stringtranslate.com

Агонист рецепторов мелатонина

Агонисты рецептора мелатонина — это аналоги мелатонина , которые связываются с рецептором мелатонина и активируют его . [1] Агонисты рецептора мелатонина имеют ряд терапевтических применений, включая лечение нарушений сна и депрессии. Открытие и разработка агонистов рецепторов мелатонина было мотивировано необходимостью в более мощных аналогах, чем мелатонин , с лучшей фармакокинетикой и более длительным периодом полураспада . Агонисты рецепторов мелатонина были разработаны на основе структуры мелатонина в качестве модели. [1]

Рецепторы мелатонина представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , и экспрессируются в различных тканях организма. У человека существует два подтипа рецептора: рецептор мелатонина 1 (MT 1 ) и рецептор мелатонина 2 (MT 2 ). [2] Мелатонин и агонисты рецепторов мелатонина , находящиеся на рынке или в клинических испытаниях , связываются и активируют оба типа рецепторов. [1] Связывание агонистов с рецепторами исследуется с 1986 года, но до сих пор до конца не изучено. [1] [3] [4] Когда агонисты рецепторов мелатонина связываются с их рецепторами и активируют их, это вызывает многочисленные физиологические процессы. [2] [4] [5] [6]

История

График развития мелатонина примерно до 2010 г.

В 1917 году МакКорд и Аллен открыли сам мелатонин. [7] В 1958 году Аарон Б. Лернер и его коллеги выделили вещество N-ацетил-5-метокситриптамин и назвали его мелатонином. [1] [7] Высокоаффинные сайты связывания мелатонина были фармакологически охарактеризованы в головном мозге крупного рогатого скота в 1979 году. Первый мелатонинергический рецептор был клонирован из меланофоров Xenopus laevis в 1994 году. [7] В 1994-1995 годах рецепторы мелатонина были охарактеризованы и клонированы. в человеке Реппертом и его коллегами. [8]

TIK-301 (PD-6735, LY-156735) находится на стадии II клинических испытаний в Соединенных Штатах (США) с 2002 года. [1] В мае 2004 года FDA предоставило TIK-301 статус орфанного препарата для использования в качестве лечения. при нарушении циркадных ритмов сна у слепых лиц без светоощущения и лиц с поздней дискинезией . [1] В 2005 году рамелтеон (Розерем) был одобрен в США для лечения бессонницы , характеризующейся трудностями с засыпанием, у взрослых. [ нужна ссылка ] Мелатонин в форме пролонгированного высвобождения (торговое название Циркадин ) был одобрен в 2007 году в Европе (ЕС) для использования в качестве краткосрочного лечения у пациентов в возрасте 55 лет и старше при первичной бессоннице (плохом качестве сна). . [ нужна ссылка ] Продукты, содержащие мелатонин, доступны в качестве пищевых добавок в США [ нужна ссылка ] и Канаде. В 2009 году агомелатин (Вальдоксан, Мелитор, Тиманакс) также был [ необходимы разъяснения ] одобрен в Европе и показан для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых. [ нужна ссылка ] Тазимелтеон завершил клиническое исследование фазы III в США по лечению первичной бессонницы в 2010 году . расстройство сна и бодрствования в январе того же года, [ нужна ссылка ] и окончательное одобрение FDA для той же цели было получено в январе 2014 года под торговым названием Hetlioz. [10]

Рецепторы мелатонина

Передача сигналов рецептора мелатонина MT 1
Передача сигналов рецептора мелатонина MT 2

У человека существует два подтипа рецепторов мелатонина, на которые действуют агонисты мелатонина: МТ 1 и МТ 2 . Они представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и экспрессируются в различных тканях организма вместе или по отдельности. [2] Рецепторы МТ 1 экспрессируются во многих областях центральной нервной системы (ЦНС): супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса, гиппокампе , черной субстанции , мозжечке , центральных дофаминергических путях , вентральной покрышке и прилежащем ядре . [2] [5] MT 1 также экспрессируется в сетчатке , яичниках , яичках , молочной железе , коронарном кровообращении и аорте , желчном пузыре , печени, почках, коже и иммунной системе . Рецепторы МТ 2 экспрессируются главным образом в ЦНС, а также в легких, сердечной, коронарной и аортальной ткани, клетках миометрия и гранулезы , иммунных клетках , двенадцатиперстной кишке и адипоцитах . [2]

