stringtranslate.com

Гликозилирование

Гликозилирование — это реакция, в которой углевод (или « гликан »), то есть гликозильный донор , присоединяется к гидроксильной или другой функциональной группе другой молекулы ( гликозильный акцептор ) с целью образования гликоконъюгата . В биологии (но не всегда в химии) гликозилирование обычно относится к реакции, катализируемой ферментами, тогда как гликирование (также «неферментативное гликирование» и «неферментативное гликозилирование») может относиться к неферментативной реакции. [1]

Гликозилирование — это форма котрансляционной и посттрансляционной модификации . Гликаны выполняют разнообразные структурные и функциональные роли в мембранных и секретируемых белках. [2] Большинство белков, синтезируемых в шероховатой эндоплазматической сети, подвергаются гликозилированию. Гликозилирование также присутствует в цитоплазме и ядре в виде модификации O -GlcNAc . Агликозилирование — это особенность сконструированных антител, позволяющая обходить гликозилирование. [3] [4] Производятся пять классов гликанов:

Цель

Гликозилирование – это процесс, посредством которого углевод ковалентно присоединяется к целевой макромолекуле , обычно белкам и липидам . Эта модификация выполняет различные функции. [5] Например, некоторые белки не сворачиваются правильно, если они не гликозилированы. [2] В других случаях белки не стабильны, если они не содержат олигосахариды , связанные по амидному азоту определенных остатков аспарагина . Влияние гликозилирования на сворачивание и стабильность гликопротеина двоякое. Во-первых, хорошо растворимые гликаны могут оказывать прямое физико-химическое стабилизирующее действие. Во-вторых, N -связанные гликаны опосредуют критическую контрольную точку контроля качества сворачивания гликопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме. [6] Гликозилирование также играет роль в межклеточной адгезии (механизм, используемый клетками иммунной системы ) посредством сахаросвязывающих белков, называемых лектинами , которые распознают определенные углеводные фрагменты. [2] Гликозилирование является важным параметром при оптимизации многих препаратов на основе гликопротеинов, таких как моноклональные антитела . [6] Гликозилирование также лежит в основе системы групп крови АВО . Именно наличие или отсутствие гликозилтрансфераз определяет, какие антигены группы крови представлены и, следовательно, какая специфичность антител проявляется. Эта иммунологическая роль вполне могла способствовать диверсификации гетерогенности гликанов и создавать барьер для зоонозной передачи вирусов. [7] Кроме того, гликозилирование часто используется вирусами для защиты основного вирусного белка от иммунного распознавания. Ярким примером является плотный гликановый щит оболочки вируса иммунодефицита человека . [8]

В целом, гликозилирование необходимо понимать с учетом вероятного давления эволюционного отбора, которое его сформировало. В одной модели диверсификацию можно рассматривать исключительно как результат эндогенной функциональности (например, торговли клетками). Однако более вероятно, что диверсификация обусловлена ​​уклонением от механизма заражения патогеном (например, прикреплением Helicobacter к концевым остаткам сахарида) и что разнообразие внутри многоклеточного организма затем используется эндогенно.

Гликозилирование также может модулировать термодинамическую и кинетическую стабильность белков. [9]

Разнообразие гликопротеинов

Гликозилирование увеличивает разнообразие протеома , поскольку почти каждый аспект гликозилирования может быть изменен, в том числе:

Механизмы

Существуют различные механизмы гликозилирования, хотя большинство из них имеют несколько общих черт: [2]

Типы

N -связанное гликозилирование

N -связанное гликозилирование является очень распространенной формой гликозилирования и важно для сворачивания многих эукариотических гликопротеинов, а также для прикрепления клетка-клетка и клетка- внеклеточный матрикс . Процесс N -связанного гликозилирования происходит у эукариот в просвете эндоплазматической сети и широко у архей , но очень редко у бактерий . В дополнение к своей функции в сворачивании белка и прикреплении к клеткам, N -связанные гликаны белка могут модулировать функцию белка, в некоторых случаях действуя как переключатель включения/выключения.

О -связанное гликозилирование

О -связанное гликозилирование — это форма гликозилирования, которая происходит у эукариот в аппарате Гольджи , [11] , но также встречается у архей и бактерий .

Гликозилирование фосфосерина

В литературе сообщалось о ксилозе , фукозе , маннозе и фосфосерингликанах GlcNAc . Фукоза и GlcNAc обнаружены только у Dictyostelium discoideum , манноза у Leishmania mexicana и ксилоза у Trypanosoma cruzi . Недавно сообщалось о маннозе у позвоночных, мышей Mus musculus , на альфа-дистрогликане рецептора ламинина клеточной поверхности 4 . Было высказано предположение, что это редкое открытие может быть связано с тем фактом, что альфа-дистрогликан высоко консервативен от низших позвоночных до млекопитающих. [12]

C -маннозилирование

Молекула маннозы присоединена к С2 первого триптофана последовательности

К первому остатку триптофана в последовательности W–X–X–W добавляется маннозный сахар ( W обозначает триптофан; X – любая аминокислота) . Связь CC образуется между первым углеродом альфа-маннозы и вторым углеродом триптофана. [13] Однако не все последовательности, имеющие этот паттерн, маннозилированы. Установлено, что на самом деле их только две трети и что существует явное предпочтение, чтобы вторая аминокислота была одной из полярных (Ser, Ala , Gly и Thr), чтобы произошло маннозилирование. Недавно произошел прорыв в методе прогнозирования того, будет ли последовательность иметь сайт маннозилирования, который обеспечивает точность 93% по сравнению с точностью 67%, если мы просто рассмотрим мотив WXXW. [14]

Тромбоспондины являются одними из белков, наиболее часто модифицируемых таким образом. Однако существует еще одна группа белков, подвергающихся C -маннозилированию, — рецепторы цитокинов I типа . [15] C -маннозилирование необычно, поскольку сахар связан с углеродом , а не с химически активным атомом, таким как азот или кислород . В 2011 году была определена первая кристаллическая структура белка, содержащего этот тип гликозилирования, — 8-го компонента комплемента человека. [16] В настоящее время установлено, что 18% белков человека , секретируемых и трансмембранных, подвергаются процессу С-маннозилирования. [14] Многочисленные исследования показали, что этот процесс играет важную роль в секреции белков, содержащих тромбоспондин типа 1 , которые сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме , если они не подвергаются C-маннозилированию . [14] Это объясняет, почему тип цитокиновых рецепторов , Рецептор эритропоэтина оставался в эндоплазматическом ретикулуме , если у него отсутствовали сайты C-маннозилирования. [17]

Формирование якорей GPI (глипиирование)

Глипирование — это особая форма гликозилирования, характеризующаяся образованием якоря GPI . При этом виде гликозилирования белок прикрепляется к липидному якорю через гликановую цепь. (См. также пренилирование .)

Химическое гликозилирование

Гликозилирование можно также осуществлять с помощью средств синтетической органической химии . В отличие от биохимических процессов, синтетическая гликохимия в значительной степени опирается на защитные группы [18] (например, 4,6- O -бензилиден) для достижения желаемой региоселективности. Другой проблемой химического гликозилирования является стереоселективность, заключающаяся в том, что каждая гликозидная связь имеет два стереорезультата: α/β или цис / транс . Обычно α- или цис -гликозиды синтезировать сложнее. [19] Разработаны новые методы, основанные на участии растворителя или образовании бициклических ионов сульфония в качестве хирально-вспомогательных групп. [20]

Неферментативное гликозилирование

Неферментативное гликозилирование также известно как гликирование или неферментативное гликирование. Это спонтанная реакция и тип посттрансляционной модификации белков, означающий изменение их структуры и биологической активности. Это ковалентное соединение между карбонильной группой редуцирующего сахара (в основном глюкозы и фруктозы) и боковой цепью аминокислоты белка. В этом процессе вмешательство фермента не требуется. Это происходит поперек и вблизи водных каналов и выступающих канальцев. [21]

Сначала в результате реакции образуются временные молекулы, которые позже подвергаются различным реакциям ( перегруппировки Амадори , реакции основания Шиффа , реакции Майяра , сшивания ...) и образуют постоянные остатки, известные как конечные продукты продвинутого гликирования (AGE).

КПГ накапливаются в долгоживущих внеклеточных белках, таких как коллаген [22] , который является наиболее гликированным и структурно распространенным белком, особенно у людей. Кроме того, некоторые исследования показали, что лизин может вызывать спонтанное неферментативное гликозилирование. [23]

Роль AGE

AGE несут ответственность за многие вещи. Эти молекулы играют важную роль, особенно в питании, они отвечают за коричневатый цвет, а также аромат и вкус некоторых продуктов. Показано, что приготовление при высокой температуре приводит к получению различных пищевых продуктов с высоким уровнем КПГ. [24]

Повышенный уровень КПГ в организме оказывает прямое влияние на развитие многих заболеваний. Это имеет прямое отношение к сахарному диабету 2 типа , который может привести ко многим осложнениям, таким как: катаракта , почечная недостаточность , повреждение сердца... [25] И, если они присутствуют на пониженном уровне, снижается эластичность кожи, что является важный признак старения. [22]

Они также являются предшественниками многих гормонов и регулируют и модифицируют механизмы их рецепторов на уровне ДНК . [22]

Дегликозилирование

Существуют разные ферменты , удаляющие гликаны из белков или удаляющие часть сахарной цепи .

Регуляция передачи сигналов Notch

Передача сигналов Notch представляет собой клеточный сигнальный путь, роль которого, среди многих других, заключается в контроле процесса клеточной дифференцировки в эквивалентных клетках-предшественниках . [26] Это означает, что он имеет решающее значение для эмбрионального развития, вплоть до того, что на мышах было проверено, что удаление гликанов в белках Notch может привести к гибели эмбриона или порокам развития жизненно важных органов, таких как сердце. [27]

Некоторыми специфическими модуляторами, контролирующими этот процесс, являются гликозилтрансферазы, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи . [28] Белки Notch проходят через эти органеллы в процессе созревания и могут подвергаться различным типам гликозилирования: N-связанному гликозилированию и O-связанному гликозилированию (более конкретно: O-связанной глюкозе и O-связанной фукозе). [26]

Все белки Notch модифицируются О-фукозой, поскольку они имеют общую черту: консенсусные последовательности О-фукозилирования . [26] Одним из модуляторов, которые вмешиваются в этот процесс, является Fringe, гликозилтрансфераза, которая модифицирует O-фукозу для активации или деактивации частей передачи сигналов, действуя как положительный или отрицательный регулятор соответственно. [28]

Клинический

Существует три типа нарушений гликозилирования, классифицированных по типу изменений, вносимых в процесс гликозилирования: врожденные изменения, приобретенные изменения и неферментативные приобретенные изменения.

Все эти заболевания трудно диагностировать, поскольку они поражают не только один орган, но и многие из них и по-разному. Как следствие, их также трудно лечить. Однако благодаря многочисленным достижениям, достигнутым в секвенировании следующего поколения , ученые теперь могут лучше понять эти расстройства и открыли новые CDG.[31]

Влияние на терапевтическую эффективность

Сообщалось, что гликозилирование млекопитающих может повысить терапевтическую эффективность биотерапевтических препаратов . Например, терапевтическая эффективность рекомбинантного человеческого интерферона гамма , экспрессированного на платформе HEK 293 , была улучшена в отношении устойчивых к лекарственным средствам клеточных линий рака яичников . [32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Лима, М.; Бэйнс, JW (2013). «Гликация». В Леннарце, Уильям Дж.; Лейн, М. Дэниел (ред.). Энциклопедия биологической химии (второе изд.). Академическая пресса. стр. 405–411. дои : 10.1016/B978-0-12-378630-2.00120-1. ISBN 9780123786319.
  2. ^ abcd Варки А., Каммингс Р.Д., Эско Дж.Д., Фриз Х.Х., Стэнли П., Бертоцци С.Р., Харт Г.В., Эцлер М.Э. (2009). Варки А (ред.). Основы гликобиологии (2-е изд.). Издательство Колд-Спринг-Харбор Лабораториз. ISBN 978-0-87969-770-9. ПМИД  20301239.
  3. ^ Юнг С.Т., Канг Т.Х., Келтон В., Георгиу Г. (декабрь 2011 г.). «Обход гликозилирования: разработка агликозилированных полноразмерных антител IgG для терапии человека». Современное мнение в области биотехнологии . 22 (6): 858–67. doi : 10.1016/j.copbio.2011.03.002. ПМИД  21420850.
  4. ^ «Трансгенные растения Nicotiana tabacum L. экспрессируют агликозилированные моноклональные антитела с противоопухолевой активностью». Биотехнология Апликада . 2013.
  5. ^ Дрикамер К., Тейлор М.Э. (2006). Введение в гликобиологию (2-е изд.). Издательство Оксфордского университета, США. ISBN 978-0-19-928278-4.
  6. ^ аб Далзиел М., Криспин М., Сканлан К.Н., Зитцманн Н., Двек Р.А. (январь 2014 г.). «Новые принципы терапевтического использования гликозилирования». Наука . 343 (6166): 1235681. doi :10.1126/science.1235681. PMID  24385630. S2CID  206548002.
  7. ^ Криспин М., Харви DJ, Битто Д., Бономелли С., Эджворт М., Скривенс Дж.Х., Хуисконен Дж.Т., Боуден Т.А. (март 2014 г.). «Структурная пластичность гликома вируса леса Семлики при межвидовой передаче». Журнал исследований протеома . 13 (3): 1702–12. дои : 10.1021/pr401162k. ПМЦ 4428802 . ПМИД  24467287. 
  8. ^ Криспин М., Дорес К.Дж. (апрель 2015 г.). «Нацеливание гликанов, полученных от хозяина, на вирусы с оболочкой для разработки вакцин на основе антител». Современное мнение в вирусологии . Вирусный патогенез • Профилактические и лечебные вакцины. 11 : 63–9. doi : 10.1016/j.coviro.2015.02.002. ПМЦ 4827424 . ПМИД  25747313. 
  9. ^ Ардеяни, Мазиар С.; Нудлман, Луи; Пауэрс, Эван Т.; Келли, Джеффри В. (15 марта 2021 г.). «Стереоэлектронные эффекты в стабилизации взаимодействий белок-N-гликан, выявленные экспериментом и машинным обучением». Природная химия . 13 (5): 480–487. Бибкод : 2021NatCh..13..480A. doi : 10.1038/s41557-021-00646-w. ISSN  1755-4349. ПМК 8102341 . ПМИД  33723379. 
  10. ^ Уолш С (2006). Посттрансляционная модификация белков: расширение запасов природы . Издательство Roberts and Co., Энглвуд, Колорадо, ISBN 978-0974707730.
  11. ^ Флинн WG (2008). Биотехнология и биоинженерия. Издательство Нова. стр. 45 и далее. ISBN 978-1-60456-067-1.
  12. ^ Йошида-Моригучи Т, Ю Л, Сталнакер С.Х., Дэвис С., Кунц С., Мэдсон М., Олдстоун М.Б., Шахтер Х., Уэллс Л., Кэмпбелл К.П. (январь 2010 г.). «О-маннозильное фосфорилирование альфа-дистрогликана необходимо для связывания ламинина». Наука . 327 (5961): 88–92. Бибкод : 2010Sci...327...88Y. дои : 10.1126/science.1180512. ПМК 2978000 . ПМИД  20044576. 
  13. ^ Ихара, Ёсито. «C-маннозилирование: модификация триптофана в клеточных белках». Гликосаука: биология и медицина .
  14. ^ abc Юлениус, Карин (май 2007 г.). «NetCGlyc 1.0: предсказание сайтов C-маннозилирования млекопитающих, К. Юлениус (2007)». Гликобиология . 17 (8): 868–876. дои : 10.1093/гликоб/cwm050 . ПМИД  17494086.
  15. ^ Александра, Щербакова (2019). «C-маннозилирование поддерживает сворачивание и повышает стабильность повторов тромбоспондина». электронная жизнь . 8 . doi : 10.7554/eLife.52978 . ПМК 6954052 . ПМИД  31868591. 
  16. ^ Лавлейс Л.Л., Купер КЛ, Содетц Дж.М., Лебиода Л. (2011). «Структура человеческого белка C8 дает представление о механизме образования мембранных пор комплементом». J Биол Хим . 286 (20): 17585–17592. дои : 10.1074/jbc.M111.219766 . ПМК 3093833 . ПМИД  21454577. 
  17. ^ Ёсимура (июнь 1992 г.). «Мутации в мотиве Trp-Ser-X-Trp-Ser рецептора эритропоэтина отменяют процессинг, связывание лиганда и активацию рецептора». Журнал биологической химии . 267 (16): 11619–25. дои : 10.1016/S0021-9258(19)49956-0 . ПМИД  1317872.
  18. ^ Крич Д. (август 2010 г.). «Механизм химической реакции гликозилирования». Отчеты о химических исследованиях . 43 (8): 1144–53. дои : 10.1021/ar100035r. ПМИД  20496888.
  19. ^ Нигудкар С.С., Демченко А.В. (май 2015 г.). «Цис-гликозилирование как движущая сила прогресса в химии синтетических углеводов». Химическая наука . 6 (5): 2687–2704. дои : 10.1039/c5sc00280j. ПМЦ 4465199 . ПМИД  26078847. 
  20. ^ Фанг Т., Гу Ю, Хуан В., Бунс Г.Дж. (март 2016 г.). «Механизм гликозилирования аномерных ионов сульфония». Журнал Американского химического общества . 138 (9): 3002–11. doi : 10.1021/jacs.5b08436. ПМК 5078750 . ПМИД  26878147. 
  21. ^ Хенле, Томас; Дюраш, Аня; Вейц, Александр; Рак, Майкл; Мёкель, Ульрике (1 ноября 2020 г.). «Реакции гликирования мицелл казеина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 64 (14): 2953–2961. doi : 10.1021/acs.jafc.6b00472. ПМИД  27018258.
  22. ^ abc Бэйнс, JW; Лима, М. (2013). Энциклопедия биологической химии . стр. 405–411. ISBN 978-0-12-378631-9.
  23. ^ Святецкая, Д.; Костыра, Х.; Святецкий, А. (2010). «Влияние гликированных белков гороха на активность свободноплавающих и иммобилизованных бактерий». Дж. Наук. Продовольственное сельское хозяйство . 90 (11): 1837–1845. doi : 10.1002/jsfa.4022. ПМИД  20549652.
  24. ^ Гилл, Видху; Кумар, Виджай; Сингх, Кританджали; Кумар, Ашок; Ким, Чон Чжу (17 декабря 2019 г.). «Конечные продукты улучшенного гликирования (AGE) могут быть поразительным связующим звеном между современной диетой и здоровьем». Биомолекулы . 9 (12): 888. doi : 10.3390/biom9120888 . ПМК 6995512 . ПМИД  31861217. 
  25. ^ Ансари, Н.А.; Рашид, З. (март 2010 г.). «НЕФЕРМЕНТАТИВНОЕ ГЛИКИРОВАНИЕ БЕЛКОВ: ОТ ДИАБЕТА ДО РАКА». Биомедицинская химия . 56 (2): 168–178. дои : 10.18097/pbmc20105602168 . ISSN  2310-6905. ПМИД  21341505.
  26. ^ abc Хейнс, Николь (октябрь 2003 г.). «Гликозилирование регулирует передачу сигналов Notch». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 4 (10): 786–797. дои : 10.1038/nrm1228. PMID  14570055. S2CID  22917106 . Проверено 1 ноября 2020 г.
  27. ^ Стэнли, Памела; Окадзима, Тэцуя (2010). «Роль гликозилирования в передаче сигналов Notch». Актуальные темы биологии развития . 92 : 131–164. дои : 10.1016/S0070-2153(10)92004-8. ISBN 9780123809148. ПМИД  20816394 . Проверено 2 ноября 2020 г.
  28. ^ abc Хидеюки, Такеучи (17 октября 2014 г.). «Значение гликозилирования в передаче сигналов Notch». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 453 (2): 235–42. дои : 10.1016/j.bbrc.2014.05.115. ПМЦ 4254162 . ПМИД  24909690. 
  29. ^ Джейкен Дж (2013). «Врожденные нарушения гликозилирования». Детская неврология Часть III . Справочник по клинической неврологии. Том. 113. стр. 1737–43. дои : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00044-7. ISBN 9780444595652. ПМИД  23622397.
  30. ^ Хименес Мартинес, Мария дель Кармен (январь – март 2002 г.). «Альтерации гликосиласьона в энфермедадах человека». Rev Inst Nal Enf Resp Mex . 15 :39–47 . Проверено 2 ноября 2020 г.
  31. ↑ С. Кейн, Меган (4 февраля 2016 г.). «Митотическая внутригенная рекомбинация: механизм выживания при некоторых врожденных нарушениях гликозилирования». Американский журнал генетики человека . 98 (2): 339–46. дои : 10.1016/j.ajhg.2015.12.007. ПМЦ 4746335 . ПМИД  26805780. 
  32. ^ Разаги А., Вильякрес С., Юнг В., Машкур Н., Батлер М., Оуэнс Л., Хейманн К. (октябрь 2017 г.). «Повышение терапевтической эффективности экспрессированного рекомбинантного гамма-интерферона млекопитающих против клеток рака яичников». Экспериментальные исследования клеток . 359 (1): 20–29. doi :10.1016/j.yexcr.2017.08.014. PMID  28803068. S2CID  12800448.

Внешние ссылки