stringtranslate.com

Клавулановая кислота

Клавулановая кислота — это β-лактамный препарат , который действует как ингибитор β-лактамазы на основе механизма . Хотя сам по себе он не эффективен как антибиотик , в сочетании с антибиотиками группы пенициллина он может преодолеть устойчивость к антибиотикам у бактерий , которые секретируют β-лактамазу , которая в противном случае инактивирует большинство пенициллинов.

В наиболее распространенных препаратах клавуланат калия (клавулановая кислота в виде соли калия) сочетается с:

Клавулановая кислота была запатентована в 1974 году. [2] Помимо ингибирования β-лактамазы, клавулановая кислота проявляет нецелевую активность в нервной системе , повышая регуляцию транспортера глутамата 1 (GLT-1), и изучалась в качестве потенциального лечения различных расстройств центральной нервной системы . [1] [3]

Медицинское применение

Амоксициллин-клавулановая кислота является препаратом первой линии для многих типов инфекций, включая инфекции придаточных пазух носа и инфекции мочевыводящих путей , включая пиелонефрит . Это отчасти связано с его эффективностью против грамотрицательных бактерий, которые, как правило, сложнее контролировать, чем грамположительные бактерии, с помощью химиотерапевтических антибиотиков.

Побочные эффекты

Использование клавулановой кислоты с пенициллинами было связано с увеличением частоты холестатической желтухи и острого гепатита во время терапии или вскоре после нее. Сопутствующая желтуха обычно является самоограничивающейся и очень редко приводит к летальному исходу. [4] [5]

Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании (CSM) рекомендует, чтобы такие препараты, как амоксициллин/клавулановая кислота, применялись только в случае бактериальных инфекций, которые, вероятно, вызваны штаммами, продуцирующими β-лактамазу, устойчивыми к амоксициллину, и чтобы лечение обычно не превышало 14 дней.

Сообщалось об аллергических реакциях . [6]

Источники

Название происходит от штамма Streptomyces clavuligerus , который вырабатывает клавулановую кислоту. [7] [8]

Биосинтез

Промежуточные продукты биосинтеза клавулановой кислоты [9]

β - лактамоподобная структура клавулановой кислоты выглядит структурно похожей на пенициллин , но биосинтез этой молекулы включает другой биохимический путь. Клавулановая кислота вырабатывается бактерией Streptomyces clavuligerus , используя глицеральдегид-3-фосфат и L -аргинин в качестве исходных материалов. [9] [10] Хотя каждый из промежуточных продуктов пути известен, точный механизм всех ферментативных реакций до конца не изучен. В этом процессе в основном участвуют 3 фермента: клаваминатсинтаза , β-лактамсинтаза и N 2 -(2-карбоксиэтил)-L-аргинин (CEA) синтаза . [9] Клаваминатсинтаза является негемовой оксигеназой, зависящей от железа и α-кетоглутарата , и кодируется orf5 кластера генов клавулановой кислоты . Конкретный механизм работы этого фермента не полностью изучен, но этот фермент регулирует 3 этапа в общем синтезе клавулановой кислоты. Все 3 этапа происходят в одной и той же области каталитического, содержащего железо реакционного центра, но не происходят последовательно и затрагивают различные области структуры клавулановой кислоты. [11]

β-лактамсинтетаза – это белок массой 54,5 кДа, который кодируется геном orf3 кластера генов клавулановой кислоты и имеет сходство с аспарагинсинтазой – ферментами класса B. Точный механизм работы этого фермента для синтеза β-лактама не доказан, но считается, что он работает в координации с CEA-синтазой и АТФ . [12]

Предложенный механизм действия бета-лактамсинтетазы в биосинтезе клавулановой кислоты. [9]

Синтаза CEA представляет собой белок 60,9 кДа и является первым геном, обнаруженным в кластере генов биосинтеза клавулановой кислоты, кодируемом orf2 кластера генов клавулановой кислоты. Конкретный механизм работы этого фермента все еще изучается; однако известно, что этот фермент обладает способностью связывать глицеральдегид-3-фосфат с L-аргинином в присутствии тиаминдифосфата (TDP или тиаминпирофосфата ), что является первым этапом биосинтеза клавулановой кислоты. [13]

Предложенный механизм действия CEA-синтетазы в биосинтезе клавулановой кислоты. [9]

История

Клавулановая кислота была открыта примерно в 1974-75 годах британскими учеными, работавшими в фармацевтической компании Beecham, из бактерий Streptomyces clavuligerus . [14] После нескольких попыток Beecham наконец подала заявку на патентную защиту препарата в США в 1981 году, и в 1985 году были выданы патенты США 4 525 352, 4 529 720 и 4 560 552.

