stringtranslate.com

Врожденные ошибки иммунитета

Врожденные нарушения иммунитета ( ВНИ ) представляют собой гетерогенную группу расстройств, при которых мутация в любом из различных генов , регулирующих иммунную систему , приводит к повышению восприимчивости людей к развитию дисфункции иммунной системы. [1] [2] (В данном контексте мутации включают делеции или другие изменения в любой части гена, которые приводят к его дисфункции.) В зависимости от вовлеченного гена эта дисфункция может вызвать развитие: a) аутовоспалительного заболевания , вызывая сбой в работе врожденной иммунной системы ; b) аутоиммунного заболевания , вызывая сбой в работе адаптивной иммунной системы ; [3] c) вирусной, бактериальной, грибковой или микобактериальной инфекции , вызывая сбой в работе одного из различных компонентов иммунной системы, которые борются с этими патогенами ; [3] [4] d) аллергического заболевания , вызывая гиперчувствительность иммунной системы, которая чрезмерно реагирует на безвредные вещества; e) потеря одного или нескольких типов циркулирующих клеток крови , вызывающая неспособность костного мозга производить тип(ы) циркулирующих клеток крови ; f) гематологические раковые заболевания, вызывающие мутацию в любом из различных онкогенов (т. е. генов, которые потенциально могут вызывать рак); g) негематологические раковые заболевания, а также гематологические раковые заболевания, вызывающие мутацию в гене серин/треонин киназы ATM (эти раковые заболевания в основном представляют собой рак поджелудочной железы , рак предстательной железы , рак желудка и инвазивную протоковую карциному груди; [5] см. раковые заболевания в дефектах гена серин/треонин киназы ATM ); [3] [6] [7] и h) незлокачественные лимфопролиферативные заболевания , вызывающие чрезмерную пролиферацию Т-клеточных или В-клеточных лимфоцитов в лимфатических узлах , желудочно-кишечном тракте , печени, коже или более чем в одном из этих органов. [8]

Иммунное заболевание человека, которое позже будет классифицировано как ИЭИ, было впервые определено Огденом Брутоном . В начале 1950-х годов он обследовал 8-летнего мальчика, у которого было 19 эпизодов пневмонии в течение 4 лет. Ожидая, что у людей с такой историей повторных инфекций в сыворотке будут высокие уровни антител , борющихся с инфекцией , доктор Брутон был удивлен, обнаружив, что у мальчика была гипогаммаглобулинемия , т. е. в его сыворотке отсутствовали определяемые уровни циркулирующих антител, которые атакуют вызывающие инфекцию микроорганизмы и вирусы. [9] [10] В том же году доктор Брутон и его коллеги опубликовали данные о двух других пациентах, склонных к инфекциям, у которых также отсутствовали определяемые уровни этих сывороточных антител [10] [11] Эта особая форма гипогаммаглобулинемии, теперь называемая Х-сцепленной агаммаглобулинемией и характеризуемая как ИЭИ, встречается примерно у 1 на 379 000 живорождений. [12] [13] Это также называется агаммаглобулинемией Брутона, а ген , мутация которого вызывает это заболевание, называется геном тирозинкиназы Брутона , т.е. BKT . Продукт этого гена, белок BTK, косвенно способствует выработке всех подтипов антител, т.е. IgG , IgA , IgM и IgE . [14]

Нарушения защитных функций иммунной системы называются первичными иммунодефицитами (ПИД), то есть иммунодефицитами, которые присутствуют при рождении и не вызваны вторичными факторами, такими как другие заболевания или воздействие генотоксических агентов. [15] Расстройства ПИД (см. Список первичных иммунодефицитов ) и ее подгруппа, первичные иммунорегуляторные расстройства (ПИРД; то есть расстройства иммунитета, характеризующиеся чрезмерной пролиферацией лимфоцитов и развитием иммунных реакций против собственных нормальных тканей [16] ), являются иммунными расстройствами, аналогичными расстройствам при ИЭИ. [2] [17] Наконец, врожденные нарушения метаболизма (то есть ИЭМ) представляют собой группу из примерно 1700 расстройств, вызванных мутацией в любом из примерно 1500 генов, которая вызывает дефект в пути , который метаболизирует белки, жиры или углеводы, или которая нарушает функцию субклеточной органеллы . Эта мутация обычно вызывает сложное медицинское состояние, затрагивающее несколько систем органов человека. [18] [19] Когда любое из расстройств в классификациях PID, PIRDs или IEM вызвано мутацией одного гена, которая нарушает иммунную систему, это называется IEI. Следовательно, многие IEI также называются PID, PIRDs и/или IEM. [2] [17] [18] [19]