Механизм действия

Связывание мелатонина с рецепторами мелатонина активирует несколько сигнальных путей. [1] Активация рецептора MT 1 ингибирует аденилатциклазу , и ее ингибирование вызывает волновой эффект неактивации; начиная с уменьшения образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а затем переходя к снижению активности протеинкиназы А (ПКА), что, в свою очередь, препятствует фосфорилированию белка, связывающего чувствительный элемент цАМФ ( связывающий белок CREB ), в P-CREB. [4] Рецепторы МТ 1 также активируют фосфолипазу С (PLC), влияют на ионные каналы и регулируют поток ионов внутри клетки. [1] [2] [4] Связывание мелатонина с рецепторами МТ 2 ингибирует аденилатциклазу, которая уменьшает образование цАМФ. [4] Также он препятствует гуанилилциклазе и, следовательно, образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Связывание с рецепторами МТ 2 , вероятно, влияет на PLC, что увеличивает активность протеинкиназы C (PKC). Активация рецептора может привести к потоку ионов внутри клетки. [1] [4]

Когда агонисты рецепторов мелатонина активируют свои рецепторы, это вызывает многочисленные физиологические процессы. [2] [4] [5] Рецепторы МТ 1 и МТ 2 могут быть мишенью для лечения циркадных и нециркадных нарушений сна из-за их различий в фармакологии и функциях в СХЯ. SCN отвечает за поддержание 24-часового цикла, который регулирует множество различных функций организма, от сна до иммунных функций. [11] Рецепторы мелатонина были идентифицированы в сердечно-сосудистой системе. Данные исследований на животных указывают на двойную роль мелатонина в сосудистой сети. [2] Активация рецепторов МТ 1 опосредует вазоконстрикцию, а активация рецепторов МТ 2 опосредует вазодилатацию. Мелатонин участвует в регуляции иммунных реакций как у человека, так и у животных посредством активации рецепторов МТ 1 и МТ 2 . [2] [4] Рецепторы МТ 1 и МТ 2 широко распространены в глазах и участвуют в регуляции секреции водянистой влаги, что важно при глаукоме , а также в фототрансдукции . Это не полный список, поскольку многие из возможных процессов требуют дальнейшего подтверждения. [2]

Дизайн и разработка лекарств

Рецепторы и структура мелатонина известны. Поэтому исследователи начали исследовать модуляции основной структуры, чтобы разработать более эффективные агонисты, чем мелатонин; более мощный, с лучшей фармакокинетикой и более длительным периодом полувыведения. ТИК-301 (рисунок 1) является агонистом ранних классов. Он очень похож на мелатонин и прошел клинические испытания. [1] Это привело к дальнейшим исследованиям молекулы, в основном по замещению ароматического кольца. Различные модуляции показали многообещающую активность, особенно нафталиновое кольцо, присутствующее в агомелатине (рис. 1). [1] [7] Другие кольцевые системы также продемонстрировали активность агониста мелатонина. Среди них индан , присутствующий в рамелтеоне (рис. 1), и кольцевая система тазимелтеона (рис. 1). [1] [3]

Отношения структура-деятельность

Общая структура мелатонина представляет собой индольное кольцо с метоксигруппой в положении 5 (5-метоксигруппа) и ациламиноэтильной боковой цепью в положении 3. [1] Две боковые цепи важны для связывания и активации рецепторов. [3] Индольное кольцо оценивалось во всех положениях по эффекту замен, как показано на рисунке 1. [1] Каждое положение более подробно объяснено ниже: [1]

Рисунок 1 : Агонисты рецепторов мелатонина. Нанесенные цвета указывают на взаимные свойства с общим фармакофором агонистов рецепторов мелатонина.

Связывание и фармакофор

2-Йодомелатонин был синтезирован в 1986 году, и его радиолиганд, 2-[ 125 I]-мелатонин, оказался полезен при поиске клеточных мишеней мелатонина. Хотя рецептор мелатонина не был охарактеризован и клонирован в организме человека до 1994 года, до этого времени можно было начать проводить исследования связывания в различных тканях. [1] Как упоминалось выше в главе о взаимосвязи структуры и деятельности, определенные группы важны для деятельности. Наиболее важными группами являются 5-метоксигруппа и ациламиноэтильная боковая цепь, поскольку они связываются с рецепторами и активируют их. [3] [4] Группа –NH индольного кольца не важна для связывания и активации. Фактически индол можно заменить другими ароматическими кольцевыми системами ( нафталин , бензофуран , бензотиазол , индан , тетралин , тетрагидрохинолины ). [12] [13] Примером одобренного препарата с нафталиновым кольцом является агомелатин . Ароматическое кольцо и этильная боковая цепь удерживают правильное расстояние между этими двумя группами, поскольку правильное расстояние является ключом к хорошему связыванию и более важно, чем тип системы ароматического кольца, который содержит аналог. Следовательно, в аналогах рецепторов мелатонина можно использовать разные системы колец, если расстояние правильное. [1] [3] [4] Кроме того, ароматическое кольцо может быть заменено различными гибкими каркасами, такими как фенилпропиламиды, O -феноксиэтиламиды или N -анилиноэтиламиды. [12] Считалось, что этиламидная цепь этих лигандов имеет биоактивную конформацию, причем указанная цепь выступает за пределы индольной плоскости, и это было продемонстрировано при тестировании жестких аналогов. [14] Заместители в положениях 1 или 2 индольного каркаса, выступающие за пределы плоскости ароматического цикла, повышают селективность по отношению к рецептору МТ 2 , что приводит к образованию наиболее селективных лигандов рецептора мелатонина и одновременно снижает активацию рецептора. [15] [16]

Рецепторы мелатонина состоят из белков массой около 40 кДа каждый. Рецептор МТ 1 кодирует 350 аминокислот, а MT 2 — 362 аминокислоты. Связывание мелатонина и его аналогов теперь понятно благодаря рентгеновским кристаллическим структурам, опубликованным в 2019 году. [17] [18] Пространство связывания мелатонина и его аналогов на рецепторе MT 1 меньше, чем на MT 2 . [4] [18] Исследования обычно сосредотачиваются на двух связывающих карманах для двух боковых цепей. Карман связывания 5-метоксигруппы более изучен, чем другой карман. [4] [5] Исследователи сходятся во мнении, что кислород в группе связывается с остатками гистидина (His) в трансмембранном домене 5 (TM5) рецептора с помощью водородной связи; His195 5,46 в МТ 1 и His208 5,46 в МТ 2 . [3] [4] Другая аминокислота, Val192, также участвует в связывании 5-метоксигруппы путем связывания с метильной частью группы. [4] Предполагается, что His195 5.46 важен для активации рецепторов.

Связывание N-ацетильной группы более сложное и менее известное. Важные аминокислоты в кармане связывания для этой группы различаются у двух рецепторов. Серины Ser110 и Ser114 в домене TM3, по-видимому, важны для связывания с рецептором MT 1 . Однако аспарагин 175 (Asn) в домене TM4, вероятно, важен для рецептора MT 2 . [4] Система ароматических колец в мелатонине и его аналогах, скорее всего, способствует некоторому сродству связывания за счет связывания с ароматическими кольцами аминокислот фенилаланина (Phe) и триптофана (Trp) в рецепторе. Образующиеся связи представляют собой взаимодействия Ван-дер-Ваальса . [3] Связывание N-ацетила и карман связывания, связывание кольцевой системы и важных доменов в некоторой степени известны и требуют дальнейшего изучения. [1] [3] [4]

В последние годы мутагенез остатков, участвующих в сайте связывания, не был полностью успешным при определении полярных ключевых контактов [13] , устанавливаемых метоксигруппой и этиламидной боковой цепью. Asn162/175 4,60 и Gln181/194, принадлежащие ECL2, связывают метокси- и этиламидную группы соответственно. Важность His195/208 5.46 может быть связана с активацией рецептора, поскольку криоэлектронная микроскопия структур тройных комплексов рецептора показывает, что остатки входят в сайт связывания рядом с остатком «тумблера» Trp6.48. [6]

Карбаматные инсектициды нацелены на рецепторы мелатонина человека. [19] Несмотря на структурное сходство с мелатонином, серотонин не способен связываться с рецептором мелатонина из-за полярной первой аминогруппы и отсутствия аспартата в положении 3,32 в ортостерическом сайте рецептора мелатонина.

Текущее состояние

Сегодня (февраль 2014 г.) на рынке представлено три агониста мелатонина; рамелтеон (Розерем), агомелатин (Вальдоксан, Мелитор, Тиманакс) и тазимелтеон (Гетлиоз). Рамелтеон был разработан фармацевтической компанией Takeda и одобрен в США в 2005 году. Агомелатин был разработан фармацевтической компанией Servier и одобрен в Европе в 2009 году. Тазимелтеон был разработан Vanda Pharmaceuticals и завершил III фазу исследования в 2010 году. Он был одобрен FDA от 31 января 2014 г. для лечения не24-часового расстройства сна и бодрствования у полностью слепых людей. [10]

Один агонист мелатонина получил статус орфанного препарата и проходит клинические испытания в США: TIK-301. Первоначально TIK-301 был разработан компанией Eli Lilly and Company и назывался LY-156,735, только в июле 2007 года компания Tikvah Pharmaceuticals взяла на себя разработку и назвала его TIK-301. Сейчас он находится на стадии II испытаний, начиная с 2002 года. [1] [20] [ ненадежный источник? ] В июле 2010 года в Европе мелатонин пролонгированного действия (Circadin, Neurim Pharmaceuticals) был одобрен для использования в течение 13 недель у пациентов с бессонницей старше 55 лет. [21] Кроме того, Neurim Pharmaceuticals сообщила о результатах положительного исследования фазы II своего исследуемого соединения пиромелатина (Neu-P11) в феврале 2013 года. [22]

В настоящее время в клинических исследованиях не сообщается об антагонистах или селективных лигандах.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu Ривара, С., Мор, М., Бедини, А., Спадони, Г., Тарция, Г. (2008). «Агонисты рецепторов мелатонина: SAR и применение для лечения нарушений сна и бодрствования». Актуальные темы медицинской химии . 8 (11): 954–68. дои : 10.2174/156802608784936719. ПМИД  18673165.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ abcdefghij Панди-Перумал, С.Р., Трахт, И., Сринивасан, В., Спенс, Д.В., Маэстрони, Г.Дж.М., Зисапель, Н., Кардинали, Д.П. (2008). «Физиологические эффекты мелатонина: роль рецепторов мелатонина и путей передачи сигнала». Прогресс нейробиологии . 85 (3): 335–53. doi :10.1016/j.pneurobio.2008.04.001. PMID  18571301. S2CID  42549910.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ abcdefgh Сагден, Д., Дэвидсон, К., Хаф, К.А., Тех, MT (2004). «Мелатонин, мелатониновые рецепторы и меланофоры: трогательная история». Исследование пигментных клеток . 17 (5): 454–60. дои : 10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x . ПМИД  15357831.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ abcdefghijklmnop Дубочович, М.Л., Делагранж, П., Краузе, Д.Н., Сагден, Д., Кардинали, Д.П., Олчезе, Дж. (2010). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXV. Номенклатура, классификация и фармакология рецепторов мелатонина, связанных с G-белком». Фармакологические обзоры . 62 (3): 343–80. дои :10.1124/пр.110.002832. ПМЦ 2964901 . ПМИД  20605968. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ abcd Уитт-Эндерби, Пенсильвания, Беннетт, Дж., Ярзинка, М.Дж., Файерстин, С., Мелан, Массачусетс (2003). «Мелатониновые рецепторы и их регуляция: биохимический и структурный механизм». Естественные науки . 72 (20): 2183–98. дои : 10.1016/S0024-3205(03)00098-5. ПМИД  12628439.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  6. ^ Аб Ван, Цингун; Лу, Цююань; Го, Цюн; Тенг, Майкун; Гун, Цинго; Ли, Сюй; Ду, Ян; Лю, Чжэн; Тао, Юён (24 января 2022 г.). «Структурные основы лиганд-связывающего и сигнального механизма рецепторов мелатонина». Природные коммуникации . 13 (1): 454. Бибкод : 2022NatCo..13..454W. дои : 10.1038/s41467-022-28111-3 . ISSN  2041-1723. ПМЦ 8786939 . ПМИД  35075127. 
  7. ^ abcd де Бодина, К., Гвардиола-Леметр, Б., Мокаэр, Э., Ренар, П., Муньос, К., Миллан, М.Дж. (2010). «Агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант: открытие, характеристика и развитие». Nature Reviews Открытие лекарств . 9 (8): 628–42. дои : 10.1038/nrd3140. PMID  20577266. S2CID  54524999.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  8. ^ аб Фергюсон, С.А., Раджаратнам, SMW, Доусон, Д. (2010). «Агонисты мелатонина и бессонница». Экспертный обзор нейротерапии . 10 (2): 305–38. дои : 10.1586/ern.10.1. PMID  20136385. S2CID  25430719.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Раджаратнам, SMW, Коэн, Д.А., Роджерс, Нидерланды (2009). «Мелатонин и аналоги мелатонина». Клиники медицины сна . 4 (2): 179–93. doi : 10.1016/j.jsmc.2009.02.007.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ ab «FDA одобряет Hetlioz: первое лечение не24-часового расстройства сна и бодрствования у слепых» (пресс-релиз). FDA. 31 января 2014 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 г.
