Синдром Алажиля (АЛГС) — генетическое заболевание , поражающее преимущественно печень и сердце . Проблемы, связанные с этим расстройством, обычно становятся очевидными в младенчестве или раннем детстве. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, и предполагаемая распространенность синдрома Алажилля составляет от 1 на каждые 30 000 до 1 на каждые 40 000 живорождений. Оно названо в честь французского педиатра Даниэля Алажиля , который впервые описал это заболевание в 1969 году. [1] [2]
Тяжесть заболевания может варьироваться в пределах одной семьи: симптомы варьируются от настолько легких, что остаются незамеченными, до тяжелых заболеваний сердца и/или печени, требующих трансплантации . [3] Это редкое явление, но синдром Алажилля может быть опасным для жизни заболеванием с уровнем смертности 10%. [4] Большинство смертей от ALGS обычно происходят из-за сердечных осложнений или хронической печеночной недостаточности. [5] [ нужна ссылка ]
Признаки и симптомы, возникающие при поражении печени при синдроме Алажиля, могут включать желтоватый оттенок кожи и белков глаз ( желтуха ), зуд ( зуд ), бледный стул ( ахолия ), увеличение печени (гепатомегалия), увеличение селезенки ( спленомегалия) и отложения холестерина в коже ( ксантомы ). [6] Биопсия печени может указать на слишком малое количество желчных протоков (недостаток желчных протоков) или, в некоторых случаях, на полное отсутствие желчных протоков ( атрезия желчных путей ). Недостаток желчных протоков приводит к снижению всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), что может привести к рахиту или отставанию в развитии . Цирроз печени и возможная печеночная недостаточность довольно распространены среди пациентов с АЛГС, и 15% пациентов с тяжелыми печеночными проявлениями требуют трансплантации печени. [7] Гепатоцеллюлярный рак был зарегистрирован в небольшом количестве случаев, но это крайне редко. [8]
Общие признаки синдрома Алажиля включают врожденные проблемы с сердцем, варьирующиеся от сердечных шумов до значительных структурных аномалий, таких как тетрада Фалло , стеноз легочной артерии , перекрытие аорты , дефект межжелудочковой перегородки и гипертрофия правого желудочка , которые распространены среди пациентов с Алажилем. Пациенты также могут иметь дефект межжелудочковой перегородки , дефект межпредсердной перегородки , открытый артериальный проток и коарктацию аорты . Уровень смертности от тетрады Фалло при отсутствии лечения колеблется от 70% в возрасте 10 лет до 95% в возрасте 40 лет. Однако полное хирургическое вмешательство может значительно улучшить как продолжительность, так и качество жизни пациентов с синдромом Алажиля. [ нужна цитата ]
Другие проявления синдрома Алажилля включают позвонки-бабочки , офтальмологические дефекты и различные структуры лица. Позвонки -бабочки можно обнаружить с помощью рентгена, но обычно симптомы этой аномалии отсутствуют. Другими дефектами скелета, частыми у пациентов с АЛГС, являются расщелина позвоночника и сращение позвонков. [7] Большинство офтальмологических дефектов затрагивают переднюю камеру глазного яблока , включая аномалию Аксенфельда и аномалию Ригера, но также часто встречаются изменения пигмента сетчатки . [7] Эти аномалии могут быть полезны при диагностике синдрома Алажилля. Многие люди с АЛГС имеют схожие черты лица, в том числе широкий, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза и небольшой заостренный подбородок. Хотя эти отчетливые черты лица часто наблюдаются у пациентов с АЛГС, они, предположительно, не связаны с синдромом Алажиля, а характерны для пациентов с внутрипеченочным холестатическим заболеванием печени . [9] Таким образом, хотя эти черты лица чрезвычайно распространены у пациентов с АЛГС, это связано с тем, что многие пациенты испытывают серьезные осложнения со стороны печени или печеночную недостаточность, но это не вызвано самим заболеванием. Почки также могут поражаться, поскольку мутации в JAG1 и NOTCH2 часто приводят к почечной дисплазии , деформации проксимальных канальцев или липидозу , вызванному нарушением липидного обмена . [10]
ALGS вызван мутациями потери функции либо в JAG1 (Jagged1), либо в NOTCH2 (гомолог Notch 2). [11] [12] У большинства людей с ALGS мутация гена происходит в гене JAG1 . Мутация JAG1 либо является внутригенной и обнаруживается на хромосоме 20p12, либо представляет собой делецию всего гена JAG1 . [13] Мутации в NOTCH2 с гораздо меньшей вероятностью вызывают синдром Алажиля, но основным типом мутации, вызывающей ALGS, в NOTCH2 является миссенс-мутация . [14] Миссенс -мутация — это точечная мутация , которая меняет один нуклеотид , в результате чего образуется кодон , кодирующий неправильную аминокислоту . Синдром Алажиля наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать заболевание. « Аутосомный » аспект заболевания означает, что мутация гена происходит в аутосоме , которая является одной из 44 хромосом в организме человека, не являющейся половой хромосомой (хромосома X или Y). Хотя большинство случаев обусловлено аутосомно-доминантным геном, были сообщения о редкой аутосомно-рецессивной версии заболевания. [13] В аутосомно-рецессивном случае пациент с ALGS должен унаследовать два мутировавших гена: по одному от каждого родителя. Хотя около 40% мутаций наследуются от больных родителей, большинство случаев являются результатом новых приобретенных мутаций. Они вызваны факторами окружающей среды, которые мутируют одну копию гена. [14] Факторы окружающей среды, которые могут привести к мутациям генов, могут включать в себя радиацию, такую как ультрафиолетовые лучи солнца, или химические вещества, такие как бензол , который содержится в сигаретном дыме. [15] Эти случаи встречаются у людей, у которых нет семейного анамнеза этого расстройства. [ нужна цитата ]
JAG1 и NOTCH2 кодируют белки, которые имеют решающее значение для сигнального каскада гена notch . В частности, JAG1 кодирует поверхностно-связывающийся лиганд, который регулирует сигнальный путь notch. Он играет решающую роль в передаче сигналов клетками во время эмбрионального развития. Если этот путь нарушен из-за мутаций, ребенок не будет развиваться должным образом. [16] Синдром Алажиля вызывает скудность желчных протоков, которая характеризуется узкими и деформированными желчными протоками. Недостаток желчных протоков приводит к накоплению желчи в печени, что приводит к рубцеванию печени, что препятствует нормальным функциям печени, таким как фильтрация крови и метаболизм лекарств. [16]
Сигнальный каскад гена notch также важен для межклеточного распознавания , которое включает в себя механизмы регуляции генов, которые контролируют множественные процессы дифференцировки клеток во время эмбриональной и взрослой жизни , и особенно важен для :
Синдром Алажиля чрезвычайно трудно диагностировать. Хотя люди рождаются с АЛГС, почти всегда его диагностируют позже, в детстве. Диагностика может быть затруднена, поскольку тяжесть заболевания у разных пациентов сильно различается. [17] Некоторые распространенные клинические тесты, которые проводятся для диагностики заболевания, включают рентгенологическое исследование позвоночника, обследование сердца для выявления любых дефектов, таких как шумы в сердце , и биопсию печени для выявления заболевания печени или любых его предшественников. Если у пациента наблюдаются множественные симптомы, такие как желтуха , шумы в сердце и характерные черты лица, обсуждавшиеся выше (глубоко посаженные глаза, широкие брови и т. д.), у него, скорее всего, будет диагностирован синдром Алажилля. [17] Более точный и точный диагноз можно поставить с помощью генетического тестирования . Секвенирование следующего поколения можно использовать для обнаружения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в пораженном гене(ах). Мультиплексная амплификация зондов, зависимая от лигирования (MLPA), может обнаруживать крупные делеции и/или вставки, а сравнительная геномная гибридизация на микрочипах используется для повышения точности MLPA. [18]
Раннее лечение возможно после установления диагноза заболевания. Лечение синдрома Алажиля обычно включает прием лекарств, терапию и/или хирургические процедуры. Все методы лечения направлены на улучшение выведения желчи из печени, уменьшение боли, вызванной заболеванием, и помощь в устранении дефицита питательных веществ. [19] Диета также может быть решающим фактором в улучшении качества жизни при АЛГС. [ нужна цитата ]
Для улучшения оттока желчи используются несколько лекарств, в том числе урсодиол (Актигалл или Урсо). [19] Эти лекарства различаются по степени эффективности. Для уменьшения зуда ( зуда ) можно использовать определенные препараты , такие как холестирамин и рифампицин . Хотя эти лекарства могут уменьшить зуд , зуд часто уменьшается, когда поток желчи улучшается с помощью урсодиола или трансплантации печени . [19]
Многие пациенты с синдромом Алажиля имеют проблемы с питанием и/или нарушением всасывания , что часто препятствует нормальному росту. Пациентам полезны добавки с витаминами А, D, Е и К, поскольку снижение оттока желчи затрудняет усвоение и использование этих витаминов. Высококалорийная диета очень важна и часто требует установки гастростомы для поддержания высокого потребления калорий. [ нужна цитата ]
Мараликсибат (Ливмарли) был одобрен для медицинского применения в США в сентябре 2021 года. [20] [21]
В более тяжелых случаях синдрома Алажиля обычно проводится хирургическое вмешательство, особенно у пациентов с заболеванием печени или терминальной стадией печеночной недостаточности. Трансплантация печени может представлять собой либо полную трансплантацию печени от умершего донора органов, либо частичную трансплантацию печени от живого донора. [22] [23] Трансплантация печени может быть затруднена у пациентов с АЛГС, поскольку наряду с печеночной недостаточностью часто встречаются пороки сердца, а такие интенсивные операции опасны для пациентов с заболеваниями сердца, поскольку они не могут справиться со стрессом операции и общей анестезии. [ нужна цитата ]
Частичное отведение желчи использовалось для значительного уменьшения зуда , желтухи и ксантомы , вызванных плохим оттоком желчи у пациентов с недостаточностью желчных протоков. Часть желчи, вырабатываемой печенью, направляется через хирургически созданную стому в пластиковый мешочек в нижней правой части живота пациента. Мешочек периодически опорожняют по мере его наполнения желчью. Пациентам с билиарной атрезией может потребоваться процедура Касаи для улучшения оттока желчи; однако более поздняя трансплантация печени все еще часто необходима. [ нужна цитата ]
{{cite journal}}: Требуется цитировать журнал |journal=( помощь )В эту статью включен текст, являющийся общественным достоянием, из Национальной медицинской библиотеки США.