stringtranslate.com

Акситиниб

Акситиниб , продаваемый под торговой маркой Inlyta , представляет собой ингибитор тирозинкиназы с небольшой молекулой, разработанный компанией Pfizer . Было показано, что он значительно подавляет рост рака молочной железы в моделях животных ( ксенотрансплантатов ) [4] и показал частичные ответы в клинических испытаниях с почечно-клеточной карциномой (RCC) [5] и несколькими другими типами опухолей. [6]

Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения почечно-клеточного рака после того, как показал скромное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания [7] , хотя были сообщения о смертельных побочных эффектах. [8]

Медицинское применение

Почечно-клеточная карцинома

Он получил одобрение на использование в качестве лечения почечно-клеточного рака от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (январь 2012 г.), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) (сентябрь 2012 г.), Агентства по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (MHRA) (сентябрь 2012 г.) и Австралийского управления по контролю за терапевтическими товарами (TGA) (июль 2012 г.). [1] [9] [10] [11]

Клинические испытания

Клиническое исследование II фазы показало хороший ответ на комбинированную химиотерапию с гемцитабином при прогрессирующем раке поджелудочной железы . [12] Однако 30 января 2009 года компания Pfizer сообщила, что клинические исследования III фазы препарата при его использовании в сочетании с гемцитабином не показали никаких доказательств улучшения показателей выживаемости по сравнению с лечением с использованием только гемцитабина при прогрессирующем раке поджелудочной железы, и остановила исследование. [13]

В 2010 году исследование фазы III для ранее леченной метастатической почечно-клеточной карциномы (mRCC) показало значительное увеличение выживаемости без прогрессирования по сравнению с сорафенибом . [14] В декабре 2011 года Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) единогласно проголосовал за рекомендацию FDA США одобрить акситиниб для лечения второй линии у пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (RCC) на основании результатов исследования фазы III, сравнивающего акситиниб и сорафениб. [15]

Он также изучался в сочетании с ингибитором ALK1 далантерсептом. [16]

Исследование, опубликованное в 2015 году [17], показало, что акситиниб эффективно ингибирует мутировавший ген ( BCR-ABL1 [T315I]), который распространен при хронических миелоидных лейкозах и острых лимфобластных лейкозах у взрослых , которые стали устойчивыми к другим ингибиторам тирозинкиназы , таким как иматиниб . Это один из первых примеров нового показания для существующего препарата, обнаруженного путем скрининга известных препаратов с использованием собственных клеток пациента.

Побочные эффекты

Диарея, гипертония, усталость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, ладонно-подошвенный синдром , снижение веса, рвота, астения и запор являются наиболее распространенными побочными эффектами, возникающими у более чем 20% пациентов. [18]

Взаимодействия

По возможности следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4 / CYP3A5 , поскольку они могут соответственно увеличивать или уменьшать воздействие акситиниба на плазме. [19]

Механизм действия

Предполагается, что его основным механизмом действия является ингибирование рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3, c-KIT и PDGFR , что, в свою очередь, позволяет ему ингибировать ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов опухолями). [20]

Было также высказано предположение, что он может действовать, вызывая аутофагию , как и некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как сорафениб . [21]

Также было показано [17], что он связывается (в другой конформации, чем связывание с VEGF) с белком слияния BCR-ABL , специфически ингибируя устойчивую к лекарственным препаратам мутантную изоформу T315I.

Фармакокинетика

Общество и культура

Правовой статус

В июле 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на продажу лекарственного средства Акситиниб Аккорд, предназначенного для лечения взрослых с почечно-клеточным раком. [22] Заявителем на данное лекарственное средство является Accord Healthcare SLU [22]

Названия брендов

В Европейском Союзе он продается под торговой маркой Inlyta. [2]

Ссылки

  1. ^ ab "Инлита-акситиниб таблетка, покрытая пленкой". DailyMed . Pfizer Inc . Получено 25 января 2014 г. .
  2. ^ ab "Inlyta EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 3 сентября 2012 г. Получено 6 августа 2024 г.
  3. ^ abcdef "Дозировка препарата Инлита (акситиниб), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". Ссылка на Medscape . WebMD . Получено 25 января 2014 г. .
  4. ^ Wilmes LJ, Pallavicini MG, Fleming LM, Gibbs J, Wang D, Li KL и др. (апрель 2007 г.). «AG-013736, новый ингибитор тирозинкиназ рецепторов VEGF, подавляет рост рака молочной железы и снижает проницаемость сосудов, что обнаружено с помощью динамической контрастно-усиленной магнитно-резонансной томографии». Магнитно-резонансная томография . 25 (3): 319–327. doi :10.1016/j.mri.2006.09.041. PMID  17371720.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  5. ^ Rini B, Rixe O, Bukowski R, Michaelson MD, Wilding G, Hudes G, et al. (Июнь 2005 г.). "AG-013736, многоцелевой ингибитор рецепторов тирозинкиназы, демонстрирует противоопухолевую активность в исследовании фазы 2 цитокин-резистентного метастатического почечноклеточного рака (RCC)". Journal of Clinical Oncology ASCO Annual Meeting Proceedings . 23 (16S): 4509. Архивировано из оригинала 26 января 2014 г.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  6. ^ Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM и др. (август 2005 г.). «Испытание фазы I перорального антиангиогенного агента AG-013736 у пациентов с запущенными солидными опухолями: фармакокинетические и клинические результаты». Журнал клинической онкологии . 23 (24): 5474–5483. doi : 10.1200/JCO.2005.04.192 . PMID  16027439.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  7. ^ "FDA одобряет препарат Инлита для лечения прогрессирующего почечно-клеточного рака". Drugs.com . 27 января 2012 г.
  8. ^ Fauber J, Chu E (27 октября 2014 г.). «Скользкий склон: является ли суррогатная конечная точка доказательством эффективности?». MedPage Today .
  9. ^ "Inlyta: EPAR - Информация о продукте" (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Pfizer Ltd. 17 декабря 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 июля 2018 г. Получено 25 января 2014 г.
  10. ^ "Инлита 1 мг, 3 мг, 5 мг и 7 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Краткое описание характеристик продукта (SPC)". Электронный справочник лекарственных средств . Pfizer Limited. 5 декабря 2013 г. Архивировано из оригинала 22 февраля 2014 г. Получено 25 января 2014 г.
  11. ^ "ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ INLYTA (акситиниб)" (PDF) . TGA eBusiness Services . Pfizer Australia Pty Ltd. 5 июля 2013 г. . Получено 25 января 2014 г. .
  12. ^ Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, Wong R, Wasan H, Barone C и др. (июнь 2008 г.). «Эффективность гемцитабина плюс акситиниб по сравнению с одним гемцитабином у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы: открытое рандомизированное исследование фазы II». Lancet . 371 (9630): 2101–2108. doi :10.1016/S0140-6736(08)60661-3. PMID  18514303. S2CID  11062859.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  13. ^ "Препарат Pfizer для лечения рака поджелудочной железы не удался, испытания прекращены". Reuters. 30 января 2009 г.
  14. ^ "Pfizer's Phase III Trial in mRCC Turns Up Positive Results". 19 ноября 2010 г. Архивировано из оригинала 20 февраля 2018 г. Получено 26 ноября 2010 г.
  15. ^ «ODAC единогласно поддерживает Акситиниб для лечения почечно-клеточного рака». 7 декабря 2011 г.
  16. ^ "ALK1/VEGF Combo Active in Advanced RCC. Jan 2017". Архивировано из оригинала 2 февраля 2017 . Получено 28 января 2017 .
  17. ^ ab Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P и др. (март 2015 г.). «Акситиниб эффективно ингибирует BCR-ABL1(T315I) с отчетливой конформацией связывания». Nature . 519 (7541): 102–105. Bibcode :2015Natur.519..102P. doi :10.1038/nature14119. PMID  25686603. S2CID  4389086.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  18. ^ "Информация о назначении FDA" (PDF) . 30 января 2012 г.
  19. ^ «Информация о назначении FDA» (PDF) . 7 февраля 2024 г.
  20. ^ Эскудье Б., Гор М. (2011). «Акситиниб для лечения метастатического почечноклеточного рака». Лекарственные препараты в исследованиях и разработках . 11 (2): 113–126. doi :10.2165/11591240-000000000-00000. PMC 3585900. PMID  21679004 . 
  21. ^ Zhang Y, Xue D, Wang X, Lu M, Gao B, Qiao X (январь 2014 г.). «Скрининг ингибиторов киназы, нацеленных на BRAF, для регуляции аутофагии на основе киназных путей». Molecular Medicine Reports . 9 (1): 83–90. doi : 10.3892/mmr.2013.1781 . PMID  24213221.
  22. ^ ab "Axitinib Accord EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 25 июля 2024 г. Получено 27 июля 2024 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.