  11. ^ Дубочович, ML (2007). «Мелатониновые рецепторы: роль в регуляции сна и циркадных ритмов». Медицина сна . 8 : 34–42. дои :10.1016/j.sleep.2007.10.007. ПМИД  18032103.
  12. ^ Аб Бутен, Жан А.; Уитт-Эндерби, Паула А.; Сотриффер, Кристоф; Злотос, Дариус П. (октябрь 2020 г.). «Лиганды рецепторов мелатонина: фармако-химическая перспектива». Журнал исследований шишковидной железы . 69 (3): e12672. дои : 10.1111/jpi.12672 . ISSN  0742-3098. ПМИД  32531076.
  13. ^ аб Элиси, Джан Марко; Скальвини, Лаура; Лодола, Алессио; Бедини, Анналида; Спадони, Жилберто; Ривара, Сильвия (3 апреля 2022 г.). «Открытие лекарств in silico лигандов рецепторов мелатонина с терапевтическим потенциалом». Мнение экспертов об открытии лекарств . 17 (4): 343–354. дои : 10.1080/17460441.2022.2043846. ISSN  1746-0441. PMID  35255751. S2CID  247295193.
  14. ^ Ривара, Сильвия; Диамантини, Джузеппе; Ди Джакомо, Барбара; Ламба, Дориано; Гатти, Джузеппе; Лучини, Валерия; Панначчи, Марилу; Мор, Марко; Спадони, Жилберто; Тарция, Джорджио (15 мая 2006 г.). «Повторная оценка фармакофора мелатонина - энантиомерное разрешение, фармакологическая активность, структурный анализ и молекулярное моделирование ограниченного хирального аналога мелатонина». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (10): 3383–3391. дои : 10.1016/j.bmc.2005.12.053. ISSN  0968-0896. ПМИД  16431121.
  15. ^ Ривара, Сильвия; Мор, Марко; Сильва, Клаудия; Зулиани, Валентина; Вакондио, Федерика; Спадони, Жилберто; Бедини, Анналида; Тарция, Джорджио; Лучини, Валерия; Панначчи, Марилу; Фраскини, Франко; Плацци, Пьер Винченцо (1 апреля 2003 г.). «Трехмерные количественные исследования взаимосвязи структура-активность выбранных лигандов рецепторов мелатонина MT 1 и MT 2: требования к селективности подтипа и модуляции внутренней активности». Журнал медицинской химии . 46 (8): 1429–1439. дои : 10.1021/jm020982d. ISSN  0022-2623. ПМИД  12672242.
  16. ^ Мари, Мишель; Элиси, Джан Марко; Бедини, Анналида; Лукарини, Симона; Ретини, Микеле; Лучини, Валерия; Скальоне, Франческо; Винченци, Фабрицио; Варани, Катя; Кастелли, Риккардо; Мор, Марко; Ривара, Сильвия; Спадони, Жилберто (05 декабря 2022 г.). «Аналоги 2-арилмелатонина: исследование 2-фенилсвязывающего кармана рецепторов мелатонина MT1 и MT2». Европейский журнал медицинской химии . 243 : 114762. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114762. ISSN  0223-5234. PMID  36150258. S2CID  252295726.
  17. ^ Штаух2019
  18. ^ Аб Йоханссон 2019
  19. ^ Поповская-Горевская, Марина; Дубочович Маргарита Л.; Раджнараянан, Раджендрам В. (20 февраля 2017 г.). «Карбаматные инсектициды нацелены на рецепторы мелатонина человека». Химические исследования в токсикологии . 30 (2): 574–582. doi : 10.1021/acs.chemrestox.6b00301. ПМЦ 5318275 . ПМИД  28027439. 
  20. ^ «Будущие методы лечения депрессии, тревоги, нарушений сна, психоза и СДВГ». Нейротрансмиттер.нет. 17 июня 2011 г. Проверено 10 февраля 2012 г.
  21. ^ «Циркадин одобрен в ЕС для лечения первичной бессонницы у пациентов в возрасте 55 лет и старше на срок до 3 месяцев» (пресс-релиз). Неурим Фармасьютикалс. 5 июля 2010 г. Проверено 19 февраля 2020 г.
  22. ^ «Neurim Pharmaceuticals объявляет о положительных результатах второй фазы клинических испытаний пиромелатина для лечения бессонницы» (пресс-релиз). Неурим Фармасьютикалс. 18 февраля 2013 года . Проверено 19 февраля 2020 г.
  23. ^ «Основные сведения о назначении препарата Гетлиоз» (PDF) .
  24. ^ «Информационные материалы заседания Консультативного комитета Тасимелтеон» (PDF) . Ванда Фармасьютикалс. Ноябрь 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 25 ноября 2013 г.