stringtranslate.com

Рамелтеон

Рамелтеон , продаваемый , среди прочего, под торговой маркой Розерем , представляет собой препарат -агонист мелатонина , который используется при лечении бессонницы . [3] [5] Он показан специально для лечения бессонницы, характеризующейся трудностями с засыпанием . [3] Это сокращает время, необходимое для засыпания, но степень клинической пользы невелика. [6] Препарат одобрен для длительного применения. [3] Рамелтеон принимают внутрь . [3]

Побочные эффекты рамелтеона включают сонливость , головокружение , усталость , тошноту , усиление бессонницы и изменения уровня гормонов . [3] Рамелтеон является аналогом мелатонина и является селективным агонистом рецепторов мелатонина МТ 1 и МТ 2 . [3] Период полувыведения и продолжительность действия рамелтеона намного больше, чем у мелатонина. [7] Рамелтеон не является бензодиазепином или Z-препаратом и не взаимодействует с ГАМК-рецепторами , а имеет особый механизм действия . [3] [8]

Рамелтеон был впервые описан в 2002 году [9] и был одобрен для медицинского использования в 2005 году. [10] В отличие от некоторых других снотворных препаратов, рамелтеон не является контролируемым веществом [ противоречиво ] и не имеет известного потенциала для неправильного использования . [3]

Медицинское использование

Бессонница

Рамелтеон одобрен для лечения бессонницы , характеризующейся затруднением засыпания у взрослых. [3] [5] В ходе нормативных клинических исследований было обнаружено, что он значительно снижает латентный период до постоянного сна (LPS). [3] Объединенный анализ четырех клинических исследований, проведенный в 2009 году , показал, что рамелтеон в дозе 8 мг снижает наступление сна на 13 минут (снижение на 30%) по сравнению с плацебо в первую и вторую ночь применения. [11] Последующие метаанализы длительного использования показали, что рамелтеон уменьшает субъективную латентность сна примерно на 4–7 минут. [6] [12] Мета-анализ неоднозначен относительно того, увеличивает ли рамелтеон общее время сна . [12] [6] Рамелтеон также улучшает качество сна ( SMDСтандартизированная средняя разница в подсказке–0,074, 95% ДИДоверительный интервал подсказкиот –0,13 до –0,02) и эффективности сна . [6] Клиническое улучшение при бессоннице при приеме рамелтеона незначительно и его польза сомнительна. [6] [8]

Рамелтеон одобрен в США, но не одобрен в Европейском Союзе из-за опасений, что ему недостает эффективности. [8] Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) отметил, что рамелтеон, как было обнаружено, улучшает только начало сна, но не другие результаты сна, и только одно из трех клинических исследований действительно показало, что он улучшает наступление сна, и что улучшение наступления сна было слишком незначительным, чтобы иметь клиническое значение. [8] CHMP также отметил, что долгосрочная эффективность рамелтеона не была продемонстрирована. [8]

В руководствах по клинической практике Американской академии медицины сна от 2017 года рекомендовано использование рамелтеона для лечения бессонницы, начинающейся во время сна. [13] Он оценил рекомендацию как слабую, а качество доказательств — как очень низкое, но пришел к выводу, что потенциальная польза перевешивает потенциальный вред. [13] Согласно рекомендациям, рамелтеон сокращает задержку сна на 9 минут (95% ДИ Доверительный интервал подсказки6–12  минут), но не улучшает качество сна. [13] В отличие от рамелтеона, в руководствах не рекомендуется использование мелатонина . [13]

Нарушения циркадного ритма сна

Агонисты рецепторов мелатонина, такие как мелатонин и тазимелтеон , считаются эффективными в регуляции циклов сон-бодрствование и в лечении нарушений циркадных ритмов сна, таких как расстройство фазы сна с задержкой . [14] [15] Рамелтеон оценивался лишь в нескольких исследованиях при лечении нарушений сна, связанных с циркадными ритмами, включая расстройство смены часовых поясов , расстройство сменной работы и нарушение круглосуточного сна и бодрствования . [14] Эти исследования были разного качества , и их результаты с точки зрения эффективности были неоднозначными. [14] Рамелтеон одобрен только для лечения бессонницы и не одобрен для лечения нарушений циркадных ритмов сна. [14] [16] Ранее он разрабатывался для лечения нарушений сна, связанных с циркадными ритмами, но разработка для этих показаний была прекращена. [16]

