352760. PMID  314270 . 
  10. ^ Spadafino JT, Cohen B, Liu J, Larson E (2014). «Временные тенденции и факторы риска для Escherichia coli, продуцирующей бета-лактамазу расширенного спектра, у взрослых с катетер-ассоциированными инфекциями мочевыводящих путей». Устойчивость к противомикробным препаратам и контроль инфекций . 3 (1): 39. doi : 10.1186/s13756-014-0039-y . PMC 4306238. PMID  25625011 . 
  11. ^ Симанзик С., Хилленбранд Дж., Стаселович Л., Грей Дж.К., Фридрих А.В., Пульц М. и др. (декабрь 2021 г.). «Новые данные об основных факторах риска ректального носительства энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, среди населения в Нижней Саксонии, Германия». Журнал прикладной микробиологии . 132 (4): 3256–3264. дои : 10.1111/jam.15399. PMID  34856042. S2CID  244854840.
  12. ^ Nicolas-Chanoine MH, Gruson C, Bialek-Davenet S, Bertrand X, Thomas-Jean F, Bert F и др. (март 2013 г.). «10-кратное увеличение (2006–2011 гг.) частоты фекального носительства Escherichia coli, продуцирующей β-лактамазу расширенного спектра, в парижском контрольно-диагностическом центре». Журнал антимикробной химиотерапии . 68 (3): 562–568. doi :10.1093/jac/dks429. PMID  23143897.
  13. ^ Кадер АА, Камат КA (2009). «Фекальное носительство бактерий, продуцирующих бета-лактамазу расширенного спектра, в обществе». Eastern Mediterranean Health Journal . 15 (6): 1365–1370. PMID  20218126.
  14. ^ Valverde A, Grill F, Coque TM, Pintado V, Baquero F, Cantón R и др. (август 2008 г.). «Высокая скорость кишечной колонизации организмами, продуцирующими бета-лактамазу расширенного спектра, у лиц, контактирующих с инфицированными пациентами в домохозяйствах». Журнал клинической микробиологии . 46 (8): 2796–2799. doi :10.1128/JCM.01008-08. PMC 2519510. PMID  18562591 . 
  15. ^ Emery CL, Weymouth LA (август 1997 г.). «Обнаружение и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра в медицинском центре третичной помощи». Журнал клинической микробиологии . 35 (8): 2061–2067. doi :10.1128/JCM.35.8.2061-2067.1997. PMC 229903. PMID  9230382 . 
  16. ^ Грундманн Х., Ливермор Д.М., Гиске К.Г., Кантон Р., Россолини Г.М., Кампос Дж. и др. (ноябрь 2010 г.). «Энтеробактерии, невосприимчивые к карбапенемам в Европе: выводы встречи национальных экспертов». Euro Surveillance . 15 (46). doi : 10.2807/ese.15.46.19711 -en . hdl : 10400.18/206 . PMID  21144429.
  17. ^ Кукси Р., Свенсон Дж., Кларк Н., Гей Э., Торнсберри К. (май 1990 г.). «Закономерности и механизмы устойчивости к бета-лактамам среди изолятов Escherichia coli из больниц США». Антимикробные агенты и химиотерапия . 34 (5): 739–45. doi :10.1128/AAC.34.5.739. PMC 171683. PMID  2193616 . 
  18. ^ ab Paterson DL, Hujer KM, Hujer AM, Yeiser B, Bonomo MD, Rice LB и др. (ноябрь 2003 г.). «Бета-лактамазы расширенного спектра в изолятах крови Klebsiella pneumoniae из семи стран: доминирование и широкое распространение бета-лактамаз SHV- и CTX-M-типа». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 47 (11): 3554–60. doi :10.1128/AAC.47.11.3554-3560.2003. PMC 253771 . PMID  14576117. 
  19. ^ ab Bradford PA (октябрь 2001 г.). «Бета-лактамазы расширенного спектра в 21 веке: характеристика, эпидемиология и обнаружение этой важной угрозы резистентности». Clinical Microbiology Reviews . 14 (4): 933–51, оглавление. doi :10.1128/CMR.14.4.933-951.2001. PMC 89009 . PMID  11585791. 