В 1973 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) создала Комитет по врожденным ошибкам иммунитета с целью классификации и выявления иммунных дефектов у людей. Комитет сосредоточился на редких иммунных заболеваниях. В 1990-х годах ВОЗ решила сосредоточиться на более распространенных заболеваниях, и комитет был взят на себя Международным союзом иммунологических обществ (т. е. IUIS). Эти отношения были официально оформлены в 2008 году. [20] Количество генов, которые при мутации вызывают определенные расстройства IEI, неуклонно росло с менее чем 10 в 1980-х годах [21] до классификации экспертного комитета IUIS 2022 года из 485 мутировавших генов, вызывающих эти расстройства. [22] Ожидается, что эти цифры будут увеличиваться и дальше по мере секвенирования ДНК с использованием автоматизированных методов (например, массивного параллельного секвенирования ), дальнейших исследований менее серьезных иммунных расстройств и анализов нескольких тканей у людей, которые могли нести дисфункциональный ген в некоторых, но не в своих тканях (см. мозаицизм ). Таким образом, распространенность ИЭИ в 2023 году оценивалась в пределах от 1 на 1000 до 1 на 5000 человек, но эта оценка может быть заниженной: ее истинная распространенность может оказаться высокой и достигать 1 на 500 человек. [2] [23] [24]

Экспрессия генов ИЭИ

Как и другие гены человека, ген IEI может быть дефектным, поскольку он не экспрессируется (см. экспрессия гена ), недостаточно экспрессируется, сверхэкспрессируется или направляет образование продукта с пониженной, повышенной или нулевой активностью. Кроме того, дефектный ген IEI у родителей может не экспрессироваться у их потомства в зависимости от доминантной или рецессивной активности гена IEI или может не присутствовать у потомства в зависимости от его расположения в X-хромосоме , Y-хромосоме или одной из 46 оставшихся неполовых хромосом (называемых аутосомами ; см. сцепление с полом ). [1] [25] У людей, которые наследуют ген IEI, симптомы могут по-прежнему не проявляться, потому что: a) ген недостаточно экспрессирован (называется сниженной пенетрантностью ) или не экспрессирован (называется непенетрантностью) у мужчин или женщин (эти различные модели экспрессии также называются пенетрантностью, связанной с полом ), b) наличие других генов, которые изменяют активность унаследованного гена IEI (называются генетическими модификаторами ), c) воздействие факторов окружающей среды с изменением активности унаследованного гена IEI (называются модификаторами окружающей среды ), и/или d) эпигенетический , т. е. вызванный факторами, которые регулируют экспрессию гена IEI без изменения последовательности нуклеиновой кислоты этого гена (называется эпигенетической регуляцией ). Было показано, что мозаицизм , т. е. мутация IEI, возникающая после оплодотворения яйцеклетки, приводит к появлению потомства с двумя различными популяциями клеток, одной с геном IEI и одной без него. У людей с таким мозаицизмом может развиться легкое расстройство ИЭИ, расстройство ИЭИ в более позднем возрасте или вообще не развиться расстройство ИЭИ. [23]

Классификация ИЭИ Международного союза иммунологических обществ

Международный союз иммунологических обществ (2022) классифицировал нарушения ИЭИ по следующим 10 категориям: [22] [24]

1). Клеточные и гормональные иммунодефициты, состоящие из 66 дефектных генов, вызывающих 58 различных заболеваний. К этим заболеваниям относятся тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболевания, связанные с низким уровнем экспрессирующих белок CD3 Т-клеток , а также низким уровнем эксцизионных кругов Т-клеточных рецепторов (низкий уровень кругов указывает на то, что Т-клетки не созрели); менее тяжелые формы комбинированных иммунодефицитов также включены в эту категорию.
2). Комбинированные иммунодефициты с ассоциированными или синдромными признаками, состоящими из 69 дефектных генов, вызывающих 68 заболеваний. Эти заболевания представляют собой набор признаков и симптомов, характерных для определенного иммунного расстройства, и, как правило, возникают вместе у людей с одним и тем же расстройством. Эти расстройства включают комбинированные иммунодефициты Т-клеток и В-клеток (т. е. дефекты генов, которые изменяют развитие и функционирование иммунной системы).
3). Преимущественно нарушения антител, состоящие из 45 дефектных генов, вызывающих 51 заболевание. Эти нарушения антител включают гипогаммаглобулинемию , т. е. снижение одного или нескольких из четырех классов антител , и другие типы дефицита антител.
4). Заболевания иммунной дисрегуляции, состоящие из 52 дефектных генов, вызывающих 51 заболевание. Эти заболевания включают гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и дефекты, которые вызывают увеличение восприимчивости людей к развитию нарушений иммунитета, вызванных вирусом Эпштейна–Барр . (Примерно у 50% всех пятилетних детей и 90% взрослых имеются доказательства предыдущей инфекции этим вирусом; [26] см. Лимфопролиферативные заболевания, связанные с вирусом Эпштейна–Барр ).
5). Врожденные дефекты числа или функции фагоцитов, состоящие из 42 дефектов генов, вызывающих 35 заболеваний. К этим заболеваниям относятся нейтропения, не вызванная антителами, направленными против нейтрофилов , и функциональные дефекты функции фагоцитов .
6). Дефекты внутреннего и врожденного иммунитета, состоящие из 74 дефектов генов, вызывающих 63 заболевания. Эти заболевания включают предрасположенность к развитию бактериальных, грибковых, паразитарных и/или вирусных инфекций.
7). Аутовоспалительные расстройства, состоящие из 56 дефектных генов, вызывающих 59 заболеваний. Эти заболевания включают различные типы аутовоспалительных заболеваний , например, семейную средиземноморскую лихорадку и синдром Блау .
8). Дефициты комплемента, состоящие из 36 дефектных генов, вызывающих 30 заболеваний. Эти заболевания связаны со снижением уровня компонента белка в системе комплемента (т. е. системы белков, которая увеличивает способность антител и фагоцитирующих клеток очищать от инфекционных микробов) и, таким образом, увеличивает индивидуальную восприимчивость к приобретению нейссерий и гнойных бактериальных инфекций.
9). Нарушения костномозговой недостаточности, состоящие из 44 дефектных генов, которые вызывают 43 случая костномозговой недостаточности . Эти нарушения представляют собой потери уровней циркулирующих эритроцитов , лейкоцитов и/или тромбоцитов из-за неспособности костного мозга производить достаточный уровень одной или нескольких из этих клеток.
10). Фенокопии врожденных нарушений иммунитета, состоящие из 15 генов, которые вызывают 15 случаев различных первичных иммунодефицитных заболеваний (т. е. ВЗОМТ), таких как хронический слизисто-кожный кандидоз и синдром VEXAS . Эти случаи фенокопий обусловлены соматическими мутациями , которые происходят после оплодотворения яйцеклетки , т. е. они являются мозаицизмом, при котором у людей, развивающихся из этих оплодотворенных яйцеклеток, есть клетки, которые имеют и не имеют измененного гена, ответственного за иммунное нарушение. В зависимости от количества и типа клеток, которые экспрессируют дисфункциональный ген, у людей может не развиться нарушение или развиться в разной степени тяжести и/или развиться в более позднем возрасте, чем у людей, которые имеют дисфункциональный ген во всех клетках. Обычно люди с этим мозаицизмом не передают дефектный ген своему потомству.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Notarangelo LD, Bacchetta R, Casanova JL, Su HC (июль 2020 г.). «Врожденные ошибки иммунитета человека: расширяющаяся вселенная». Science Immunology . 5 (49). doi : 10.1126/sciimmunol.abb1662. PMC  7647049. PMID  32651211 .
  2. ^ abcd Gray PE, David C (июнь 2023 г.). «Врожденные ошибки иммунитета и аутоиммунные заболевания». Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 11 (6): 1602–1622. doi :10.1016/j.jaip.2023.04.018. PMID  37119983.
  3. ^ abc Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Oksenhendler E, Picard C, Puel A, Puck J, Seppänen MR, Somech R, Su HC, Sullivan KE, Torgerson TR, Meyts I (октябрь 2022 г.). «Врожденные ошибки иммунитета человека: обновление классификации от Комитета экспертов Международного союза иммунологических обществ за 2022 г.». Журнал клинической иммунологии . 42 (7): 1473–1507. doi :10.1007/s10875-022-01289-3. PMC 9244088. PMID  35748970 . 
  4. ^ Moratti M, Conti F, Giannella M, Ferrari S, Borghesi A (ноябрь 2022 г.). «Как диагностировать врожденные ошибки внутреннего и врожденного иммунитета к вирусным, бактериальным, микобактериальным и грибковым инфекциям». Клиническая микробиология и инфекция . 28 (11): 1441–1448. doi :10.1016/j.cmi.2022.07.021. PMID  35934195.
  5. ^ Холл М. Дж., Бернхисел Р., Хьюз Э., Ларсон К., Розенталь Э. Т., Сингх Н. А., Ланкастер Дж. М., Куриан А. В. (апрель 2021 г.). «Патогенные варианты гена атаксии-телеангиэктазии (ATM) связаны с высоким и умеренным риском множественных раковых заболеваний». Исследования профилактики рака . 14 (4): 433–440. doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-20-0448. PMC 8026745. PMID  33509806 . 
  6. ^ Делавари С., Ван И., Моеини Шад Т., Пашангзаде С., Назари Ф., Салами Ф., Аболхассани Х. (январь 2023 г.). «Клинические и иммунологические характеристики негематологических видов рака у пациентов с врожденными нарушениями иммунитета». Рак . 15 (3): 764. doi : 10.3390/cancers15030764 . PMC 9913767. PMID  36765721 . 
  7. ^ Делавари С., Расули С.Э., Фекрванд С., Чавошзаде З., Махдавиани С.А., Ширмаст П., Шарафиан С., Шеркат Р., Момен Т., Алеясин С., Аханчян Х., Садеги-Шабестари М., Эсмаилзаде Х., Барзамини С., Таригатмонфаред Ф., Салехи Х. , Эсмаили М, Марзани З, Фатхи Н, Аболнежадиан Ф, Рад МК, Саиди-Бороужени А, Ширкани А, Багери З, Салами Ф, Шад ТМ, Марзбали М.Ю., Мойтахеди Х, Разави А, Таваколиния Н, Чераги Т, Тавакол М , Шафии А, Бехниафард Н, Эбрахими СС, Сепахи Н, Ганеймогадам А, Резаи А, Калантари А, Аболхассани Х, Резаи Н (февраль 2024 г.). «Клиническая гетерогенность в семьях с множественными случаями врожденных нарушений иммунитета». Клиническая иммунология (Орландо, Флорида) . 259 : 109896. doi : 10.1016/j.clim.2024.109896. PMID  38184287.
  8. ^ Cheng J, Dávila Saldaña BJ, Chandrakasan S, Keller M (сентябрь 2024 г.). «Детские лимфопролиферативные заболевания, связанные с врожденными ошибками иммунитета». Clinical Immunology (Орландо, Флорида) . 266 : 110332. doi : 10.1016/j.clim.2024.110332. PMID  39069111.
  9. ^ BRUTON OC (июнь 1952). «Агаммаглобулинемия». Педиатрия . 9 (6): 722–8. doi :10.1542/peds.9.6.722. PMID  14929630.
  10. ^ ab Tsilifis C, Slatter MA, Gennery AR (2023). «Слишком много хорошего: обзор первичных нарушений иммунной регуляции». Frontiers in Immunology . 14 : 1279201. doi : 10.3389/fimmu.2023.1279201 . PMC 10645063. PMID  38022498 . 
  11. ^ БРУТОН OC, APT L, ГИТЛИН Д, ДЖАНУЭЙ, Калифорния (ноябрь 1952 г.). «Отсутствие гамма-глобулинов в сыворотке». Американский журнал болезней детей АМА . 84 (5): 632–6. ПМИД  12984834.
  12. ^ Дармаван Д., Райчаудхури С., Лакшминрусимха С., Димитриадес В.Р. (июль 2024 г.). «Гипогаммаглобулинемия у новорожденных: показательные случаи и обзор литературы». Журнал перинатологии . 44 (7): 929–934. дои : 10.1038/s41372-023-01766-6. ПМИД  37667006.
  13. ^ Нишимура А, Уппулури Р, Радж Р, Сваминатан ВВ, Ченг Ю, Абу-Арджа РФ, Фу Б, Лаберко А, Альберт МХ, Хаук Ф, Буччиол Г, Бигли В, Элкомб С, Харья Г, Пронк CJ, Вер С , Невен Б., Варнац К., Мейтс И., Морио Т., Дженнери А.Р., Канегане Х. (ноябрь 2023 г.). «Международное исследование трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток при Х-сцепленной агаммаглобулинемии». Журнал клинической иммунологии . 43 (8): 1827–1839. дои : 10.1007/s10875-023-01551-2. ПМИД  37454339.
  14. ^ Cardenas-Morales M, Hernandez-Trujillo VP (август 2022 г.). «Агаммаглобулинемия: от Х-сцепленных до аутосомных форм заболеваний». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 63 (1): 22–35. doi :10.1007/s12016-021-08870-5. PMC 8269404. PMID  34241796 . 
  15. ^ Tangye, Stuart G.; Al-Herz, Waleed; Bousfiha, Aziz; Chatila, Talal; Cunningham-Rundles, Charlotte; Etzioni, Amos; Franco, Jose Luis; Holland, Steven M.; Klein, Christoph; Morio, Tomohiro; Ochs, Hans D.; Oksenhendler, Eric; Picard, Capucine; Puck, Jennifer; Torgerson, Troy R. (2020). «Врожденные ошибки иммунитета у человека: обновление классификации от Комитета экспертов Международного союза иммунологических обществ за 2019 год». Журнал клинической иммунологии . 40 (1): 24–64. doi :10.1007/s10875-019-00737-x. ISSN  0271-9142. PMC 7082301. PMID  31953710 . 
  16. ^ Flinn AM, Gennery AR (март 2022 г.). «Первичные нарушения иммунной регуляции: недиагностированные иголки в стоге сена?». Orphanet Journal of Rare Diseases . 17 (1): 99. doi : 10.1186/s13023-022-02249-1 . PMC 8895571. PMID  35241125. 
  17. ^ ab Palva T, Lehtinen T (декабрь 1987 г.). «Пневмококковые антигены и эндотоксин в выпотах у пациентов с секреторным средним отитом». Международный журнал детской оториноларингологии . 14 (2–3): 123–8. doi :10.1016/0165-5876(87)90022-x. PMID  3436716.
  18. ^ ab Agana M, Frueh J, Kamboj M, Patel DR, Kanungo S (декабрь 2018 г.). «Распространенные метаболические нарушения (врожденные нарушения метаболизма) в практике первичной медицинской помощи». Annals of Translational Medicine . 6 (24): 469. doi : 10.21037 /atm.2018.12.34 . PMC 6331353. PMID  30740400. 
  19. ^ ab Patterson AR, Needle GA, Sugiura A, Jennings EQ, Chi C, Steiner KK, Fisher EL, Robertson GL, Bodnya C, Markle JG, Sheldon RD, Jones RG, Gama V, Rathmell JC (август 2024 г.). «Функциональное перекрытие врожденных ошибок генов иммунитета и метаболизма определяет метаболическую уязвимость Т-клеток». Science Immunology . 9 (98): eadh0368. doi :10.1126/sciimmunol.adh0368. PMID  39151020.
  20. ^ "Inborn Errors of Immunity Committee (IEI)". Международный союз иммунологических обществ . 22 июля 2019 г. Получено 11 июля 2020 г.
  21. ^ Staels F, Collignon T, Betrains A, Gerbaux M, Willemsen M, Humblet-Baron S, Liston A, Vanderschueren S, Schrijvers R (2021). "Моногенные врожденные ошибки иммунитета, возникающие у взрослых". Frontiers in Immunology . 12 : 753978. doi : 10.3389/fimmu.2021.753978 . PMC 8635491. PMID  34867986 . 
  22. ^ ab Bousfiha A, Moundir A, Tangye SG, Picard C, Jeddane L, Al-Herz W, Rundles CC, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Oksenhendler E, Puel A, Puck J, Seppänen MR, Somech R, Su HC, Sullivan KE, Torgerson TR, Meyts I (октябрь 2022 г.). «Обновление фенотипической классификации IUIS врожденных ошибок иммунитета человека в 2022 г.». Журнал клинической иммунологии . 42 (7): 1508–1520. doi :10.1007/s10875-022-01352-z. PMID  36198931.
  23. ^ ab Akalu YT, Bogunovic D (март 2024 г.). «Врожденные ошибки иммунитета: расширяющаяся вселенная болезней и генетической архитектуры». Nature Reviews. Genetics . 25 (3): 184–195. doi :10.1038/s41576-023-00656-z. PMID  37863939.
  24. ^ ab Yu JE (февраль 2024 г.). «Новые первичные иммунодефициты 2023 г.». Current Opinion in Pediatrics . 36 (1): 112–123. doi :10.1097/MOP.00000000000001315. PMID  38001560.
  25. ^ Casanova JL, Abel L (январь 2021 г.). «Смертельные инфекционные заболевания как врожденные ошибки иммунитета: к синтезу микробной и генетической теорий». Annual Review of Pathology . 16 : 23–50. doi : 10.1146/annurev-pathol-031920-101429. PMC 7923385. PMID  32289233 . 
  26. ^ «Примерно у 90% взрослых есть антитела, которые показывают, что у них есть текущая или прошлая инфекция ВЭБ». Национальный центр инфекционных заболеваний. Центры по контролю и профилактике заболеваний США . 28 сентября 2020 г. Архивировано из оригинала 2016-08-08.