Клавулановая кислота обладает незначительной внутренней антимикробной активностью, несмотря на то, что разделяет β-лактамное кольцо, характерное для β-лактамных антибиотиков . Однако сходство химической структуры позволяет молекуле взаимодействовать с ферментом β-лактамазой, секретируемым некоторыми бактериями, для придания устойчивости к β-лактамным антибиотикам.

Клавулановая кислота является ингибитором самоубийства , ковалентно связываясь с остатком серина в активном центре β-лактамазы. Это реструктурирует молекулу клавулановой кислоты, создавая гораздо более реактивные виды, которые атакуют другую аминокислоту в активном центре, постоянно инактивируя ее и, таким образом, инактивируя фермент.

Это ингибирование восстанавливает антимикробную активность β-лактамных антибиотиков против резистентных бактерий, секретирующих лактамазу. Несмотря на это, появились некоторые штаммы бактерий, устойчивые даже к таким комбинациям.

Исследовать

Нейромодуляция

В 2005 году в ходе скрининга 1040 одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) лекарственных препаратов и нутрицевтиков было обнаружено , что многие β-лактамы, такие как цефтриаксон , повышают экспрессию астроцитарного транспортера глутамата 1 (GLT-1) . [1] [15] [16] Впоследствии было обнаружено, что клавулановая кислота, также являющаяся β-лактамом, обладает таким же действием. [1] [17] Сопутствующие эффекты включают повышенную экспрессию GLT-1 в прилежащем ядре , медиальной префронтальной коре и спинном мозге , модуляцию глутаматергической , дофаминергической и серотонинергической нейротрансмиссии , а также противовоспалительное действие посредством модуляции цитокинов фактора некроза опухоли α (TNF-α) и интерлейкина-10 (IL-10). [1] [18] [3] Цефтриаксон не обладает пероральной биодоступностью , плохо проникает в мозг и обладает сопутствующей антибиотической активностью. [1] Эти ограничения привели к большему интересу к клавулановой кислоте, которая не имеет этих недостатков и является более мощной , чем цефтриаксон in vivo . [1] Механизм действия , лежащий в основе повышения регуляции экспрессии GLT-1 β-лактамами, неизвестен. [1] [16] Однако взаимодействия с белками SNARE Munc18-1 и Rab4 могут быть вовлечены в некоторые эффекты клавулановой кислоты, такие как повышенное высвобождение дофамина. [19] [20]

Что касается ее действия на центральную нервную систему , клавулановая кислота была изучена доклинически на моделях тревожности , сексуального поведения , зависимости , нейропатической боли , воспалительной боли , эпилепсии , болезни Паркинсона , деменции и инсульта . [1] [18] [ 21] [19] У животных, включая грызунов и/или обезьян, клавулановая кислота продемонстрировала анксиолитическое , антидепрессантное , просексуальное , улучшающее память , анальгезирующее , антиаддиктивное , продофаминергическое , проокситоцинергическое и нейропротекторное действие. [1] [19] [17] [22] Препарат был изучен клинически на людях при лечении эректильной дисфункции , [18] депрессии , [23] [24] [25] зависимости от психоактивных веществ , [26] и боли , [19] с положительными или смешанными предварительными результатами для этих состояний. [3] [18] [23] [25]