Другое использование

Бред

Систематический обзор, опубликованный в 2014 году, пришел к выводу, что «рамелтеон оказался полезен в предотвращении делирия у больных людей по сравнению с плацебо». [17] Систематический обзор и метаанализ 2022 года показали, что комбинация рамелтеона и суворексанта , антагониста рецепторов орексина, может снизить частоту делирия у взрослых госпитализированных пациентов, тогда как монотерапия суворексантом оказалась неэффективной. [18]

Биполярное расстройство

Рамелтеон привлек внимание психиатров как возможное дополнительное лечение мании при биполярном расстройстве . [19] Однако на сегодняшний день скудные имеющиеся данные не подтверждают клиническую пользу рамелтеона и других агонистов рецепторов мелатонина, таких как мелатонин , при мании. [19]

Доступные формы

Рамелтеон выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 8 мг для перорального применения . [3]

Противопоказания

Рамелтеон не рекомендуется применять людям с тяжелым апноэ во сне . [3]

Побочные эффекты

Побочные эффекты рамелтеона включают сонливость (3% против 2% в группе плацебо ), утомляемость (3% против 2% в группе плацебо), головокружение (4% против 3% в группе плацебо), тошноту (3% против 2% в группе плацебо). плацебо) и усугубление бессонницы (3% против 2% для плацебо). [3] В целом в клинических исследованиях побочные эффекты наблюдались у 6% пациентов с рамелтеоном и у 2% пациентов с плацебо . [3] Побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 1% или менее человек. [3] В редких случаях при приеме рамелтеона могут возникать анафилактические реакции , аномальное мышление и ухудшение депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с ранее существовавшей депрессией. [3] Было обнаружено, что Рамелтеон слегка повышает уровень пролактина у женщин (+34% против –4% в группе плацебо), но не у мужчин, и снижает уровень свободного тестостерона (на 3–6% у молодых мужчин и на 13–18 лет). % у пожилых мужчин). [3] [20] [21]

Не было доказано, что Рамелтеон вызывает зависимость и не выявлен потенциал злоупотребления . [3] Бессонница отмены и рецидива , которая типична для положительных модуляторов рецептора ГАМК А , таких как бензодиазепины и Z-препараты, не наблюдается у рамелтеона. [3]

При применении рамелтеона у грызунов наблюдалось увеличение заболеваемости опухолями печени и яичек , но только в дозах, эквивалентных как минимум в 20 раз большей рекомендуемой дозе для человека. [3]

Передозировка

В клинических исследованиях Рамелтеон оценивался в дозах до 64 мг. [3]

Взаимодействия

Рамелтеон оценивался на предмет потенциального лекарственного взаимодействия со следующими лекарствами и не выявил существенных эффектов: омепразол , теофиллин , декстрометорфан и мидазолам , дигоксин и варфарин . При одновременном применении рамелтеона с любым из этих препаратов клинически значимых эффектов не наблюдалось. [ нужна медицинская ссылка ]

Исследование взаимодействия лекарств показало, что при одновременном применении рамелтеона и СИОЗС Прозак (флуоксетин) не наблюдалось клинически значимых эффектов или увеличения числа побочных эффектов . При одновременном применении с рамелтеоном флувоксамин (сильный ингибитор CYP1A2 ) увеличивал AUC примерно в 190 раз, а Cmax увеличивался примерно в 70 раз по сравнению с приемом рамелтеона отдельно. Рамелтеон и флувоксамин не следует назначать одновременно. [3]

Рамелтеон имеет значительное лекарственное взаимодействие со следующими препаратами: амиодароном , ципрофлоксацином , флувоксамином , тиклопидином .

Рамелтеон следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим другие ингибиторы CYP1A2 , сильные ингибиторы CYP3A4 , такие как кетоконазол , и сильные ингибиторы CYP2C9 , такие как флуконазол . [3]

Эффективность может снижаться при применении рамелтеона в сочетании с мощными индукторами фермента CYP , такими как рифампицин , поскольку может снижаться концентрация рамелтеона. [ нужна медицинская ссылка ]

Фармакология

Фармакодинамика

Рамелтеон является агонистом рецептора мелатонина , обладающим как высоким сродством к рецепторам мелатонина МТ 1 и МТ 2 , так и селективностью по отношению к нечеловеческому рецептору МТ 3 . Рамелтеон демонстрирует полную агонистическую активность in vitro в клетках, экспрессирующих человеческие рецепторы МТ 1 или МТ 2 , а также высокую селективность в отношении человеческих рецепторов МТ 1 и МТ 2 по сравнению с нечеловеческими рецепторами МТ 3 . [22] Сродство рамелтеона к рецепторам МТ 1 и МТ 2 в 3–16 раз выше, чем у мелатонина . [8] Рамелтеон имеет в 8 раз более высокое сродство к рецептору МТ 1 по сравнению с рецептором МТ 2 . [8] Профиль связывания рамелтеона отличает его от мелатонина , тазимелтеона и агомелатина . [8] [23] Ремелтеон обладает клинически незначимым сродством к рецептору серотонина 5-HT 1A (Ki = 5,6 мкМ). [24]

Основной метаболит рамелтеона, M-II, активен и имеет примерно одну десятую и одну пятую аффинности связывания исходной молекулы с рецепторами МТ 1 и МТ 2 человека соответственно и в 17-25 раз меньше более эффективен, чем рамелтеон, в функциональных анализах in vitro . Хотя эффективность M-II в отношении рецепторов MT 1 и MT 2 ниже, чем у исходного препарата, M-II циркулирует в более высоких концентрациях, чем исходный препарат, вызывая в 20–100 раз большее среднее системное воздействие по сравнению с рамелтеоном. M-II имеет слабое сродство к рецептору серотонина 5-HT 2B , но не имеет заметного сродства к другим рецепторам или ферментам. Подобно рамелтеону, М-II не влияет на активность ряда эндогенных ферментов. [ нужна медицинская ссылка ]

Рамелтеон не имеет заметного сродства к рецепторам ГАМК или к рецепторам, которые связывают нейропептиды , цитокины , серотонин , дофамин , норадреналин , ацетилхолин и опиоиды . Рамелтеон также не влияет на активность ряда выбранных ферментов стандартной панели. [ нужна медицинская ссылка ]

Механизм действия

Считается, что активность рамелтеона в отношении рецепторов МТ 1 и МТ 2 в супрахиазматическом ядре гипоталамуса способствует его свойствам способствовать сну, поскольку считается, что эти рецепторы, на которые действует эндогенный мелатонин, участвуют в поддержании сна. циркадный ритм, лежащий в основе нормального цикла сна-бодрствования .

Фармакокинетика

Поглощение

Общая абсорбция рамелтеона составляет 84%, а его биодоступность при пероральном приеме — 1,8%. [3] Низкая биодоступность рамелтеона обусловлена ​​обширным метаболизмом первого прохождения . [3] Рамелтеон обладает более высокой липофильностью, чем мелатонин, и поэтому легче проникает в ткани. [24] Рамелтеон всасывается быстро, пиковые уровни достигаются примерно через 0,75 часа (диапазон 0,5–1,5 часа). [3] Еда увеличивает пиковые концентрации рамелтеона на 22% и общее воздействие на 31% и задерживает время достижения пиковых уровней примерно на 0,75 часа. [3] Фармакокинетика рамелтеона линейна в диапазоне доз от 4 до 64 мг. [3] Существует значительная межиндивидуальная вариабельность пиковых концентраций и уровней площади под кривой рамелтеона, что соответствует высокому метаболизму первого прохождения. [3]

Распределение

Объем распределения рамелтеона составляет 73,6 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях . [3] Связывание рамелтеона с белками плазмы составляет 82% независимо от концентрации. [3] Рамелтеон в основном связывается с альбумином (70%). [3] Лекарство не распределяется избирательно в эритроцитах . [3]

Метаболизм

Рамелтеон метаболизируется в печени преимущественно путем окисления посредством гидроксилирования и карбонилирования . [3] Он также вторично метаболизируется с образованием конъюгатов глюкуронида . [3] Рамелтеон метаболизируется в основном с помощью CYP1A2 , тогда как ферменты CYP2C и CYP3A4 участвуют в незначительной степени. [3] Метаболиты рамелтеона включают MI, M-II, M-III и M-IV . [3] Воздействие M-II примерно в 20–100 раз выше, чем воздействие рамелтеона. [3]

Устранение

Рамелтеон выводится 84% с мочой и 4% с калом . [3] Менее 0,1% препарата выводится в виде неизмененного рамелтеона. [3] Выведение рамелтеона практически завершается через 96 часов после однократного приема. [3]

Период полувыведения рамелтеона составляет от 1 до 2,6 часов, тогда как период полувыведения M-II, основного активного метаболита рамелтеона, составляет от 2 до 5 часов. [3] [7] Период полураспада рамелтеона и M-II существенно больше, чем у мелатонина , период полураспада которого составляет от 20 до 45 минут. [7] Уровни рамелтеона и его метаболитов на уровне или ниже предела обнаружения в течение 24 часов после приема дозы. [3]

Особые группы населения

Пиковые уровни рамелтеона и общее воздействие у пожилых людей примерно на 86% и 97% выше, соответственно, по сравнению с более молодыми людьми. [3] И наоборот, пиковые уровни M-II составляют 13%, а общее воздействие на 30% выше у пожилых людей, чем у молодых людей. [3] Период полувыведения рамелтеона у пожилых людей составляет 2,6 часа. [3]

История

Рамелтеон был впервые описан в медицинской литературе в 2002 году. [9] Он был одобрен для использования в США в июле 2005 года. [10]

Общество и культура

Рамелтеон не вызывает злоупотребления или наркотической зависимости и не является контролируемым веществом . [25]

Исследовать

Рамелтеон, наряду с другими агонистами рецепторов мелатонина, такими как мелатонин , был повторно использован в клинических испытаниях в качестве дополнительного лечения острых маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством . [19] Тем не менее, метааналитические данные основаны на очень небольшом количестве исследований и не позволяют поддержать использование агонистов рецепторов мелатонина в качестве дополнительных вариантов лечения мании в клинической практике, хотя небольшой размер выборки не позволяет исключить их положительный эффект. [19]

Рекомендации

  1. ^ Ким, Гонконг; Ян, К.И. (декабрь 2022 г.). «Мелатонин и мелатонинергические препараты при нарушениях сна». Трансляционная и клиническая фармакология . 30 (4): 163–171. дои : 10.12793/tcp.2022.30.e21 . ПМЦ  9810491 . ПМИД  36632077.
  2. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc «Розерем-рамелтеон таблетка, покрытая пленочной оболочкой». ДейлиМед . 28 декабря 2018 года . Проверено 13 апреля 2020 г. .
  4. ^ Карим А., Толберт Д., Цао С. (февраль 2006 г.). «Кинетика распределения и переносимость возрастающих разовых доз рамелтеона, агониста мелатониновых рецепторов с высоким сродством MT1 и MT2, показанного для лечения бессонницы». Журнал клинической фармакологии . 46 (2): 140–148. дои : 10.1177/0091270005283461. PMID  16432265. S2CID  38171735.
  5. ^ аб Нойбауэр Д.Н. (февраль 2008 г.). «Обзор рамелтеона при лечении нарушений сна». Нервно-психические заболевания и лечение . 4 (1): 69–79. дои : 10.2147/ndt.s483 . ПМК 2515902 . ПМИД  18728808. 
  6. ^ abcde Курияма А, Хонда М, Хаяшино Ю (апрель 2014 г.). «Рамелтеон для лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и метаанализ». Медицина сна . 15 (4): 385–392. дои : 10.1016/j.sleep.2013.11.788. ПМИД  24656909.
  7. ^ abc Харделанд Р., Поггелер Б., Шринивасан В., Трахт И., Панди-Перумал С.Р., Кардинали Д.П. (2008). «Мелатонинергические препараты в клинической практике». Арцнаймиттель-Форшунг . 58 (1): 1–10. дои : 10.1055/s-0031-1296459. PMID  18368944. S2CID  38857779.
  8. ^ abcdefgh Аткин Т., Комаи С., Гобби Дж. (апрель 2018 г.). «Препараты от бессонницы, помимо бензодиазепинов: фармакология, клиническое применение и открытие». Фармакологические обзоры . 70 (2): 197–245. дои : 10.1124/пр.117.014381 . PMID  29487083. S2CID  3578916.
  9. ^ Аб Учикава О, Фукацу К, Токуно Р, Кавада М, Мацумото К, Имаи Ю и др. (сентябрь 2002 г.). «Синтез новой серии трициклических производных индана как агонистов рецепторов мелатонина». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4222–4239. дои : 10.1021/jm0201159. ПМИД  12213063.
  10. ^ ab «Пакет одобрения лекарств: Розерем (Рамелтеон) NDA № 021782» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 20 октября 2005 г. Проверено 13 апреля 2020 г. .
  11. ^ Ван-Вейганд С., МакКью М., Огринц Ф., Мини L (май 2009 г.). «Влияние рамелтеона 8 мг на объективную латентность сна у взрослых с хронической бессонницей в первую и вторую ночи: объединенный анализ». Текущие медицинские исследования и мнения . 25 (5): 1209–1213. дои : 10.1185/03007990902858527. PMID  19327100. S2CID  72050626.
  12. ^ аб Лю Дж, Ван Л.Н. (сентябрь 2012 г.). «Рамелтеон в лечении хронической бессонницы: систематический обзор и метаанализ». Международный журнал клинической практики . 66 (9): 867–873. дои : 10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x . PMID  22897464. S2CID  33979712.
  13. ^ abcd Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна». Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. дои : 10.5664/jcsm.6470. ПМК 5263087 . ПМИД  27998379. 
  14. ^ abcd Williams WP, McLin DE, Dressman MA, Neubauer DN (сентябрь 2016 г.). «Сравнительный обзор одобренных агонистов мелатонина для лечения нарушений циркадного ритма сна и бодрствования». Фармакотерапия . 36 (9): 1028–1041. дои : 10.1002/фар.1822. ПМК 5108473 . ПМИД  27500861. 
  15. ^ Олд Ф., Машауэр Э.Л., Моррисон И., Скин DJ, Риха Р.Л. (август 2017 г.). «Доказательства эффективности мелатонина в лечении первичных нарушений сна у взрослых». Обзоры медицины сна . 34 : 10–22. doi :10.1016/j.smrv.2016.06.005. hdl : 20.500.11820/0e890bda-4b1d-4786-a907-a03b1580fd07 . ПМИД  28648359.
  16. ^ ab "Рамелтеон - Такеда". АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  17. ^ Чакраборти Д., Тампи-ди-джей, Тампи Р.Р. (март 2015 г.). «Мелатонин и агонист мелатонина при делирии у пожилых пациентов». Американский журнал болезни Альцгеймера и других деменций . 30 (2): 119–129. дои : 10.1177/1533317514539379 . PMID  24946785. S2CID  34291546.
  18. ↑ Тянь Ю, Цинь Цз, Хан Ю (март 2022 г.). «Суворексант с рамелтеоном или без него для предотвращения делирия: систематический обзор и метаанализ». Психогериатрия . 22 (2): 259–268. дои : 10.1111/psyg.12792. PMID  34881812. S2CID  245076331.
  19. ^ abcd Бартоли Ф, Кавалери Д, Бачи Б, Моретти Ф, Рибольди I, Крокамо С, Карра Дж (ноябрь 2021 г.). «Перепрофилированные лекарства как дополнительное лечение мании и биполярной депрессии: метаобзор и критическая оценка метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Журнал психиатрических исследований . 143 : 230–238. doi : 10.1016/j.jpsychires.2021.09.018. PMID  34509090. S2CID  237485915.
  20. ^ Ричардсон Г., Ван-Вейганд С. (март 2009 г.). «Влияние длительного воздействия рамелтеона, агониста рецепторов мелатонина, на эндокринную функцию у взрослых с хронической бессонницей». Психофармакология человека . 24 (2): 103–111. дои : 10.1002/hup.993. PMID  19090503. S2CID  23831933.
  21. ^ Ричардсон Г.С., Заммит Г., Ван-Вейганд С., Чжан Дж. (апрель 2009 г.). «Безопасность и субъективные эффекты приема рамелтеона на сон у взрослых и пожилых людей с хронической первичной бессонницей: годовое открытое исследование». Журнал клинической психиатрии . 70 (4): 467–476. дои : 10.4088/jcp.07m03834. ПМИД  19284927.
  22. ^ Оуэн RT (апрель 2006 г.). «Рамелтеон: профиль нового лекарства, способствующего сну». Наркотики сегодня . 42 (4): 255–263. дои : 10.1358/точка.2006.42.4.970842. ПМИД  16703122.
  23. ^ Лаведан С., Форсберг М., Джентиле А.Дж. (апрель 2015 г.). «Тасимелтеон: селективный и уникальный профиль связывания рецепторов». Нейрофармакология . 91 : 142–147. doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.12.004 . PMID  25534555. S2CID  12767672.
  24. ^ аб Панди-Перумал С.Р., Спенс Д.В., Верстер Дж.К., Шринивасан В., Браун Г.М., Кардинали Д.П., Харделанд Р. (январь 2011 г.). «Фармакотерапия бессонницы рамелтеоном: безопасность, эффективность и клиническое применение». Журнал заболеваний центральной нервной системы . 3 : 51–65. дои : 10.4137/JCNSD.S1611. ПМЦ 3663615 . ПМИД  23861638. 
  25. ^ МакГечан А, Веллингтон К (2005). «Рамелтеон». Препараты ЦНС . 19 (12): 1057–65, обсуждение 1066–7. дои : 10.2165/00023210-200519120-00007. PMID  16332146. S2CID  262241187.

Внешние ссылки