Агматин , также известный как 4-аминобутилгуанидин , был открыт в 1910 году Альбрехтом Косселем . [2] Это химическое вещество, которое естественным образом создается из аминокислоты аргинина . Было показано, что агматин оказывает модулирующее действие на несколько молекулярных мишеней, в частности: системы нейромедиаторов, ионные каналы, синтез оксида азота (NO) и метаболизм полиаминов , и это обеспечивает основу для дальнейших исследований потенциального применения.
История
Термин агматин происходит от суффикса A- (от амино- ) + g- (от гуанидина ) + -ma- (от птомаина ) + -in (немецкий)/-ine (английский) с вставкой -t-, обозначающего благозвучие . [3] Через год после открытия было обнаружено, что агматин может увеличивать кровоток у кроликов; [4] однако физиологическая значимость этих результатов была поставлена под сомнение, учитывая требуемые высокие концентрации (высокий диапазон микромоль). [5] В 1920-х годах исследователи диабетической клиники Оскара Минковского показали, что агматин может оказывать легкий гипогликемический эффект. [6] В 1994 году у млекопитающих был открыт эндогенный синтез агматина. [7]
Метаболические пути
Метаболические пути агматина
Биосинтез агматина путем декарбоксилирования аргинина имеет хорошие возможности для конкуренции с основными аргинин -зависимыми путями, а именно: метаболизмом азота ( цикл мочевины ) и синтезом полиаминов и оксида азота (NO) (см. иллюстрацию «Пути метаболизма агматина»). Разложение агматина происходит главным образом путем гидролиза, катализируемого агматиназой, с образованием мочевины и путресцина , предшественника диамина в биосинтезе полиаминов . Альтернативный путь, главным образом в периферических тканях, заключается в катализируемом диаминоксидазой окислении в агматин-альдегид, который, в свою очередь, преобразуется альдегиддегидрогеназой в гуанидинобутират и секретируется почками.
Механизмы действия
Было обнаружено, что агматин оказывает модулирующее действие прямо и косвенно на множество ключевых молекулярных мишеней, лежащих в основе механизмов клеточного контроля, имеющих кардинальное значение для здоровья и болезней. Считается, что он способен оказывать модулирующее действие одновременно на несколько целей. [8] В следующем плане указаны категории механизмов контроля и определены их молекулярные мишени:
Нейромедиаторные рецепторы и рецепторные ионофоры. Никотиновые, имидазолиновые I1 и I2, α2-адренергические, глутаматные NMDAr и серотониновые 5-HT2A и 5HT-3 рецепторы.
Ионные каналы . Включая: АТФ-чувствительные K+-каналы, потенциал-управляемые Ca 2+ -каналы и кислото-чувствительные ионные каналы (ASIC).
Мембранные транспортеры . Сайты специфического селективного захвата агматина, переносчики органических катионов (в основном подтип OCT2), экстранейрональные переносчики моноаминов (ENT), переносчики полиаминов и митохондриальная система специфического селективного транспорта агматина.
НАДФН-оксидаза . Активация фермента, приводящая к выработке H 2 O 2 . [11]
Потребление пищи
Инъекция сульфата агматина может увеличить потребление пищи с предпочтением углеводов у сытых, но не голодных крыс, и этот эффект может быть опосредован нейропептидом Y. [12] Однако добавление добавок в питьевую воду для крыс приводит к небольшому снижению потребления воды, массы тела и артериального давления. [13] Кроме того, принудительное кормление агматином приводит к снижению прироста массы тела во время развития крыс. [14] Также обнаружено, что многие ферментированные продукты содержат агматин. [15] [16]
Фармакокинетика
Агматин присутствует в небольших количествах в пищевых продуктах растительного, животного и рыбного происхождения, а кишечная микробная продукция является дополнительным источником агматина. При пероральном приеме агматин всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко распределяется по организму. [17] Быстрое выведение из органов, не относящихся к мозгу, проглоченного (неметаболизированного) агматина почками показало, что период полувыведения из крови составляет около 2 часов. [18]
Исследовать
Был предложен ряд потенциальных медицинских применений агматина. [19]
Сердечно-сосудистый
Агматин вызывает умеренное снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления, по-видимому, путем активации как центральных, так и периферических систем контроля посредством модуляции нескольких его молекулярных мишеней, включая подтипы имидазолиновых рецепторов , высвобождение норадреналина и выработку NO. [20]
Регулирование уровня глюкозы
Гипогликемические эффекты агматина являются результатом одновременной модуляции нескольких молекулярных механизмов, участвующих в регуляции уровня глюкозы в крови. [8]
Функции почек
Было показано, что агматин повышает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и оказывает нефропротективное действие. [21]
нейротрансмиссия
Агматин обсуждался как предполагаемый нейромедиатор . Он синтезируется в головном мозге, хранится в синаптических везикулах , накапливается путем поглощения, высвобождается в результате деполяризации мембраны и инактивируется агматиназой. Агматин связывается с сайтами связывания α2 - адренергических рецепторов и имидазолиновых рецепторов и блокирует NMDA-рецепторы и другие катион -лиганд-зависимые каналы . Однако, хотя агматин связывается с α2 - адренергическими рецепторами, он не оказывает ни агонистического, ни антагонистического действия на эти рецепторы, не обладая какой-либо внутренней активностью. [22] [23] За исключением идентификации специфических («собственных») постсинаптических рецепторов, агматин соответствует критериям Генри Дейла для нейротрансмиттера и, следовательно, считается нейромодулятором и котрансмиттером. Существование теоретических агматинергически-опосредованных нейрональных систем еще не было продемонстрировано, хотя существование таких рецепторов подразумевается их выдающейся ролью в опосредовании как центральной, так и периферической нервной системы. [8] Исследования агматин-специфичных рецепторов и путей передачи продолжаются.
Благодаря своей способности проходить через открытые катионные каналы агматин также использовался в качестве суррогатного показателя интегрированного ионного потока в нервную ткань при стимуляции. [24] Когда нервная ткань инкубируется в агматине и применяется внешний стимул, только клетки с открытыми каналами будут заполнены агматином, что позволяет определить, какие клетки чувствительны к этим стимулам и в какой степени они открыли свои катионные каналы во время период стимуляции.
Ответственность за опиоиды
Системный агматин может усиливать опиоидную аналгезию и предотвращать толерантность к хроническому морфину у лабораторных грызунов. С тех пор накопившиеся данные убедительно показывают, что агматин подавляет опиоидную зависимость и рецидивы у нескольких видов животных. [25]
^ "Агматин (CHEBI:17431)" . Химические соединения, представляющие биологический интерес . Великобритания: Европейский институт биоинформатики. 15 августа 2008. Главная . Проверено 11 января 2012 г.
^ Коссель А (1910). «Убер дас Агматин». Zeitschrift für Physiologische Chemie (на немецком языке). 66 (3): 257–261. дои : 10.1515/bchm2.1910.66.3.257.
^ Энгеланд Р., Кучер Ф (1910). «Ueber eine zweite wirksame Secale-base». Z Physiol Chem (на немецком языке). 57 : 49–65. дои : 10.1515/bchm2.1908.57.1-2.49.
^ Дейл Х.Х., Лэйдлоу П.П. (октябрь 1911 г.). «Дальнейшие наблюдения за действием бета-иминазолилэтиламина». Журнал физиологии . 43 (2): 182–95. doi : 10.1113/jphysicalol.1911.sp001464. ПМЦ 1512691 . ПМИД 16993089.
^ Франк Э., Нотманн М., Вагнер А. (1926). «über Synthetisch Dargestellte Körper mit Insulinartiger Wirkung Auf den Normalen und Diabetischen Organismus». Klinische Wochenschrift (на немецком языке). 5 (45): 2100–2107. дои : 10.1007/BF01736560. S2CID 35090913.
^ Ли Дж., Регунатан С., Барроу CJ, Эшраги Дж., Купер Р., Рейс DJ (февраль 1994 г.). «Агматин: эндогенное вещество, замещающее клонидин в мозге». Наука . 263 (5149): 966–9. Бибкод : 1994Sci...263..966L. дои : 10.1126/science.7906055. ПМИД 7906055.
^ abc Пилетц Дж.Э., Арисиоглу Ф., Ченг Дж.Т., Фэрбенкс Калифорния, Гилад В.Х., Хениш Б., Халарис А., Хонг С., Ли Дж.Э., Ли Дж., Лю П. , Молдерингс Г.Дж., Родригес А.Л., Сатриано Дж., Сон Г.Дж., Уилкокс Г., Ву Н, Гилад GM (сентябрь 2013 г.). «Агматин: клиническое применение через 100 лет в переводе». Открытие наркотиков сегодня . 18 (17–18): 880–93. doi :10.1016/j.drudis.2013.05.017. ПМИД 23769988.
^ Галеа Э., Регунатан С., Элиопулос В., Файнштейн Д.Л., Рейс DJ (15 мая 1996 г.). «Ингибирование синтазы оксида азота млекопитающих агматином, эндогенным полиамином, образующимся в результате декарбоксилирования аргинина». Биохимический журнал . 316 (1): 247–249. дои : 10.1042/bj3160247. ISSN 0264-6021. ПМЦ 1217329 . ПМИД 8645212.
^ Гадкари ТВ, Кортес Н., Мадраси К., Цукиас Н.М., Джоши М.С. (ноябрь 2013 г.). «Агматин индуцировал NO-зависимое расслабление брыжеечной артерии крыс и его нарушение при гипертонии, чувствительной к соли». Оксид азота . 35 : 65–71. doi :10.1016/j.niox.2013.08.005. ПМЦ 3844099 . ПМИД 23994446.
^ Демади Д.Р., Цзянмонгкол С., Вулетич Дж.Л., Бендер А.Т., Осава Ю. (январь 2001 г.). «Агматин усиливает НАДФН-оксидазную активность нейрональной NO-синтазы и приводит к окислительной инактивации фермента». Молекулярная фармакология . 59 (1): 24–9. дои :10.1124/моль.59.1.24. PMID 11125020. S2CID 16298942.