Клавулановая кислота официально разрабатывалась компанией Revaax Pharmaceuticals (теперь Ocuphire Pharma) для лечения эректильной дисфункции, тревожных расстройств , большого депрессивного расстройства , нейродегенеративных расстройств и болезни Паркинсона. [3] [18] [23] Однако разработка по этим показаниям была прекращена к 2014 году. [3] Кодовое название разработки клавулановой кислоты было RX-10100, а ее предварительные торговые наименования — Serdaxin и Zoraxel. [3] Хотя ее разработка была прекращена, интерес к клавулановой кислоте для потенциальных применений, связанных с нервной системой , продолжался по состоянию на 2024 год. [1] [26]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmn Балькасар-Очоа Л.Г., Вентура-Мартинес Р., Анхелес-Лопес Г.Е., Гомес-Асеведо С., Карраско О.Ф., Сампиери-Кабрера Р., Чаваррия А., Гонсалес-Эрнандес А. (январь 2024 г.). «Клавулановая кислота и ее потенциальное терапевтическое воздействие на центральную нервную систему». Арх Мед Рес . 55 (1): 102916. doi :10.1016/j.arcmed.2023.102916. ПМИД  38039802.
  2. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 490. ISBN 9783527607495.
  3. ^ abcdef "Клавулановая кислота". AdisInsight . 29 декабря 2021 г. . Получено 27 сентября 2024 г. .
  4. ^ Объединенный формулярный комитет. Британский национальный формуляр , 47-е издание. Лондон: Британская медицинская ассоциация и Королевское фармацевтическое общество Великобритании; 2004.
  5. ^ "Drug Record - Amoxicillin-Clavulanate". LiverTox - Клиническая и исследовательская информация о лекарственном поражении печени . 2012. PMID  31643176. Архивировано из оригинала 23 ноября 2016 г. Получено 24 апреля 2013 г.
  6. ^ Тортахада Гирбес М., Феррер Франко А., Грасиа Антекера М., Клемент Паредес А., Гарсиа Муньос Э., Таллон Герола М. (2008). «Гиперчувствительность к клавулановой кислоте у детей». Аллергология и иммунопатология . 36 (5): 308–310. дои : 10.1016/S0301-0546(08)75228-5. PMID  19080805. Архивировано из оригинала 7 апреля 2012 г. Проверено 11 ноября 2011 г.
  7. ^ Arulanantham H, Kershaw NJ, Hewitson KS, Hughes CE, Thirkettle JE, Schofield CJ (январь 2006 г.). «ORF17 из кластера генов биосинтеза клавулановой кислоты катализирует АТФ-зависимое образование N-глицил-клаваминовой кислоты». Журнал биологической химии . 281 (1): 279–287. doi : 10.1074/jbc.M507711200 . PMID  16251194.
  8. ^ Tahlan K, Park HU, Wong A, Beatty PH, Jensen SE (март 2004 г.). «Два набора паралогичных генов кодируют ферменты, участвующие в ранних стадиях биосинтеза метаболита клавулановой кислоты и клавама у Streptomyces clavuligerus». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 48 (3): 930–939. doi :10.1128 / AAC.48.3.930-939.2004. PMC 353097. PMID  14982786. 
  9. ^ abcde Townsend CA (октябрь 2002 г.). «Новые реакции в биосинтезе клавулановой кислоты». Current Opinion in Chemical Biology . 6 (5): 583–589. doi :10.1016/S1367-5931(02)00392-7. PMID  12413541.
  10. ^ Reading C, Cole M (май 1977). «Клавулановая кислота: бета-лактам, ингибирующий бета-лактамазу, из Streptomyces clavuligerus». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 11 (5): 852–857. doi :10.1128/AAC.11.5.852. PMC 352086. PMID  879738. 
  11. ^ Busby RW, Townsend CA (июль 1996). «Единственный мономерный железный центр в клаваминсинтазе катализирует три непоследовательных окислительных превращения». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 4 (7): 1059–1064. doi : 10.1016/0968-0896(96)00088-0 . PMID  8831977.
  12. ^ Бахманн БО, Таунсенд КА (сентябрь 2000 г.). «Кинетический механизм бета-лактамсинтетазы Streptomyces clavuligerus». Биохимия . 39 (37): 11187–11193. doi :10.1021/bi000709i. PMID  10985764.
  13. ^ Khaleeli N, Li R, Townsend CA (1999). «Происхождение β-лактамных углеродов в клавулановой кислоте из необычной реакции, опосредованной пирофосфатом тиамина». Журнал Американского химического общества . 121 (39): 9223–9224. doi :10.1021/ja9923134.
  14. ^ Sutherland R (июнь 1991). «Ингибиторы бета-лактамаз и устранение устойчивости к антибиотикам». Trends in Pharmacological Sciences . 12 (6): 227–232. doi :10.1016/0165-6147(91)90557-9. PMID  2048218.
  15. ^ Абулсеуд ОА, Аласмари Ф, Хуссейн АМ, Сари Й (2022). «Цефтриаксон как новый терапевтический агент при гиперглутаматергических состояниях: преодоление разрыва между доклиническими результатами и клиническим переводом». Front Neurosci . 16 : 841036. doi : 10.3389/fnins.2022.841036 . PMC 9294323 . PMID  35864981. 
  16. ^ ab Rothstein JD, Patel S, Regan MR, Haenggeli C, Huang YH, Bergles DE, Jin L, Dykes Hoberg M, Vidensky S, Chung DS, Toan SV, Bruijn LI, Su ZZ, Gupta P, Fisher PB (январь 2005 г.). «Бета-лактамные антибиотики оказывают нейропротекторное действие, увеличивая экспрессию транспортера глутамата». Nature . 433 (7021): 73–77. Bibcode :2005Natur.433...73R. doi :10.1038/nature03180. PMID  15635412.
  17. ^ ab Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT, Ahn CH (август 2009 г.). «Клавулановая кислота: конкурентный ингибитор бета-лактамаз с новой анксиолитической активностью и минимальными побочными эффектами». Pharmacol Biochem Behav . 93 (2): 112–120. doi :10.1016/j.pbb.2009.04.013. PMID  19394358.
  18. ^ abcde Milenkovic U, Campbell J, Roussel E, Albersen M (декабрь 2018 г.). «Обновленная информация о новых препаратах для лечения эректильной дисфункции». Expert Opin Emerg Drugs . 23 (4): 319–330. doi :10.1080/14728214.2018.1552938. PMID  30507329.
  19. ^ abcd Очоа-Агилар А., Вентура-Мартинес Р., Сотомайор-Собрино М.А., Гомес С., Моралес-Эспиноза М.Р. (2016). «Обзор антибиотических и неантибиотических свойств молекул бета-лактамов». Противовоспалительные противоаллергические средства Med Chem . 15 (1): 3–14. дои : 10.2174/1871523015666160517114027. ПМИД  27185396.
  20. ^ Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB (октябрь 2011 г.). «Клавулановая кислота увеличивает высвобождение дофамина в нейрональных клетках посредством механизма, включающего усиление везикулярного трафика». Neurosci Lett . 504 (2): 170–175. doi :10.1016/j.neulet.2011.09.032. PMC 3195833. PMID  21964384 . 
  21. ^ Эсмаили-Шахзаде-Али-Акбари П., Гадери А., Хоссейни С.М., Неджат Ф, Саиди-Мофрад М., Карими-Хуе М., Гаттан А., Этемади А., Расулян Э., Хезри А. (ноябрь 2023 г.). «β-лактамные антибиотики против наркозависимости: новый терапевтический вариант». Разработка лекарств . 84 (7): 1411–1426. дои : 10.1002/ddr.22110. ПМИД  37602907.
  22. ^ Arab AO, Alasmari F, Albaker AB, Alhazmi HA, Alameen AA, Alagail NM, Alwaeli SA, Rizwan Ahamad S, AlAsmari AF, AlSharari SD (октябрь 2023 г.). «Клавулановая кислота улучшает нарушение памяти и тревожное поведение посредством повышения регуляции глутаматергических транспортеров в прилежащем ядре мышей, неоднократно подвергавшихся воздействию экстракта ката». Int J Mol Sci . 24 (21): 15657. doi : 10.3390/ijms242115657 . PMC 10648086. PMID  37958641. 
  23. ^ abc Connolly KR, Thase ME (март 2012 г.). «Новые препараты для лечения большого депрессивного расстройства». Expert Opin Emerg Drugs . 17 (1): 105–126. doi :10.1517/14728214.2012.660146. PMID  22339643.
  24. ^ Belzung C (апрель 2014 г.). «Инновационные препараты для лечения депрессии: не удалось ли животным моделям сделать прогноз или клинические испытания не смогли обнаружить эффекты?». Neuropsychopharmacology . 39 (5): 1041–1051. doi :10.1038/npp.2013.342. PMC 3957126. PMID  24345817 . 
  25. ^ ab Riesenberg R, Rosenthal J, Moldauer L, Peterson C (июнь 2012 г.). «Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с целью проверки концепции, поиска дозы препарата RX-10100 (Serdaxin®) у субъектов с большим депрессивным расстройством». Психофармакология (Berl) . 221 (4): 601–610. doi :10.1007/s00213-011-2604-x. PMID  22203317.
  26. ^ ab Callans LS, Philogene-Khalid H, Jagannathan K, Cunningham R, Yu D, Lu X, Walters MI, Morrison MF (апрель 2024 г.). «Клавулановая кислота снижает реактивность сигнала кокаина в областях мозга, связанных с зависимостью, рандомизированное пилотное исследование фМРТ». Psychopharmacol Bull . 54 (2): 8–14. PMC  11003254. PMID  38601830.
На Викискладе есть медиафайлы по теме Клавулановая кислота .