  20. ^ Jacoby GA, Munoz-Price LS (январь 2005 г.). «Новые бета-лактамазы». The New England Journal of Medicine . 352 (4): 380–91. doi :10.1056/NEJMra041359. PMID  15673804.
  21. ^ Ruiz J (2018). "Etymologia: TEM". Новые инфекционные заболевания . 24 (4): 709. doi : 10.3201/eid2404.et2404 . PMC 5875283 . 
  22. ^ Liakopoulos A, Mevius D, Ceccarelli D (5 сентября 2016 г.). «Обзор β-лактамаз расширенного спектра SHV: забытые, но вездесущие». Frontiers in Microbiology . 7 : 1374. doi : 10.3389/fmicb.2016.01374 . PMC 5011133. PMID  27656166 . 
  23. ^ Рамадан А.А., Абдельазиз Н.А., Амин М.А., Азиз Р.К. (март 2019 г.). «Новые варианты blaCTX-M и корреляции генотипа и фенотипа среди клинических изолятов Escherichia coli, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра». Научные отчеты . 9 (1): 4224. Бибкод : 2019NatSR...9.4224R. дои : 10.1038/s41598-019-39730-0. ПМК 6414621 . PMID  30862858. S2CID  75136447. 
  24. ^ Кастанейра М (3 сентября 2021 г.). «β-лактамазы расширенного спектра действия: обновленная информация об их характеристиках, эпидемиологии и обнаружении». Журнал антимикробной химиотерапии . 3 (3): dlab092. doi :10.1093/jacamr/dlab092. PMC 8284625. PMID  34286272 . 
  25. ^ Hudson CM, Bent ZW, Meagher RJ, Williams KP (7 июня 2014 г.). «Детерминанты устойчивости и мобильные генетические элементы штамма Klebsiella pneumoniae, кодирующего NDM-1». PLOS ONE . 9 (6): e99209. Bibcode : 2014PLoSO...999209H. doi : 10.1371/journal.pone.0099209 . PMC 4048246. PMID  24905728 . 
  26. ^ Cantón R, González-Alba JM, Galán JC (2012). "CTX-M Enzymes: Origin and Diffusion". Frontiers in Microbiology . 3 : 110. doi : 10.3389/fmicb.2012.00110 . ISSN  1664-302X. PMC 3316993. PMID 22485109  . 
  27. ^ Woodford N, Ward E, Kaufmann ME, et al. "Молекулярная характеристика изолятов Escherichia coli, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра (ESBL) CTX-M-15 в Соединенном Королевстве" (PDF) . Агентство по охране здоровья. Архивировано из оригинала (PDF) 15 июня 2007 г. . Получено 19 ноября 2006 г. .
  28. ^ "Клинический обзор, NDA 206494, Цефтазидим-авибактам" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 18 февраля 2015 г. Архивировано (PDF) из оригинала 28 февраля 2017 г. Получено 14 ноября 2023 г.
  29. ^ ab Makena A, Düzgün AÖ, Brem J, McDonough MA, Rydzik AM, Abboud MI и др. (декабрь 2015 г.). «Сравнение вариантов Verona Integron-Borne Metallo-β-Lactamase (VIM) выявляет различия в профилях стабильности и ингибирования». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 60 (3): 1377–84. doi :10.1128/AAC.01768-15. PMC 4775916 . PMID  26666919. 
  30. ^ Santillana E, Beceiro A, Bou G, Romero A (март 2007 г.). «Кристаллическая структура карбапенемазы OXA-24 раскрывает понимание механизма гидролиза карбапенемов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (13): 5354–9. Bibcode : 2007PNAS..104.5354S. doi : 10.1073/pnas.0607557104 . PMC 1838445. PMID  17374723 . 
  31. ^ Nordmann P, Cuzon G, Naas T (апрель 2009 г.). «Реальная угроза бактерий, продуцирующих карбапенемазу Klebsiella pneumoniae». The Lancet. Инфекционные заболевания . 9 (4): 228–36. doi :10.1016/S1473-3099(09)70054-4. PMID  19324295.
