Алектиниб ( INN [8] ), продаваемый под торговой маркой Alecensa , является противораковым препаратом , который используется для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). [6] [7] Он блокирует активность киназы анапластической лимфомы (ALK). [9] [10] Он принимается внутрь . [6] Он был разработан компанией Chugai Pharmaceutical Co. Japan, которая является частью группы Hoffmann-La Roche .
Наиболее распространенные побочные эффекты включают запор, мышечные боли и отеки (опухоль), в том числе лодыжек и стоп, лица, век и области вокруг глаз. [7]
Алектиниб был одобрен для медицинского применения в Японии в 2014 году, в США в 2015 году, в Канаде в 2016 году, в Австралии в 2017 году, в Европейском союзе в 2017 году и в Великобритании в 2021 году. [6] [7]
В Европейском союзе алектиниб показан для лечения первой линии у взрослых с анапластической лимфома-киназой (ALK)-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ); [7] а также для лечения взрослых с ALK-положительным распространенным НМРЛ, ранее получавших лечение кризотинибом . [7]
В Соединенных Штатах он показан для лечения людей с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), положительным по анапластической лимфомакиназе (ALK), что подтверждается тестом, одобренным FDA. [6] В апреле 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) расширило показания к применению алектиниба, включив в него адъювантную терапию после резекции опухоли у людей с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), положительным по анапластической лимфомакиназе (ALK), что подтверждается тестом, одобренным FDA. [11]
Противопоказаний не выявлено . [6] [12]
Помимо неспецифических желудочно-кишечных эффектов, таких как запор (у 34% пациентов) и тошнота (22%), распространенные побочные эффекты в исследованиях включали отек (опухоль; 34%), миалгию (мышечную боль; 31%), анемию (низкое количество эритроцитов), нарушения зрения, светочувствительность и сыпь (все ниже 20%). [13] Серьезные побочные эффекты наблюдались у 19% пациентов; смертельные — у 2,8%. [6]
Алектиниб имеет низкий потенциал для взаимодействия. Хотя он метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , и блокаторы этого фермента соответственно увеличивают его концентрацию в организме, они также уменьшают концентрацию активного метаболита M4, что приводит лишь к небольшому общему эффекту. Наоборот, индукторы CYP3A4 уменьшают концентрацию алектиниба и увеличивают концентрацию M4. Взаимодействия через другие ферменты CYP и транспортные белки не могут быть исключены, но вряд ли будут иметь клиническое значение. [13] [12]
Вещество эффективно и селективно блокирует два рецепторных фермента тирозинкиназы : анапластическую лимфомакиназу (ALK) и протоонкоген RET . Активный метаболит M4 обладает аналогичной активностью против ALK. Ингибирование ALK впоследствии блокирует сигнальные пути клеток, включая STAT3 и путь PI3K/AKT/mTOR , и вызывает гибель ( апоптоз ) опухолевых клеток. [13] [12]
При приеме с едой абсолютная биодоступность препарата составляет 37%, а наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через четыре-шесть часов. Стабильные условия достигаются в течение семи дней. Связывание алектиниба и M4 с белками плазмы составляет более 99%. Фермент, в основном отвечающий за метаболизм алектиниба, — CYP3A4; другие ферменты CYP и альдегиддегидрогеназы играют лишь небольшую роль. Алектиниб и M4 составляют 76% циркулирующего вещества, в то время как остальные являются второстепенными метаболитами. [13] [14]
Период полувыведения алектиниба из плазмы составляет 32,5 часа, а М4 — 30,7 часа. 98% выводится с калом, из которых 84% — неизмененный алектиниб и 6% — М4. Менее 1% обнаруживается в моче. [13] [14]
Алектиниб имеет pK a 7,05. Он используется в форме гидрохлорида , который представляет собой белый или желтовато-белый комковатый порошок. [6]
Одобрения были основаны в основном на двух исследованиях: в японском исследовании фазы I–II примерно через 2 года 19,6% пациентов достигли полного ответа, а двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 76%. [10] В феврале 2016 года исследование фазы III J-ALEX, сравнивающее алектиниб с кризотинибом, было прекращено досрочно, поскольку промежуточный анализ показал, что выживаемость без прогрессирования была дольше при использовании алектиниба. [15]
В ноябре 2017 года FDA одобрило алектиниб для первой линии лечения людей с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких. [16] Это основано на исследовании ALEX фазы 3, сравнивавшем его с кризотинибом. [16]
Эффективность была продемонстрирована в глобальном рандомизированном открытом исследовании (ALINA, NCT03456076) у участников с ALK-положительным НМРЛ, у которых была проведена полная резекция опухоли. [11] К участию допускались участники с резектабельной стадией IB (опухоли ≥ 4 см) до IIIA НМРЛ (по AJCC 7-го издания) с перестройками ALK, выявленными с помощью локально проведенного теста ALK, одобренного FDA, или с помощью централизованно проведенного анализа VENTANA ALK (D5F3) CDx. [11] Всего 257 участников были рандомизированы (1:1) для приема алектиниба 600 мг перорально два раза в день или химиотерапии на основе платины после резекции опухоли. [11] Заявка получила приоритетное рассмотрение и статус орфанного препарата . [11]
В апреле 2024 года FDA одобрило алектиниб в качестве адъювантного лечения для людей с ALK-положительным раком легких на ранней стадии. [17] Это было основано на исследовании фазы III ALINA [NCT03456076]. [18]
В апреле 2024 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение по использованию алектиниба для адъювантного лечения резецированного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). [7] [19] В июне 2024 года ЕС одобрил алектиниб в качестве адъювантного лечения для людей в ЕС с ALK-положительным раком легких на ранней стадии. [20] Это было основано на исследовании фазы III ALINA [NCT03456076]. [21]
В октябре 2024 года Национальный институт по изучению рака легких (NICE) Великобритании рекомендовал алектиниб в качестве адъювантной терапии для взрослых при лечении ALK-положительного немелкоклеточного рака легких на стадии 1B–3A. [22]
Алектиниб был одобрен в Японии в июле 2014 года [23] для лечения положительного по гену слияния ALK , неоперабельного, распространенного или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). [10]
В декабре 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало алектинибу ускоренное одобрение для лечения пациентов с прогрессирующим ALK-положительным немелкоклеточным раком легких, у которых заболевание ухудшилось после лечения кризотинибом (Ксалкори) или которые не могли его переносить. [9]
Препарат получил условное одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам в феврале 2017 года по тому же показанию. [24] Одобрение было повышено с условного до полного в декабре 2017 года. [25]
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .