stringtranslate.com

Галанин

Галанин — это нейропептид , кодируемый геном GAL [ 5] , который широко экспрессируется в головном мозге, спинном мозге и кишечнике людей, а также других млекопитающих. Сигнализация галанина происходит через три рецептора, сопряженных с G-белком [6] .

Большая часть функциональной роли галанина до сих пор не раскрыта. Галанин тесно связан с модуляцией и ингибированием потенциалов действия в нейронах . Галанин участвует во многих биологически разнообразных функциях, включая: ноцицепцию , регуляцию бодрствования и сна, познание, питание, регуляцию настроения, регуляцию артериального давления, он также играет роль в развитии, а также действует как трофический фактор . [7] Нейроны галанина в медиальной преоптической области гипоталамуса могут управлять родительским поведением. [8] Галанин связан с рядом заболеваний, включая болезнь Альцгеймера , эпилепсию , а также депрессию , расстройства пищевого поведения , рак и наркоманию . [9] [10] Галанин, по-видимому, обладает нейропротекторной активностью, поскольку его биосинтез увеличивается в 2-10 раз при аксотомии в периферической нервной системе , а также при возникновении судорожной активности в мозге. Он также может способствовать нейрогенезу . [6]

Галанин является преимущественно ингибирующим, гиперполяризующим нейропептидом [11] и как таковой ингибирует высвобождение нейротрансмиттера . Галанин часто локализуется совместно с классическими нейротрансмиттерами, такими как ацетилхолин , серотонин и норадреналин , а также с другими нейромодуляторами, такими как нейропептид Y , субстанция P и вазоактивный интестинальный пептид . [12]

Открытие

Галанин был впервые идентифицирован из свиных кишечных экстрактов в 1978 году профессором Виктором Муттом и коллегами из Каролинского института , Швеция [13] с использованием метода химического анализа, который обнаруживает пептиды в соответствии с его С-концевой структурой амида аланина. Галанин так называется, потому что он содержит N-концевой остаток глицина и С-концевой аланин. [14] Структура галанина была определена в 1983 году той же группой, а кДНК галанина была клонирована из библиотеки передней доли гипофиза крысы в ​​1987 году. [13]

Распределение в тканях

Галанин находится преимущественно в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте . В центральной нервной системе самые высокие концентрации обнаружены в гипоталамусе , с более низкими уровнями в коре и стволе мозга . В гипоталамусе он, например, обнаружен в вентролатеральном преоптическом ядре , где он выполняет функцию, способствующую сну. В мозге галанин также был обнаружен в вентральной части переднего мозга и миндалевидном теле . [15] Наряду с этим, иммунная реакция галанина в мозге сосредоточена в гипоталамо-гипофизе. [16] Гастроинтестинальный галанин наиболее распространен в двенадцатиперстной кишке , с более низкими концентрациями в желудке, тонком кишечнике и толстой кишке. [17] Галанин также экспрессируется в коже, где он выполняет противовоспалительные функции. [18] В частности, он был обнаружен в кератиноцитах , эккринных потовых железах и вокруг кровеносных сосудов. [18] Галанин был обнаружен в эндокринных опухолях . [19] В клетках рака желудка было обнаружено, что галанин играет роль в подавлении опухоли , но было показано, что гиперметилирование прекращает его свойства подавления опухоли. [20]

Структура

Галанин — это пептид, состоящий из цепи из 29 аминокислот (30 аминокислот у человека), полученный в результате расщепления 123-аминокислотного белка, известного как препрогаланин, который кодируется геном GAL . [5] Последовательность этого гена высококонсервативна среди млекопитающих, показывая более 85% гомологии между последовательностями крысы, мыши, свиньи, быка и человека. [12] У этих животных форм первые 15 аминокислот с N-конца идентичны, но аминокислоты различаются в нескольких положениях на C- конце белка.

Эти небольшие различия в структуре белка имеют далеко идущие последствия для их функции. Например, свиной и крысиный галанин подавляют секрецию инсулина, вызванную глюкозой , у крыс и собак, но не оказывают никакого влияния на секрецию инсулина у людей. Это показывает, что важно изучать эффекты галанина и других регуляторных пептидов в их аутологичных видах. [21]

Семейство белков галанина состоит из четырех белков, из которых первым был идентифицирован GAL. Вторым был белок, ассоциированный с сообщением галанина (GMAP), пептид из 59 или 60 аминокислот, также образованный в результате расщепления препрогаланина. [14] Два других пептида, галанин-подобный пептид (GALP) и аларин, были идентифицированы относительно недавно и оба кодируются в одном и том же гене, гене препро GALP. GALP и аларин производятся путем различного посттранскрипционного сплайсинга этого гена. [22]

Рецепторы

Передача сигналов галанина осуществляется через три класса рецепторов: GALR1 , GALR2 и GALR3 , которые являются частью суперсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR). Рецепторы галанина экспрессируются в центральной нервной системе , поджелудочной железе и на солидных опухолях . Уровень экспрессии различных рецепторов варьируется в каждом месте, и это распределение меняется после повреждения нейронов. [6] Эксперименты по изучению функции подтипов рецепторов в основном включают мышей с генетическим нокаутом . Расположение рецептора и комбинация рецепторов, которые ингибируются или стимулируются, сильно влияют на результат передачи сигналов галанина. [6]

Клиническая характеристика

Аппетит

Инъекции галанина в боковой желудочек или непосредственно в гипоталамус вызывают желание есть, с предпочтением жиров. [19] Галанин также регулирует метаболизм глюкозы и может потенциально облегчить симптомы диабета II типа из-за его взаимодействия с резистентностью к инсулину. [23] Галанин является ингибитором секреции инсулина поджелудочной железой. [19]

Зависимость

Галанин играет роль в регуляции зависимости. [24] Он участвует в повторном употреблении алкоголя. [19] Наряду с зависимостью от алкоголя, было показано, что галанин играет роль в зависимости от никотина и опиатов. [24]

болезнь Альцгеймера

Одной из патологических особенностей мозга на поздних стадиях болезни Альцгеймера является наличие разросшихся волокон, содержащих GAL, иннервирующих выжившие холинергические нейроны. [25] Другой особенностью является увеличение экспрессии GAL и рецепторов GAL, причем увеличение до 200% наблюдалось в посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. [6] [22] Причина и роль этого увеличения плохо изучены. [25] [26]

Было высказано предположение, что гипериннервация способствует гибели этих нейронов и что ингибирующее действие галанина на холинергические нейроны ухудшает дегенерацию когнитивных функций у пациентов за счет снижения количества ацетилхолина , доступного для этих нейронов. [6] [25]

Вторая гипотеза была выдвинута на основе данных, предполагающих, что GAL участвует в защите гиппокампа от эксайтотоксического повреждения, а также нейронов в холинергической базальной части переднего мозга от амилоидной токсичности. [27]

Когнитивная производительность

Галанин участвует в когнитивных функциях и, как было показано, ослабляет способность к обучению и познанию. [19]

депрессия

Норадреналин и серотонин , два нейромедиатора, участвующие в депрессии, ко-экспрессируются и модулируются галанином, что позволяет предположить, что галанин играет роль в регуляции депрессии. [15] Стимуляция рецепторов Gal1 и Gal3 приводит к поведению, подобному депрессии, тогда как стимуляция рецептора Gal2 приводит к снижению поведения, подобного депрессии. [15] В настоящее время одним из потенциальных механизмов этого является то, что галанин стимулирует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, что приводит к увеличению секреции глюкокортикоидов . [15] Повышенный уровень глюкокортикоидных гормонов часто встречается у тех, кто страдает депрессией. [28]

Эндокринная

Галанин подавляет секрецию инсулина и соматостатина и стимулирует секрецию глюкагона , пролактина , соматотропина , адренокортикотропина , лютеинизирующего гормона , фоликулотропина, гормона, высвобождающего гормон роста , гипоталамического гонадотропин-высвобождающего гормона и кортикотропин-высвобождающего гормона . [29]

Эпилепсия

Галанин в гиппокампе является ингибитором глутамата , но не ГАМК . Это означает, что галанин способен повышать порог судорожной готовности [6] и, следовательно, должен действовать как противосудорожное средство . Если говорить конкретно, GalR1 связан с подавлением спонтанных судорог. [30] [31] Кандидатом на роль агониста противоэпилептического препарата является NAX 5055. [32] [33]

В разработке

Было показано, что галанин играет роль в контроле раннего постнатального развития нейронов спинномозгового ганглия ( DRG). [13] Животные с мутацией галанина демонстрируют 13%-ное снижение количества взрослых клеток DRG, а также 24%-ное снижение процента клеток, экспрессирующих вещество P. Это говорит о том, что потеря клеток путем апоптоза , которая обычно происходит в развивающихся DRG, регулируется галанином и что отсутствие галанина приводит к увеличению количества погибающих клеток.

Боль и нейропротекция

Галанин играет ингибирующую роль в обработке боли, [34] при этом было показано, что высокие дозы уменьшают боль. [19] При добавлении галанина в спинной мозг нейропатическая боль уменьшается. [35] Наряду с этим, галанин считается эффективным средством для снижения спинальной гипервозбудимости. [35] Сенсорные нейроны все больше выделяют галанин при повреждении. [35] Также считается, что увеличение концентрации галанина имеет нейропротекторные свойства и приводит к усилению нейрогенеза . [19] Считается, что активация GalR2 опосредует роль выживания, которую галанин играет в ганглии задних корешков . [34]

Родительская роль у мышей

Нейроны, экспрессирующие галанин в медиальной преоптической области мозга, отвечают за регулирование агрессии по отношению к детенышам у самцов мышей. [8]

Галанин-экспрессирующие нейроны в медиальной преоптической области ремоделируются во время беременности. Геномные рецепторы эстрогена и прогестерона в галанин (Gal)-экспрессирующих нейронах контролируют дискретные аспекты пластичности. [36]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000069482 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024907 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Evans H, Baumgartner M, Shine J, Herzog H (декабрь 1993 г.). «Геномная организация и локализация гена, кодирующего человеческий препрогаланин». Genomics . 18 (3): 473–477. doi :10.1016/S0888-7543(11)80002-9. PMID  7508413.
  6. ^ abcdefg Мицукава К., Лу X, Бартфай Т. (июнь 2008 г.). «Галанин, рецепторы галанина и мишени лекарств». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 65 (12): 1796–1805. дои : 10.1007/s00018-008-8153-8. ПМЦ 11131746 . PMID  18500647. S2CID  263470319. 
  7. ^ Mechenthaler I (июнь 2008 г.). «Галанин и нейроэндокринные оси». Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (12): 1826–1835. doi :10.1007/s00018-008-8157-4. PMC 11131683. PMID 18500643.  S2CID 8754964  . 
  8. ^ ab Wu Z, Autry AE, Bergan JF, Watabe-Uchida M, Dulac CG (май 2014 г.). «Нейроны галанина в медиальной преоптической области управляют родительским поведением». Nature . 509 (7500): 325–330. Bibcode :2014Natur.509..325W. doi :10.1038/nature13307. PMC 4105201 . PMID  24828191. 
  9. ^ Lundström L, Elmquist A, Bartfai T, Langel U (2005). «Галанин и его рецепторы при неврологических расстройствах». Neuromolecular Medicine . 7 (1–2): 157–180. doi :10.1385/NMM:7:1-2:157. PMID  16052044. S2CID  19729607.
  10. ^ Бергер А., Сантик Р., Хаузер-Кронбергер С., Шиллинг Ф.Х., Когнер П., Ратшек М. и др. (июнь 2005 г.). «Галанин и рецепторы галанина при раке человека». Нейропептиды . 39 (3): 353–359. дои : 10.1016/j.npep.2004.12.016. PMID  15944034. S2CID  1108702.
  11. ^ Ito M (сентябрь 2009 г.). «Функциональные роли нейропептидов в мозжечковых цепях». Neuroscience . 162 (3): 666–672. doi :10.1016/j.neuroscience.2009.01.019. PMID  19361475. S2CID  207245197.
  12. ^ ab Bartfai T (2000). "Галанин – нейропептид с важными действиями на центральную нервную систему". Архивировано из оригинала 2 декабря 2010 г. Получено 19 ноября 2009 г.
  13. ^ abc Wynick D, Thompson SW, McMahon SB (февраль 2001 г.). «Роль галанина как многофункционального нейропептида в нервной системе». Current Opinion in Pharmacology . 1 (1): 73–77. doi :10.1016/S1471-4892(01)00006-6. PMID  11712539.