  32. ^ Cuzon G, Naas T, Nordmann P (февраль 2010 г.). «[KPC-карбапенемазы: что стоит на кону в клинической микробиологии?]». Pathologie-Biologie (на французском). 58 (1): 39–45. doi :10.1016/j.patbio.2009.07.026. PMID  19854586.
  33. ^ Kim JY, Jung HI, An YJ, Lee JH, Kim SJ, Jeong SH и др. (май 2006 г.). «Структурная основа расширенного спектра субстратов CMY-10, плазмидно-кодируемой бета-лактамазы класса C». Молекулярная микробиология . 60 (4): 907–16. doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05146.x . PMID  16677302. S2CID  44982704.
  34. ^ Lee JH, Jung HI, Jung JH, Park JS, Ahn JB, Jeong SH и др. (2004). «Распространение переносимой бета-лактамазы AmpC-типа (CMY-10) в корейской больнице». Microbial Drug Resistance . 10 (3): 224–30. doi :10.1089/mdr.2004.10.224. PMID  15383166.
  35. ^ Уолш ТР, Уикс Дж, Ливермор ДМ, Толеман МА (май 2011 г.). «Распространение бактерий, положительных на NDM-1, в окружающей среде Нью-Дели и его последствия для здоровья человека: исследование распространенности в точках окружающей среды». The Lancet. Инфекционные заболевания . 11 (5): 355–62. doi :10.1016/S1473-3099(11)70059-7. PMID  21478057.
  36. ^ "НОВЫЙ ПРЕПАРАТ БОРЕТСЯ С НЕДОСТАТКАМИ ПЕНИЦИЛЛИНА; Эксперт по антибиотикам обнаружил, что Нейтрапен эффективен при побочных эффектах инъекций. ИЗУЧЕН РОСТ АЛЛЕРГИИ. Помощник по делам США сообщает об увеличении реакции на пенициллин и подобные вещества. Тяжелые реакции. Немногие серьезные реакции (опубликовано в 1957 году)". The New York Times . 4 октября 1957 года. ISSN  0362-4331. Архивировано из оригинала 31 января 2022 года . Получено 24 декабря 2020 года .
  37. ^ Hyman AL (февраль 1959). «Анафилактический шок после терапии пенициллиназой». Журнал Американской медицинской ассоциации . 169 (6): 593–4. doi :10.1001/jama.1959.73000230003011a. PMID  13620512.
  38. ^ Фридлендер С. (апрель 1959 г.). «Пенициллиназа в лечении аллергических реакций на пенициллин». Журнал аллергии . 30 (2): 181–7. doi :10.1016/0021-8707(59)90087-5. PMID  13630649.
  39. ↑ Американская академия педиатрии (1 октября 1958 г.). «Новая концепция лечения реакций на пенициллин: использование пенициллиназы». Педиатрия . 22 (4): 658. doi :10.1542/peds.22.4.658. ISSN  0031-4005. S2CID  245066458. Архивировано из оригинала 28 сентября 2018 г. Получено 24 декабря 2020 г.
  40. ^ Zimmerman MC (август 1958 г.). «Аллергия на пенициллин в вакцине против полиомиелита, подтвержденная пенициллиназой». Журнал Американской медицинской ассоциации . 167 (15): 1807–9. doi :10.1001/jama.1958.02990320001001. PMID  13563181.
  41. ^ Weiss RC, Crepea SB (июль 1959). «Развитие чувствительности к пенициллиназе после ее использования при реакции на пенициллин». Journal of Allergy . 30 (4): 337–41. doi :10.1016/0021-8707(59)90041-3. PMID  13664435.
  42. ^ Комитет Сената Конгресса США по судебной системе (1961). Антимонопольный закон о фармацевтической промышленности: слушания в подкомитете по антимонопольной политике и монополии Комитета по судебной системе, Сенат США, Восемьдесят седьмой Конгресс, Первая [-вторая] сессия, в соответствии с резолюцией S. Res. 52 по S. 1552, законопроект об изменении и дополнении антимонопольного законодательства в отношении производства и распространения лекарственных средств и для других целей. Типография правительства США.