^ Таксанде Б.Г., Котагале Н.Р., Нахате К.Т., Мали П.Д., Кокаре Д.М., Хирани К., Субхедар Н.К., Чопде К.Т., Угале Р.Р. (сентябрь 2011 г.). «Агматин в паравентрикулярном ядре гипоталамуса стимулирует питание у крыс: участие нейропептида Y». Британский журнал фармакологии . 164 (2б): 704–18. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01484.x. ПМК 3188911 . ПМИД 21564088.
^ Гилад GM, Гилад В.Х. (декабрь 2013 г.). «Доказательства безопасности перорального применения сульфата агматина - 95-дневное пилотное исследование высоких доз на крысах». Пищевая и химическая токсикология . 62 : 758–62. дои : 10.1016/j.fct.2013.10.005. ПМИД 24140462.
^ Ниссим И, Хорынь О, Дайхин Ю, Чен П, Ли С, Верли С.Л., Ниссим И, Юдкофф М (апрель 2014 г.). «Молекулярное и метаболическое влияние длительного потребления агматина». Журнал биологической химии . 289 (14): 9710–29. дои : 10.1074/jbc.M113.544726 . ПМК 3975019 . ПМИД 24523404.
^ Ван, Че-Чуан. «Благотворное влияние агматина на апоптоз головного мозга, астроглиоз и отек после транзиторной церебральной ишемии у крыс». БМК Фармакология . BioMed Central, 6 сентября 2010 г. Интернет. 03 марта 2016 г.
^ Хениш Б., фон Кюгельген И., Бениш Х., Гётерт М., Зауэрбрух Т., Шепке М., Маркляйн Г., Хёфлинг К., Шрёдер Д., Молдерингс Г.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Регуляторные механизмы, лежащие в основе агматинового гомеостаза у человека». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 295 (5): Г1104-10. дои : 10.1152/ajpgi.90374.2008. ПМИД 18832451.
^ Хьюсман Х., Винвин П., Ничкова М., Келлерманн Г. (август 2010 г.). «Новые методы ELISA для скрининга биогенных аминов ГАМК, глицина, бета-фенилэтиламина, агматина и таурина с использованием одной процедуры дериватизации образцов цельной мочи». Аналитическая химия . 82 (15): 6526–33. дои : 10.1021/ac100858u. ПМИД 20586417.
^ Халарис А, Плитц Дж (2007). «Агматин: метаболический путь и спектр активности в мозге». Препараты ЦНС . 21 (11): 885–900. дои : 10.2165/00023210-200721110-00002. ПМИД 17927294.
^ Рааш В., Шефер У., Чун Дж., Доминиак П. (июль 2001 г.). «Биологическое значение агматина, эндогенного лиганда в местах связывания имидазолина». Британский журнал фармакологии . 133 (6): 755–80. дои : 10.1038/sj.bjp.0704153. ПМЦ 1572857 . ПМИД 11454649.
^ Сатриано Дж (июль 2004 г.). «Аргининовые пути и воспалительная реакция: взаимная регуляция оксида азота и полиаминов: обзорная статья». Аминокислоты . 26 (4): 321–9. дои : 10.1007/s00726-004-0078-4. PMID 15290337. S2CID 23116711.
^ Пинтонг Д., Райт И.К., Ханмер С., Миллнс П., Мейсон Р., Кендалл Д.А., Уилсон В.Г. (январь 1995 г.). «Агматин распознает сайты связывания альфа-2-адренорецепторов, но не активирует и не ингибирует альфа-2-адренорецепторы». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 351 (1): 10–16. дои : 10.1007/BF00169058. ISSN 0028-1298. PMID 7715734. S2CID 20785398.
^ Пинеда Дж., Руис-Ортега Х.А., Мартин-Руис Р., Угедо Л. (22 ноября 1996 г.). «Агматин не обладает активностью в отношении альфа-2-адренорецепторов, которые модулируют частоту импульсов нейронов голубого пятна: электрофизиологическое исследование на крысах». Письма по неврологии . 219 (2): 103–106. дои : 10.1016/s0304-3940(96)13180-3. ISSN 0304-3940. PMID 8971790. S2CID 32456961.
^ Марк RE (апрель 1999 г.). «Картирование глутаматергического диска в сетчатке позвоночных с помощью органического катиона, проникающего через каналы». Журнал сравнительной неврологии . 407 (1): 47–64. doi :10.1002/(sici)1096-9861(19990428)407:1<47::aid-cne4>3.0.co;2-0. PMID 10213187. S2CID 15955446.
^ Су РБ, Ли Дж, Цинь BY (июль 2003 г.). «Двухфазный модулятор опиоидной функции: агматин». Акта Фармакологика Синика . 24 (7): 631–6. ПМИД 12852826.
дальнейшее чтение
Уилкокс Г., Фиска А., Хауган Ф., Свендсен Ф., Риг Л., Тьолсен А., Хоул К. (2004). «Центральная сенсибилизация: эндогенный антагонист NMDA и ингибитор NOS агматин ингибирует долговременную потенциацию спинного мозга (LTP)». Журнал боли . 5 (3): С19. дои : 10.1016/j.jpain.2004.02.041 .