  14. ^ ab Hökfelt T, Tatemoto K (июнь 2008 г.). «Галанин — 25 лет с многогранным нейропептидом». Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (12): 1793–1795. doi :10.1007/s00018-008-8152-9. PMC 11131681. PMID 18500648.  S2CID 19878753  . 
  15. ^ abcd Кутеева Е, Хёкфельт Т, Варди Т, Огрен С.О. (2010). Хёкфельт Т. (ред.). «Галанин, подтипы рецепторов галанина и депрессивно-подобное поведение». Дополнительные опыты (2012) . Дополнительный опыт. 102 . Спрингер: 163–181. дои : 10.1007/978-3-0346-0228-0_12. ISBN 978-3-0346-0227-3. PMID  21299068.
  16. ^ Ch'ng JL, Christofides ND, Anand P, Gibson SJ, Allen YS, Su HC и др. (октябрь 1985 г.). «Распределение иммунореактивности галанина в центральной нервной системе и реакции нейронных путей, содержащих галанин, на повреждение». Neuroscience . 16 (2): 343–354. doi :10.1016/0306-4522(85)90007-7. PMID  2417156. S2CID  32774212.
  17. ^ Kaplan LM, Spindel ER, Isselbacher KJ, Chin WW (февраль 1988 г.). «Тканеспецифическая экспрессия гена галанина у крыс». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (4): 1065–1069. Bibcode : 1988PNAS...85.1065K. doi : 10.1073 /pnas.85.4.1065 . PMC 279702. PMID  2448788. 
  18. ^ Аб Бауэр Дж.В., Ланг Р., Якаб М., Кофлер Б. (2010). Хёкфельт Т. (ред.). «Семейство пептидов галанина в функции кожи». Дополнительные опыты (2012) . Дополнительный опыт. 102 . Спрингер: 51–59. дои : 10.1007/978-3-0346-0228-0_5. ISBN 978-3-0346-0227-3. PMID  21299061.
  19. ^ abcdefg Мицукава К., Лу Х, Бартфай Т. (2010). Хёкфельт Т. (ред.). «Галанин, рецепторы галанина и мишени лекарств». Дополнительные опыты (2012) . Дополнительный опыт. 102 . Спрингер: 7–23. дои : 10.1007/978-3-0346-0228-0_2. ISBN 978-3-0346-0227-3. PMID  21299058.
  20. ^ Yoon D, Bae K, Lee MK, Kim JH, Yoon KA (2018-02-20). Suzuki H (ред.). «Галанин — это эпигенетически подавленный ген-супрессор опухолей в клетках рака желудка». PLOS ONE . 13 (2): e0193275. Bibcode : 2018PLoSO..1393275Y. doi : 10.1371 /journal.pone.0193275 . PMC 5819827. PMID  29462183. 
  21. ^ Bersani M, Johnsen AH, Højrup P, Dunning BE, Andreasen JJ, Holst JJ (июнь 1991 г.). «Человеческий галанин: первичная структура и идентификация двух молекулярных форм». FEBS Letters . 283 (2): 189–194. Bibcode : 1991FEBSL.283..189B. doi : 10.1016/0014-5793(91)80585-Q . PMID  1710578. S2CID  19148582.
  22. ^ ab Lang R, Gundlach AL, Kofler B (август 2007 г.). «Семейство пептидов галанина: фармакология рецепторов, плейотропные биологические действия и их влияние на здоровье и болезни». Pharmacology & Therapeutics . 115 (2): 177–207. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.05.009. PMID  17604107.
  23. ^ Fang P, Yu M, Shi M, Bo P, Zhang Z (январь 2020 г.). «Регулирование метаболизма глюкозы семейством пептидов галанина». Frontiers in Neuroendocrinology . 56 : 100801. doi : 10.1016/j.yfrne.2019.100801 . PMID  31705911.
  24. ^ ab Genders SG, Scheller KJ, Djouma E (март 2020 г.). «Нейропептидная модуляция зависимости: фокус на галанине». Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 110 : 133–149. doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.06.021. PMID  29949733. S2CID  49486365.
  25. ^ abc Counts SE, Perez SE, Mufson EJ (июнь 2008 г.). «Галанин при болезни Альцгеймера: нейроингибиторное или нейропротекторное действие?». Cellular and Molecular Life Sciences . 65 (12): 1842–1853. doi :10.1007/s00018-008-8159-2. PMC 2911017 . PMID  18500641. 
  26. ^ Counts SE, Perez SE, Ginsberg SD, De Lacalle S, Mufson EJ (май 2003 г.). «Галанин при болезни Альцгеймера». Molecular Interventions . 3 (3): 137–156. doi :10.1124/mi.3.3.137. PMID  14993421.
  27. ^ Дин X, МакТавиш Д., Кар С., Джамандас Дж. Х. (февраль 2006 г.). «Галанин ослабляет токсичность бета-амилоида (абета) в холинергических нейронах базального переднего мозга крысы». Нейробиология болезней . 21 (2): 413–420. дои : 10.1016/j.nbd.2005.08.016. PMID  16246567. S2CID  53192040.
  28. ^ Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, Pariante CM (апрель 2011 г.). «Глюкокортикоидный рецептор: стержень депрессии и лечения антидепрессантами?». Психонейроэндокринология . 36 (3): 415–425. doi :10.1016/j.psyneuen.2010.03.007. PMC 3513407. PMID  20399565 . 
  29. ^ Здроевич З., Совиньска Е, Штука-Петкевич А (2000). «[Роль галанина в эндокринной системе]». Эндокринология, Диабетология и Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego . 6 (2): 129–134. ПМИД  12818074 . Проверено 28 января 2023 г.
  30. ^ Mazarati A, Lu X, Shinmei S, Badie-Mahdavi H, Bartfai T (2004). «Модели судорог, повреждения гиппокампа и нейрогенеза в трех моделях эпилептического статуса у мышей с нокаутом рецептора галанина типа 1 (GalR1)». Neuroscience . 128 (2): 431–441. doi :10.1016/j.neuroscience.2004.06.052. PMC 1360211 . PMID  15350653. 
  31. ^ Zhang L, Robertson CR, Green BR, Pruess TH, White HS, Bulaj G (март 2009). «Структурные требования к липоаминокислоте при модуляции противосудорожной активности системно активных аналогов галанина». Журнал медицинской химии . 52 (5): 1310–1316. doi :10.1021/jm801397w. PMC 2765488. PMID  19199479 . 
  32. ^ Bulaj G, Green BR, Lee HK, Robertson CR, White K, Zhang L и др. (декабрь 2008 г.). «Разработка, синтез и характеристика высокоаффинных, системно-активных аналогов галанина с мощными противосудорожными свойствами». Журнал медицинской химии . 51 (24): 8038–8047. doi :10.1021/jm801088x. PMID  19053761.
  33. ^ White HS, Scholl EA, Klein BD, Flynn SP, Pruess TH, Green BR и др. (апрель 2009 г.). «Разработка новых противоэпилептических препаратов: характеристика NAX 5055, системно-активного аналога галанина, в моделях эпилепсии». Neurotherapeutics . 6 (2): 372–380. doi :10.1016/j.nurt.2009.01.001. PMC 4402707 . PMID  19332332. 
  34. ^ Аб Хобсон С.А., Бэкон А., Эллиот-Хант CR, Холмс FE, Керр NC, Поуп Р. и др. (2010). Хёкфельт Т. (ред.). «Галанин действует как трофический фактор для центральной и периферической нервной системы». Дополнительные опыты (2012) . Дополнительный опыт. 102 . Спрингер: 25–38. дои : 10.1007/978-3-0346-0228-0_3. ISBN 978-3-0346-0227-3. PMID  21299059.
  35. ^ abc Xu XJ, Hökfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z (2010). Hökfelt T (ред.). «Галанин и механизмы спинальной боли: прошлое, настоящее и будущее». Experientia Supplementum (2012) . Experientia Supplementum. 102. Springer: 39–50. doi :10.1007/978-3-0346-0228-0_4. ISBN 978-3-0346-0227-3. PMID  21299060.
  36. ^ Ammari R, Monaca F, Cao M, Nassar E, Wai P, Del Grosso NA и др. (октябрь 2023 г.). «Гормонально-опосредованное нейронное ремоделирование организует начало родительства во время беременности». Science . 382 (6666): 76–81. Bibcode :2023Sci...382...76A. doi :10.1126/science.adi0576. PMC 7615220 . PMID  37797007. 

Внешние ссылки