stringtranslate.com

Пимобендан

Пимобендан ( INN , или пимобендан ), продаваемый под торговой маркой Vetmedin среди прочих, является ветеринарным препаратом. Это сенсибилизатор кальция и селективный ингибитор фосфодиэстеразы 3 (ФДЭ3) с положительным инотропным и вазодилатирующим эффектом.

Пимобендан используется для лечения сердечной недостаточности у собак, чаще всего вызванной миксоматозным заболеванием митрального клапана (также ранее известным как эндокардиоз) или дилатационной кардиомиопатией . [3] Исследования показали, что в качестве монотерапии пимобендан увеличивает время выживания и улучшает качество жизни у собак с застойной сердечной недостаточностью, вторичной по отношению к заболеванию митрального клапана, по сравнению с беназеприлом , ингибитором АПФ . [4] Под торговой маркой Acardi он доступен для использования человеком в Японии. [5] Он доступен как дженерик . [6]

Медицинское применение

Пимобендан показан для лечения признаков легкой, умеренной или тяжелой застойной сердечной недостаточности у собак, вызванной клинической миксоматозной болезнью митрального клапана (ММБК) или дилатационной кардиомиопатией (ДКМП); [1] [7] и для использования с сопутствующей терапией застойной сердечной недостаточности (например, фуросемидом и т. д.) по мере необходимости в каждом конкретном случае. [1] Он также показан для задержки начала застойной сердечной недостаточности у собак с доклинической миксоматозной болезнью митрального клапана стадии B2 (согласное заявление ACVIM 2019 г.). [2] [8] [9]

Механизм действия

Пимобендан является положительным инотропом (увеличивает сократимость миокарда). Он сенсибилизирует и увеличивает эффективность связывания сердечного тропонина в миофибрилле с ионами кальция, которые уже присутствуют в систоле. В нормальном сердце он увеличивает потребление кислорода и энергии в той же степени, что и добутамин, но в больных сердцах может и не вызывать. [10] [11] Пимобендан также вызывает периферическую вазодилатацию , ингибируя функцию ФДЭ3. Это приводит к снижению сопротивления кровотоку через системные артериолы, что снижает постнагрузку (уменьшает рабочую нагрузку на сердце) и уменьшает количество митральной регургитации. [12] [13]

Фармакокинетика

Пимобендан быстро всасывается при приеме внутрь и имеет биодоступность 60–65%. [14] Пища снижает биодоступность водного раствора, хотя влияние на таблетированную форму неизвестно. [15] Он метаболизируется в активный метаболит (десметилпимобендан) печенью. Исходное соединение, пимобендан, является мощным сенсибилизатором кальция, в то время как десметилпимобендан является более мощным ингибитором фосфодиэстеразы III . [16] Период полувыведения пимобендана в крови составляет 0,4 часа, а период полувыведения его метаболита — два часа. Выведение осуществляется путем экскреции с желчью, а затем с калом. Пимобендан на 90–95% связывается с белками плазмы в кровотоке. Это может иметь последствия для пациентов с низким уровнем белка в крови ( гипопротеинемия / гипоальбуминемия ) и для пациентов, которые проходят сопутствующую терапию, которая также сильно связана с белком.

Комбинации

Пимобендан часто используется в сочетании с тремя другими препаратами для облегчения состояния собак с сердечной недостаточностью (отек легких, плевральный выпот, асцит). Это:

Синтез

Патенты Тиме: [17] [18]

Реакция между п-анизоилхлоридом [100-07-2] ( 1 ) и CID:20516917 ( 2 ) дает 4-[4-[(4-метоксибензоил)амино]-3-нитрофенил]-3-метил-4-оксобутановую кислоту, CID:20516902 ( 3 ). Реакция этого с гидразином дает 5-метил-6-[3-нитро-4-(4-метоксибензоиламино)-фенил]-3-оксо-4,5-дигидро-2H-пиридазин [74149-73-8]. Каталитическое гидрирование восстанавливает нитрогруппу, давая [74149-74-9] ( 4 ). циклизация полученного орто-аминоамида с помощью сильной кислоты приводит к образованию соответствующего бензимидазола. Таким образом получается пимобендан ( 5 ).

Ссылки

  1. ^ abc "Vetmedin-pimobendan tablet, chewable". DailyMed . 19 октября 2023 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2024 г. Получено 30 апреля 2024 г.
  2. ^ ab "Vetmedin-CA1- пимобендан таблетка, жевательная". DailyMed . 28 июля 2022 . Получено 30 апреля 2024 .
  3. ^ Гордон С.Г., Миллер М.В., Сондерс А.Б. (2006). «Пимобендан в терапии сердечной недостаточности — серебряная пуля?». Журнал Американской ассоциации ветеринарных клиник . 42 (2): 90–3. doi :10.5326/0420090. PMID  16527909.
  4. ^ Häggström J, Boswood A, O'Grady M и др. (июль 2008 г.). «Влияние пимобендана или гидрохлорида беназеприла на время выживания у собак с застойной сердечной недостаточностью, вызванной естественной миксоматозной болезнью митрального клапана: исследование QUEST». J. Vet. Intern. Med . 22 (5): 1124–35. CiteSeerX 10.1.1.661.3009 . doi : 10.1111/j.1939-1676.2008.0150.x . PMID  18638016. 
  5. ^ "Kusuri-no-Shiori Drug Information Sheet". RAD-AR Council, Япония. Апрель 2005 г. Архивировано из оригинала 22 июля 2011 г. Получено 6 августа 2008 г.
  6. ^ "FDA одобряет первый дженерик пимобендан для лечения застойной сердечной недостаточности у собак". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 25 апреля 2024 г. Архивировано из оригинала 29 апреля 2024 г. Получено 30 апреля 2024 г.
  7. ^ "NADA 141-273 VETMEDIN Пимобендан жевательные таблетки для собак". Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  8. ^ "Номер заявки 141-556 Vetmedin®-CA1 (пимобендан) жевательные таблетки для собак". Архивировано из оригинала 29 ноября 2022 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  9. ^ "FDA условно одобрило первый препарат для задержки наступления застойной сердечной недостаточности у собак". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 16 июня 2022 г. Архивировано из оригинала 1 декабря 2023 г. Получено 30 апреля 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  10. ^ Хата К., Гото Ю., Футаки С., Огоши Ю., Яку Х., Кавагути О. и др. (октябрь 1992 г.). «Механоэнергетические эффекты пимобендана в левых желудочках собак. Сравнение с добутамином». Тираж . 86 (4): 1291–301. дои : 10.1161/01.cir.86.4.1291. ПМИД  1394935.
  11. ^ Goto Y, Hata K (1997). «Механоэнергетический эффект пимобендана при сердечной недостаточности у собак». Heart and Vessels . Suppl 12: 103–5. PMID  9476556.
  12. ^ Verdouw PD, Hartog JM, Duncker DJ, Roth W, Saxena PR (июль 1986 г.). «Сердечно-сосудистый профиль пимобендана, производного бензимидазола-пиридазинона с вазодилатирующими и инотропными свойствами». European Journal of Pharmacology . 126 (1–2): 21–30. doi :10.1016/0014-2999(86)90733-8. PMID  2875884.
  13. ^ Канно Н., Кусе Х., Кавасаки М., Хара А., Кано Р., Сасаки Ю. (апрель 2007 г.). «Эффекты пимобендана при регургитации митрального клапана у собак». Журнал ветеринарной медицины . 69 (4): 373–7. дои : 10.1292/jvms.69.373 . ПМИД  17485924.
  14. ^ "NADA 141-273, Одобрено FDA Ветмедин (пимобендан) Жевательные таблетки Кардиологический препарат для перорального применения только у собак" (PDF) . Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc . 2007. Архивировано из оригинала (PDF) 6 февраля 2015 г. . Получено 2 декабря 2014 г. .
  15. ^ McManamey AK, DeFrancesco TC, Meurs KM, Papich MG (ноябрь 2023 г.). «Фармакокинетика пимобендана после перорального введения собакам с миксоматозным заболеванием митрального клапана». Журнал ветеринарной внутренней медицины . 37 (6): 2003–2010. doi :10.1111/jvim.16891. PMC 10658550. PMID  37776546 . 
  16. ^ Hanzlicek AS, Gehring R, Kukanich B, Kukanich KS, Borgarelli M, Smee N и др. (декабрь 2012 г.). «Фармакокинетика орального пимобендана у здоровых кошек». Журнал ветеринарной кардиологии . 14 (4): 489–96. doi :10.1016/j.jvc.2012.06.002. PMID  23116650.
  17. ^ DE 2837161, Austel V, Diederen W, Eberlein W, Haarmann W, Heider J, «5-Алкил:пиридазинилзамещенные производные бензимидазола. - полезны в качестве сердечно-сосудистых средств, противовирусных средств, индукторов интерферона и ингибиторов язвы», опубликовано 6 марта 1980 г., передан компании Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG 
  18. ^ US 4361563, Austel V, Heider J, Eberlein W, Diederen W, Haarmann W, «Пиридазинонзамещенные бензимидазолы и соли», выдан 30 ноября 1982 г., передан доктору Карлу Томае Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung. 

Дальнейшее чтение