stringtranslate.com

Агонист рецепторов мелатонина

Агонисты мелатониновых рецепторов являются аналогами мелатонина , которые связываются с мелатониновыми рецепторами и активируют их . [1] Агонисты мелатониновых рецепторов имеют ряд терапевтических применений, включая лечение расстройств сна и депрессии. Открытие и разработка агонистов мелатониновых рецепторов были мотивированы потребностью в более мощных аналогах, чем мелатонин , с лучшей фармакокинетикой и более длительным периодом полураспада . Агонисты мелатониновых рецепторов были разработаны с использованием структуры мелатонина в качестве модели. [1]

Рецепторы мелатонина являются рецепторами, сопряженными с G-белком , и экспрессируются в различных тканях организма. У людей существует два подтипа рецепторов: рецептор мелатонина 1 (МТ 1 ) и рецептор мелатонина 2 (МТ 2 ). [2] Мелатонин и агонисты рецепторов мелатонина , представленные на рынке или находящиеся в клинических испытаниях , связываются с обоими типами рецепторов и активируют их. [1] Связывание агонистов с рецепторами изучается с 1986 года, но до сих пор не полностью изучено. [1] [3] [4] Когда агонисты рецепторов мелатонина связываются с рецепторами и активируют их, это вызывает многочисленные физиологические процессы. [2] [4] [5] [6]

История

Хронология мелатонина примерно до 2010 года

В 1917 году МакКорд и Аллен открыли сам мелатонин. [7] В 1958 году Аарон Б. Лернер и его коллеги выделили вещество N-ацетил-5-метокситриптамин и назвали его мелатонином. [1] [7] Высокоаффинные участки связывания мелатонина были фармакологически охарактеризованы в мозге быка в 1979 году. Первый мелатонинергический рецептор был клонирован из меланофоров Xenopus laevis в 1994 году. [7] В 1994-1995 годах рецепторы мелатонина были охарактеризованы и клонированы в человеке Реппертом и его коллегами. [8]

TIK-301 (PD-6735, LY-156735) находится на II фазе клинических испытаний в Соединенных Штатах (США) с 2002 года. [1] FDA предоставило TIK-301 статус орфанного препарата в мае 2004 года для использования в качестве лечения расстройства циркадного ритма сна у слепых людей без восприятия света и людей с поздней дискинезией . [1] В 2005 году рамелтеон (Розерем) был одобрен в США для лечения бессонницы , характеризующейся трудностями с засыпанием у взрослых. [ необходима цитата ] Мелатонин в форме пролонгированного высвобождения (торговое название Circadin ) был одобрен в 2007 году в Европе (ЕС) для использования в качестве краткосрочного лечения у пациентов в возрасте 55 лет и старше при первичной бессоннице (плохом качестве сна). [ необходима цитата ] Продукты, содержащие мелатонин, доступны в качестве пищевой добавки в Соединенных Штатах [ необходима цитата ] и Канаде. В 2009 году агомелатин (Вальдоксан, Мелитор, Тиманакс) был также [ необходима уточнение ] одобрен в Европе и показан для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых. [ необходима цитата ] Тазимелтеон завершил III фазу клинических испытаний в Соединенных Штатах для первичной бессонницы в 2010 году. [9] Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) предоставило тазимелтеону статус орфанного препарата для слепых людей без восприятия света с не-24-часовым расстройством сна-бодрствования в январе того же года, [ необходима цитата ] и окончательное одобрение FDA для той же цели было получено в январе 2014 года под торговым наименованием Hetlioz. [10]

Рецепторы мелатонина

Сигнализация рецептора мелатонина MT 1
Сигнализация рецептора мелатонина MT 2

У людей существует два подтипа рецепторов мелатонина, на которые нацелены агонисты мелатонина, MT 1 и MT 2. Они представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком, и экспрессируются в различных тканях организма, вместе или по отдельности. [2] Рецепторы MT 1 экспрессируются во многих регионах центральной нервной системы (ЦНС): супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса, гиппокампе , черной субстанции , мозжечке , центральных дофаминергических путях , вентральной области покрышки и прилежащем ядре . [2] [5] MT 1 также экспрессируется в сетчатке , яичниках , яичках , молочной железе , коронарном кровообращении и аорте , желчном пузыре , печени, почках, коже и иммунной системе . Рецепторы МТ2 экспрессируются в основном в ЦНС, а также в тканях легких, сердца, коронарных артерий и аорты, миометрии и гранулезных клетках , иммунных клетках , двенадцатиперстной кишке и адипоцитах . [2]

Механизм действия

Связывание мелатонина с рецепторами мелатонина активирует несколько сигнальных путей. [1] Активация рецептора MT 1 ингибирует аденилатциклазу , а его ингибирование вызывает волновой эффект отсутствия активации; начиная с уменьшения образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а затем прогрессируя до меньшей активности протеинкиназы А (PKA), что, в свою очередь, препятствует фосфорилированию белка, связывающего чувствительный элемент цАМФ ( белок, связывающий CREB ), в P-CREB. [4] Рецепторы MT 1 также активируют фосфолипазу C (PLC), влияют на ионные каналы и регулируют поток ионов внутри клетки. [1] [2] [4] Связывание мелатонина с рецепторами MT 2 ингибирует аденилатциклазу, что снижает образование цАМФ. [4] Также он препятствует гуанилатциклазе и, следовательно, образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Связывание с рецепторами MT 2 , вероятно, влияет на PLC, что увеличивает активность протеинкиназы C (PKC). Активация рецептора может привести к потоку ионов внутри клетки. [1] [4]

Когда агонисты рецепторов мелатонина активируют свои рецепторы, это вызывает многочисленные физиологические процессы. [2] [4] [5] Рецепторы MT 1 и MT 2 могут быть мишенью для лечения циркадных и нециркадных расстройств сна из-за их различий в фармакологии и функции в SCN. SCN отвечает за поддержание 24-часового цикла, который регулирует множество различных функций организма, начиная от сна и заканчивая иммунными функциями. [11] Рецепторы мелатонина были идентифицированы в сердечно-сосудистой системе. Данные исследований на животных указывают на двойную роль мелатонина в сосудистой системе. [2] Активация рецепторов MT 1 опосредует вазоконстрикцию, а активация рецепторов MT 2 опосредует вазодилатацию. Мелатонин участвует в регуляции иммунных реакций как у людей, так и у животных посредством активации как рецепторов MT 1 , так и MT 2 . [2] [4] Рецепторы MT 1 и MT 2 широко распространены в глазу и участвуют в регуляции секреции водянистой влаги, что важно при глаукоме , а также в фототрансдукции . Это не полный список, поскольку многие из возможных процессов требуют дальнейшего подтверждения. [2]

Проектирование и разработка лекарственных препаратов

Рецепторы и структура мелатонина известны. Поэтому исследователи начали изучать модуляции основной структуры, чтобы разработать лучшие агонисты, чем мелатонин; более мощные, с лучшей фармакокинетикой и более длительным периодом полураспада. TIK-301 (рисунок 1) является агонистом ранних классов. Он очень похож на мелатонин и прошел клинические испытания. [1] Это привело к дальнейшему исследованию молекулы, в основном замещению ароматического кольца. Различные модуляции показали многообещающую активность, особенно нафталиновое кольцо, которое присутствует в агомелатине (рисунок 1). [1] [7] Другие кольцевые системы также показали активность агониста мелатонина. Среди них индан , который присутствует в рамелтеоне (рисунок 1), и кольцевая система тазимелтеона (рисунок 1). [1] [3]

Взаимосвязь структуры и активности

Общая структура мелатонина представляет собой индольное кольцо с метоксигруппой в положении 5 (5-метоксигруппа) и ациламиноэтильной боковой цепью в положении 3. [1] Две боковые цепи важны для связывания с рецепторами и их активации. [3] Индольное кольцо было оценено во всех положениях по эффекту замещений, как показано на рисунке 1. [1] Каждое положение более подробно объяснено ниже: [1]

Рисунок 1 : Агонисты мелатониновых рецепторов. Примененные цвета указывают на общие свойства с общим фармакофором агонистов мелатониновых рецепторов.

Связывание и фармакофор

2-Йодомелатонин был синтезирован в 1986 году, и его радиолиганд, 2-[ 125I ]-мелатонин, оказался полезным в поиске клеточных мишеней мелатонина. Хотя рецептор мелатонина не был охарактеризован и клонирован у человека до 1994 года, до этого времени можно было начать проводить исследования связывания в различных тканях. [1] Как упоминалось в главе о взаимосвязи структуры и активности выше, определенные группы важны для активности. Наиболее важными группами являются 5-метоксигруппа и ациламиноэтильная боковая цепь, поскольку они связываются с рецепторами и активируют их. [3] [4] Группа –NH индольного кольца не важна для связывания и активации. Фактически, индол можно заменить другими ароматическими кольцевыми системами ( нафталин , бензофуран , бензотиазол , индан , тетралин , тетрагидрохинолины ). [12] [13] Примером одобренного препарата с нафталиновым кольцом является агомелатин . Ароматическое кольцо и этильная боковая цепь сохраняют правильное расстояние между этими двумя группами, поскольку правильное расстояние является ключом к хорошему связыванию и более важно, чем то, какой тип ароматической кольцевой системы содержит аналог. Следовательно, можно использовать различные кольцевые системы в аналогах рецептора мелатонина, если расстояние правильное. [1] [3] [4] Кроме того, ароматическое кольцо можно заменить различными гибкими каркасами, такими как фенилпропиламиды, O -фенокси-этиламиды или N -анилино-этиламиды. [12] Считалось, что этиламидная цепь этих лигандов имеет биоактивную конформацию с указанной цепью, выступающей за пределы плоскости индола, и это было продемонстрировано путем тестирования жестких аналогов. [14] Заместители в положениях 1 или 2 индольного каркаса, выступающие за пределы плоскости ароматического цикла, увеличивают селективность по отношению к рецептору MT 2 , что приводит к получению наиболее селективных лигандов рецептора мелатонина и одновременному снижению активации рецептора. [15] [16]

Рецепторы мелатонина состоят из белков массой около 40 кДа каждый. Рецептор MT 1 кодирует 350 аминокислот, а MT 2 кодирует 362 аминокислоты. Связывание мелатонина и его аналогов теперь изучено с помощью рентгеновских кристаллических структур, опубликованных в 2019 году. [17] [18] Пространство связывания мелатонина и аналогов на рецепторе MT 1 меньше, чем на MT 2. [4] [18] Исследования обычно сосредоточены на двух карманах связывания для двух боковых цепей . Карман связывания 5-метоксигруппы изучен больше, чем другой карман. [4] [5] Исследователи сходятся во мнении, что кислород в группе связывается с остатками гистидина (His) в трансмембранном домене 5 (TM5) рецептора с помощью водородной связи; His195 5,46 в MT 1 и His208 5,46 в MT 2. [3] [4] Другая аминокислота, Val192, также участвует в связывании 5-метоксигруппы, связываясь с метильной частью группы. [ 4] His195 5,46 также был предложен как важный для активации рецептора.

Связывание N-ацетильной группы более сложное и менее известное. Важные аминокислоты в связывающем кармане для этой группы различаются между двумя рецепторами. Серины , Ser110 и Ser114, в домене TM3, по-видимому, важны для связывания с рецептором MT 1. Однако аспарагин 175 (Asn) в домене TM4, вероятно, важен для рецептора MT 2. [4] Ароматическая кольцевая система в мелатонине и аналогах, скорее всего, вносит определенный вклад в связывающее сродство, связываясь с ароматическими кольцами аминокислот фенилаланина ( Phe) и триптофана (Trp) в рецепторе. Образующиеся связи представляют собой ван-дер-ваальсовы взаимодействия . [ 3] Связывание N-ацетила и связывающий карман, связывание кольцевой системы и важных доменов в некоторой степени известны и требуют дальнейшего изучения. [1] [3] [4]

В прошлые годы мутагенез остатков, вовлеченных в сайт связывания, не был полностью успешным в определении полярных ключевых контактов [13], установленных метоксигруппой и боковой цепью этиламида. Asn162/175 4,60 и Gln181/194, принадлежащие ECL2, связывают метокси- и этиламидные группы соответственно. Важность His195/208 5,46 может быть связана с активацией рецептора, поскольку структуры криоэлектронной микроскопии тройных комплексов рецептора показывают, что остатки входят в сайт связывания, рядом с остатком «toogle-switch» Trp6.48. [6]

Карбаматные инсектициды воздействуют на рецепторы мелатонина человека. [19] Несмотря на структурное сходство с мелатонином, серотонин не способен связываться с рецептором мелатонина из-за полярной первой аминогруппы и отсутствия аспартата в положении 3.32 в ортостерическом сайте рецептора мелатонина.

Текущий статус

На сегодняшний день (февраль 2014 г.) на рынке имеется три агониста мелатонина: рамелтеон (Rozerem), агомелатин (Valdoxan, Melitor, Thymanax) и тазимелтеон (Hetlioz). Рамелтеон был разработан компанией Takeda Pharmaceutical Company и одобрен в США в 2005 г. Агомелатин был разработан фармацевтической компанией Servier и одобрен в Европе в 2009 г. Тазимелтеон был разработан компанией Vanda Pharmaceuticals и завершил исследование III фазы в 2010 г. Он был одобрен FDA 31 января 2014 г. для лечения не-24-часового расстройства сна-бодрствования у полностью слепых людей. [10]

Один агонист мелатонина получил статус орфанного препарата и проходит клинические испытания в Соединенных Штатах: TIK-301. Первоначально TIK-301 был разработан Eli Lilly and Company и назывался LY-156,735, только в июле 2007 года Tikvah Pharmaceuticals взяла на себя разработку и назвала его TIK-301. Сейчас он находится на стадии испытаний II фазы, которая длится с 2002 года. [1] [20] [ ненадежный источник? ] В июле 2010 года в Европе был одобрен мелатонин пролонгированного действия (Circadin, Neurim Pharmaceuticals) для использования в течение 13 недель у пациентов с бессонницей старше 55 лет. [21] Кроме того, Neurim Pharmaceuticals сообщила о положительных результатах испытания II фазы своего исследуемого соединения пиромелатина (Neu-P11) в феврале 2013 года. [22]

В настоящее время в клинических исследованиях не сообщается об антагонистах или селективных лигандах.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu Ривара, С., Мор, М., Бедини, А., Спадони, Г., Тарзия, Г. (2008). «Агонисты рецепторов мелатонина: SAR и применение для лечения расстройств сна и бодрствования». Текущие темы в медицинской химии . 8 (11): 954–68. doi :10.2174/156802608784936719. PMID  18673165.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  2. ^ abcdefghij Pandi-Perumal, SR, Trakht, I., Srinivasan, V., Spence, DW, Maestroni, GJM, Zisapel, N., Cardinali, DP (2008). "Физиологические эффекты мелатонина: роль рецепторов мелатонина и пути передачи сигнала". Progress in Neurobiology . 85 (3): 335–53. doi :10.1016/j.pneurobio.2008.04.001. PMID  18571301. S2CID  42549910.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  3. ^ abcdefgh Sugden, D., Davidson, K., Hough, KA, Teh, MT (2004). «Мелатонин, рецепторы мелатонина и меланофоры: трогательная история». Pigment Cell Research . 17 (5): 454–60. doi : 10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x . PMID  15357831.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  4. ^ abcdefghijklmnop Дубокович, ML, Делагранж, P., Краузе, DN, Сагден, D., Кардинали, DP, Олсесе, J. (2010). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXV. Номенклатура, классификация и фармакология рецепторов мелатонина, связанных с G-белком». Pharmacological Reviews . 62 (3): 343–80. doi :10.1124/pr.110.002832. PMC 2964901 . PMID  20605968. {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  5. ^ abcd Witt-Enderby, PA, Bennett, J., Jarzynka, MJ, Firestine, S., Melan, MA (2003). «Рецепторы мелатонина и их регуляция: биохимический и структурный механизм». Life Sciences . 72 (20): 2183–98. doi :10.1016/S0024-3205(03)00098-5. PMID  12628439.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  6. ^ Аб Ван, Цингун; Лу, Цююань; Го, Цюн; Тенг, Майкун; Гун, Цинго; Ли, Сюй; Ду, Ян; Лю, Чжэн; Тао, Юён (24 января 2022 г.). «Структурные основы лигандсвязывающего и сигнального механизма рецепторов мелатонина». Природные коммуникации . 13 (1): 454. Бибкод : 2022NatCo..13..454W. дои : 10.1038/s41467-022-28111-3 . ISSN  2041-1723. ПМЦ 8786939 . ПМИД  35075127. 
  7. ^ abcd de Bodinat, C., Guardiola-Lemaitre, B., Mocaër, E., Renard, P., Muñoz, C., Millan, MJ (2010). «Агомелатин, первый мелатонинергический антидепрессант: открытие, характеристика и разработка». Nature Reviews Drug Discovery . 9 (8): 628–42. doi :10.1038/nrd3140. PMID  20577266. S2CID  54524999.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  8. ^ ab Ferguson, SA, Rajaratnam, SMW, Dawson, D. (2010). «Агонисты мелатонина и бессонница». Expert Review of Neurotherapeutics . 10 (2): 305–38. doi :10.1586/ern.10.1. PMID  20136385. S2CID  25430719.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Раджаратнам, SMW, Коэн, DA, Роджерс, NL (2009). «Мелатонин и аналоги мелатонина». Клиники медицины сна . 4 (2): 179–93. doi :10.1016/j.jsmc.2009.02.007.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  10. ^ ab "FDA одобряет Hetlioz: первое лечение не 24-часового расстройства сна-бодрствования у слепых людей" (пресс-релиз). FDA. 31 января 2014 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2014 г.
  11. ^ Дубокович, МЛ (2007). «Рецепторы мелатонина: роль в регуляции сна и циркадных ритмов». Медицина сна . 8 : 34–42. doi :10.1016/j.sleep.2007.10.007. PMID  18032103.
  12. ^ Аб Бутен, Жан А.; Уитт-Эндерби, Паула А.; Сотриффер, Кристоф; Злотос, Дариус П. (октябрь 2020 г.). «Лиганды рецепторов мелатонина: фармако-химическая перспектива». Журнал исследований шишковидной железы . 69 (3): e12672. дои : 10.1111/jpi.12672 . ISSN  0742-3098. ПМИД  32531076.
  13. ^ ab Elisi, Gian Marco; Scalvini, Laura; Lodola, Alessio; Bedini, Annalida; Spadoni, Gilberto; Rivara, Silvia (2022-04-03). «Открытие лигандов рецепторов мелатонина с терапевтическим потенциалом in silico». Мнение эксперта по исследованию лекарственных препаратов . 17 (4): 343–354. doi : 10.1080/17460441.2022.2043846. ISSN  1746-0441. PMID  35255751. S2CID  247295193.
  14. ^ Ривара, Сильвия; Диамантини, Джузеппе; Ди Джакомо, Барбара; Ламба, Дориано; Гатти, Джузеппе; Лучини, Валерия; Панначчи, Марилу; Мор, Марко; Спадони, Жилберто; Тарция, Джорджио (15 мая 2006 г.). «Повторная оценка фармакофора мелатонина - энантиомерное разрешение, фармакологическая активность, структурный анализ и молекулярное моделирование ограниченного хирального аналога мелатонина». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (10): 3383–3391. дои : 10.1016/j.bmc.2005.12.053. ISSN  0968-0896. ПМИД  16431121.
  15. ^ Ривара, Сильвия; Мор, Марко; Сильва, Клаудия; Зулиани, Валентина; Вакондио, Федерика; Спадони, Жилберто; Бедини, Анналида; Тарция, Джорджио; Лучини, Валерия; Панначчи, Марилу; Фраскини, Франко; Плацци, Пьер Винченцо (1 апреля 2003 г.). «Трехмерные количественные исследования взаимосвязи структура-активность выбранных лигандов рецепторов мелатонина MT 1 и MT 2: требования к селективности подтипа и модуляции внутренней активности». Журнал медицинской химии . 46 (8): 1429–1439. дои : 10.1021/jm020982d. ISSN  0022-2623. ПМИД  12672242.
  16. ^ Мари, Мишель; Элиси, Джан Марко; Бедини, Анналида; Лукарини, Симона; Ретини, Микеле; Лучини, Валерия; Скальоне, Франческо; Винченци, Фабрицио; Варани, Катя; Кастелли, Риккардо; Мор, Марко; Ривара, Сильвия; Спадони, Жилберто (5 декабря 2022 г.). «Аналоги 2-арилмелатонина: исследование 2-фенилсвязывающего кармана рецепторов мелатонина MT1 и MT2». Европейский журнал медицинской химии . 243 : 114762. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114762. HDL : 11576/2704150 . ISSN  0223-5234. PMID  36150258. S2CID  252295726.
  17. ^ Stauch2019
  18. ^ ab Йоханссон 2019
  19. ^ Поповска-Горевски, Марина; Дубочович, Маргарита Л.; Раджнараянан, Раджендрам В. (20 февраля 2017 г.). «Инсектициды на основе карбамата воздействуют на рецепторы мелатонина человека». Химические исследования в токсикологии . 30 (2): 574–582. doi : 10.1021 /acs.chemrestox.6b00301. PMC 5318275. PMID  28027439. 
  20. ^ «Будущие методы лечения депрессии, тревожности, расстройств сна, психоза и СДВГ». Neurotransmitter.net. 2011-06-17 . Получено 2012-02-10 .
  21. ^ «Циркадин одобрен в ЕС для лечения первичной бессонницы у пациентов в возрасте 55 лет и старше на срок до 3 месяцев» (пресс-релиз). Neurim Pharmaceuticals. 5 июля 2010 г. Получено 19 февраля 2020 г.
  22. ^ "Neurim Pharmaceuticals объявляет о положительных результатах клинического исследования 2 фазы пиромелатина для лечения бессонницы" (пресс-релиз). Neurim Pharmaceuticals. 18 февраля 2013 г. Получено 19 февраля 2020 г.
  23. ^ «Основные положения инструкции по применению препарата Гетлиоз» (PDF) .
  24. ^ «Материалы для обсуждения на заседании Консультативного комитета по Тасимелтеону» (PDF) . Vanda Pharmaceuticals. Ноябрь 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 25 ноября 2013 г.