  43. ^ Подкомитет по антимонопольной политике и борьбе с монополиями Комитета сената Конгресса США по правосудию (1957). Регулируемые цены: продолжение] ч. 25. Регулируемые цены в фармацевтической промышленности (Антибиотики — Приложение A). 1961. стр. 14201–15329. Типография правительства США.
  44. ^ Lindström EB, Nordström K (февраль 1972). «Автоматизированный метод определения пенициллинов, цефалоспоринов и пенициллиназ». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 1 (2): 100–6. doi :10.1128/aac.1.2.100. PMC 444176. PMID 4618452  . 
  45. ^ "Federal Register, Volume 62 Issue 229 (Friday, November 28, 1997)". www.govinfo.gov . Архивировано из оригинала 23 октября 2023 . Получено 24 декабря 2020 .
  46. ^ O'Callaghan CH, Morris A, Kirby SM, Shingler AH (апрель 1972 г.). «Новый метод обнаружения бета-лактамаз с использованием хромогенного цефалоспоринового субстрата». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 1 (4): 283–8. doi : 10.1128 /AAC.1.4.283. PMC 444209. PMID  4208895. 
  47. ^ Рават Д., Наир Д. (2010). «ß-лактамазы расширенного спектра действия у грамотрицательных бактерий». Журнал глобальных инфекционных заболеваний . 2 (3): 263–274. doi : 10.4103/0974-777X.68531 . ISSN  0974-777X. PMC 2946684. PMID  20927289 . 
  48. ^ Холл Б. Г., Салипанте С. Дж., Барлоу М. (июль 2004 г.). «Независимое происхождение металло-бета-лактамаз подгруппы Bl + B2 и подгруппы B3». Журнал молекулярной эволюции . 59 (1): 133–41. Bibcode : 2004JMolE..59..133H. doi : 10.1007/s00239-003-2572-9. PMID  15383916. S2CID  30833168.
  49. ^ Lee JH, Takahashi M, Jeon JH, Kang LW, Seki M, Park KS и др. (2019). «Двойная активность PNGM-1 указывает на эволюционное происхождение металло-β-лактамаз подкласса B3: молекулярное и эволюционное исследование». Emerging Microbes & Infections . 8 (1): 1688–1700. doi : 10.1080/22221751.2019.1692638 . PMC 6882493 . PMID  31749408. 
  50. ^ Берглунд Ф., Джоннинг А., Ларссон Д.Г., Кристианссон Э. (январь 2021 г.). «Обновленная филогения металло-β-лактамаз». Журнал антимикробной химиотерапии . 76 (1): 117–123. doi :10.1093/jac/dkaa392. PMID  33005957.
  51. ^ ИнтерПро :  IPR012338
  52. ^ Холл Б. Г., Барлоу М. (сентябрь 2003 г.). «Структурно-основанные филогении сериновых бета-лактамаз». Журнал молекулярной эволюции . 57 (3): 255–60. doi :10.1007/s00239-003-2473-y. PMID  14629035. S2CID  187389.
  53. ^ Холл Б. Г., Барлоу М. (апрель 2004 г.). «Эволюция сериновых бета-лактамаз: прошлое, настоящее и будущее». Drug Resistance Updates . 7 (2): 111–23. doi :10.1016/j.drup.2004.02.003. PMID  15158767.
  54. ^ Barlow M, Hall BG (сентябрь 2002 г.). «Филогенетический анализ показывает, что гены бета-лактамазы OXA находятся на плазмидах уже миллионы лет». Journal of Molecular Evolution . 55 (3): 314–21. Bibcode : 2002JMolE..55..314B. doi : 10.1007/s00239-002-2328-y. PMID  12187384. S2CID  8679468.
  55. ^ "Etymologia: β-Lactamase". Emerging Infectious Diseases . 22 (9): 1689–1631. 2016. doi : 10.3201/eid2209.ET2209 . PMC 4994330 . 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки