stringtranslate.com

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота ( УДХК ), также известная как урсодиол , представляет собой вторичную желчную кислоту , вырабатываемую у людей и большинства других видов животных в результате метаболизма кишечными бактериями. Он синтезируется в печени у некоторых видов и впервые был идентифицирован в желчи медведей рода Ursus , от которого и произошло его название. [5] В очищенной форме его использовали для лечения или профилактики ряда заболеваний печени и желчных протоков .

Он доступен в виде непатентованного лекарства . [6] [7]

Медицинское использование

УДХК используется в качестве медикаментозной терапии при желчнокаменной болезни (холелитиазе) и желчном слаге . [8] [9] УДХК помогает снизить насыщение желчи холестерином и приводит к постепенному растворению богатых холестерином желчных камней. [8]

УДХК можно назначать после бариатрической операции для профилактики желчнокаменной болезни, которая обычно возникает из-за быстрой потери веса, приводящей к перенасыщению желчных путей холестерином, а также дискинезии желчных путей, вторичной по отношению к гормональным изменениям. [10]

Первичный билиарный холангит

УДХК используется в качестве терапии при первичном билиарном холангите (ПБХ; ранее известный как первичный билиарный цирроз), где она может привести к улучшению биомаркеров. [11] Мета-анализ подтвердил противоречивые результаты в отношении снижения смертности. [12] Однако анализы, исключающие исследования короткой продолжительности (т.е. <2 лет), продемонстрировали улучшение выживаемости и обычно считаются более клинически значимыми. [13] Кокрейновский систематический обзор, проведенный в 2012 году, не выявил существенного преимущества в снижении смертности, частоты трансплантаций печени, зуда или усталости. [14] Урсодиол и обетихолевая кислота одобрены FDA для лечения первичного билиарного холангита. [15]

Первичный склерозирующий холангит

Использование УДХК связано с улучшением показателей сыворотки печени, что не всегда коррелирует с улучшением состояния печени. [16] Информация ВОЗ о лекарственных препаратах не рекомендует использовать его при первичном склерозирующем холангите в неутвержденных дозах, превышающих 13–15 мг/кг/день. [17]

УДХК в дозе 28–30 мг/кг/сут повышает риск смерти и необходимость трансплантации печени в 2,3 раза у больных первичным склерозирующим холангитом, несмотря на снижение активности печеночных ферментов. [18]

Внутрипеченочный холестаз беременных

УДХК применялась при внутрипеченочном холестазе беременных . УДХК уменьшает зуд у матери и может снизить количество преждевременных родов. Влияние на дистресс плода и другие неблагоприятные исходы вряд ли будут значительными. [19] [20]

Холестаз

Использование УДХК у детей не лицензировано, поскольку ее безопасность и эффективность не установлены. Накапливаются данные о том, что урсодезоксихолевая кислота неэффективна, небезопасна и ее применение связано со значительным риском заболеваемости и смертности при неонатальном гепатите и неонатальном холестазе. [21] [22] [23] [24]

Другие условия

Предполагается, что УДХК является адекватным средством лечения желчного рефлюкс- гастрита . [25]

При муковисцидозе недостаточно доказательств, оправдывающих рутинное использование УДХК, особенно из-за отсутствия данных об отдаленных исходах, таких как смерть или необходимость трансплантации печени. [26]

УДХК также эффективна при неалкогольной жировой болезни печени , синдромах недостаточности желчных протоков печени. Противопоказан при обструкции желчевыводящих путей, например при атрезии желчных путей . Он неэффективен при отторжении аллотрансплантата печени и реакции «трансплантат против хозяина», затрагивающей печень. [ нужна медицинская ссылка ]

Побочные эффекты

Диарея была наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым в исследовании УДХК при растворении желчных камней, встречаясь в 2–9% случаев, что реже, чем при терапии хенодезоксихолевой кислотой . Механизмом этого побочного эффекта может быть бактериальное превращение УДХК в хенодезоксихолевую кислоту. В исследованиях у пациентов с ПБХ иногда сообщалось о боли в правом верхнем квадранте живота и усилении зуда. [27] Дополнительные симптомы могут включать вздутие живота, увеличение веса и иногда истончение волос. [28]

Механизмы действия

Холеретический эффект

Первичные желчные кислоты вырабатываются печенью и хранятся в желчном пузыре . При секреции в кишечник первичные желчные кислоты могут метаболизироваться кишечными бактериями во вторичные желчные кислоты. Первичные и вторичные желчные кислоты помогают организму переваривать жиры . Урсодезоксихолевая кислота помогает регулировать уровень холестерина , снижая скорость, с которой кишечник поглощает молекулы холестерина, одновременно разрушая мицеллы , содержащие холестерин. Препарат снижает всасывание холестерина и используется для растворения (холестериновых) камней в желчном пузыре у пациентов , которым нужна альтернатива хирургическому вмешательству . [29] Существует множество механизмов, участвующих в холестатических заболеваниях печени. [30]

Иммуномодулирующие эффекты

Экспериментально также было показано, что урсодезоксихолевая кислота подавляет иммунный ответ , такой как фагоцитоз иммунных клеток . Длительное воздействие и/или увеличение количества системной (во всем организме, а не только в пищеварительной системе) урсодезоксихолевой кислоты может быть токсичной. [31]

Противовоспалительное действие

Показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает противовоспалительное и защитное действие на эпителиальные клетки желудочно- кишечного тракта человека . Он связан с регуляцией иммунорегуляторных ответов посредством регуляции цитокинов , [32] антимикробных пептидов дефенсинов , [33] и принимает активное участие в увеличении заживления ран в толстой кишке. [34] Более того, было показано, что эффекты УДХК действуют за пределами эпителиальных клеток. [35]

Хотя известно, что некоторые желчные кислоты являются промоторами опухолей толстой кишки ( например, дезоксихолевая кислота ), другие, такие как урсодезоксихолевая кислота, считаются химиопрофилактическими , возможно, путем индукции клеточной дифференциации и/или клеточного старения в эпителиальных клетках толстой кишки. [36]

Химия

Урсодезоксихолевая кислота — эпимер хенодезоксихолевой кислоты , обладающий сходным желчегонным действием и более широким видовым распространением. Однако CDCA не так хорошо переносится людьми и не оказывает иммуномодулирующего или химиопротекторного действия. Оба являются 7-гидроксильными производными дезоксихолевой кислоты, но УДХК имеет группу в бета-ориентации, а не в альфа-ориентации. [37]

Биосинтез

Среди млекопитающих только медведи ( Ursidae ; исключая гигантских панд ) производят УДХК в полезных количествах [37] (>30%). Он вырабатывается в печени медведя, но путь его возникновения остается неизвестным. [5]

Другие позвоночные производят УДХК в гораздо меньших количествах кишечными бактериями. CDCA окисляется до 7-оксо-CDCA, а затем восстанавливается до UDCA. [38]

Индустриальное производство

УДХК чаще всего производится из холевой кислоты (ХК), полученной из бычьей желчи, побочного продукта мясной промышленности. Текущий выход этого полусинтеза составляет около 30%. [39]

Общество и культура

Имена

Этот термин происходит от латинского существительного ursus , означающего медведь, поскольку медвежья желчь содержит это вещество. [ нужна цитата ]

Урсодезоксихолевая кислота может быть синтезирована химически и продается под несколькими торговыми названиями, включая Урсетор, Удикаст, Актибиле, Актигалл, Биливер, Деурсил, Эгюрсо, Удкасид, Удилив, Удинорм, Удоксил, Урсо, Урсо Форте, Урсокол, Урсолив, Урсофальк, Урсосан, Урсосеринокс, Удимарин, Урсонова и Стенер. [ нужна цитата ]

История

Медвежья желчь, природный источник УДХК, используется в традиционной китайской медицине с седьмого века. Японские ученые успешно синтезировали УДХК химически в 1955 году. [37] Самая ранняя ссылка на УДХК в PubMed датируется 1957 годом под альтернативным написанием «урсодезоксихолевая кислота» в ходе небольшого клинического исследования. [40]

Урсодезоксихолевая кислота (заявка, поданная компанией Allergan ) была одобрена для применения в США в декабре 1987 года [41] и была признана орфанным препаратом . [42]

Рекомендации

  1. ^ «Использование урсодиола во время беременности». Наркотики.com . 4 ноября 2019 г. Проверено 20 февраля 2020 г.
  2. ^ «Урсодезоксихолевая кислота, таблетки по 300 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 10 июля 2019 года . Проверено 29 апреля 2020 г.
  3. ^ "Актигалл-урсодиол капсула" . ДейлиМед . Проверено 25 сентября 2021 г.
  4. ^ «Urso 250 - таблетка урсодиола, покрытая пленочной оболочкой Urso Forte - таблетка урсодиола, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 25 сентября 2021 г.
  5. ^ ab Hagey LR, Crombie DL, Espinosa E, Carey MC, Igimi H, Hofmann AF (ноябрь 1993 г.). «Урсодезоксихолевая кислота у Ursidae: желчные желчные кислоты медведей, панд и родственных им хищников». Журнал исследований липидов . 34 (11): 1911–1917. дои : 10.1016/S0022-2275(20)35109-9 . ПМИД  8263415.
  6. ^ «Первые одобрения непатентованных лекарств в 2020 году» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 23 февраля 2021 г. Проверено 25 сентября 2021 г.
  7. ^ «Урсодиол: препараты, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 25 сентября 2021 г.
  8. ^ аб Хофманн А.Ф. (сентябрь 1989 г.). «Медикаментозное растворение желчных камней с помощью пероральной терапии желчными кислотами». Американский журнал хирургии . 158 (3): 198–204. дои : 10.1016/0002-9610(89)90252-3. ПМИД  2672842.
  9. ^ Юнгст С, Куллак-Ублик Г.А., Юнгст Д (2006). «Желчнокаменная болезнь: микролитиаз и сладж». Лучшие практики и исследования. Клиническая гастроэнтерология . 20 (6): 1053–1062. дои :10.1016/j.bpg.2006.03.007. ПМИД  17127187.
  10. ^ Магулиотис Д.Э., Тасиопулу В.С., Святос А.А., Свободос К.А., Чатедаки С., Сиока Е., Захарулис Д. (ноябрь 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота в предотвращении образования желчных камней после бариатрической хирургии: обновленный систематический обзор и метаанализ». Хирургия ожирения . 27 (11): 3021–3030. doi : 10.1007/s11695-017-2924-y. PMID  28889240. S2CID  4622165.
  11. ^ Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R (май 1991 г.). «Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза печени. Исследовательская группа УДХК-ПБЦ». Медицинский журнал Новой Англии . 324 (22): 1548–1554. дои : 10.1056/NEJM199105303242204 . ПМИД  1674105.
  12. ^ Гулис Дж., Леандро Г., Берроуз А.К. (сентябрь 1999 г.). «Рандомизированные контролируемые исследования терапии урсодезоксихолевой кислотой при первичном билиарном циррозе: метаанализ». Ланцет . 354 (9184): 1053–1060. дои : 10.1016/S0140-6736(98)11293-X. PMID  10509495. S2CID  25562983.
  13. ^ Ши Дж, Ву С, Линь Ю, Чен YX, Чжу Л, Се ВФ (июль 2006 г.). «Долгосрочные эффекты урсодезоксихолевой кислоты в средних дозах при первичном билиарном циррозе: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Американский журнал гастроэнтерологии . 101 (7): 1529–1538. дои : 10.1111/j.1572-0241.2006.00634.x. PMID  16863557. S2CID  32076958.
  14. ^ Рудич Дж.С., Поропат Г., Крстич М.Н., Белакович Г., Глууд С. (декабрь 2012 г.). «Урсодезоксихолевая кислота при первичном билиарном циррозе». Кокрановская база данных систематических обзоров . 12 (12): CD000551. дои : 10.1002/14651858.CD000551.pub3. ПМК 7045744 . ПМИД  23235576. 
  15. ^ Боулус CL, Кенни Дж. Т., Райс Дж., Наварро Р. (октябрь 2016 г.). «Первичный билиарный холангит: обновленная информация об управлении медицинской и специализированной аптекой». Журнал управляемого ухода и специализированной аптеки . 22 (10-как дополнение): S3–S15. doi : 10.18553/jmcp.2016.22.10-as.s3 . ПМЦ 10408407 . ПМИД  27700211. 
  16. ^ Поропат Г., Гиляча В., Стимак Д., Глууд С. (январь 2011 г.). «Желчные кислоты при первичном склерозирующем холангите». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (1): CD003626. дои : 10.1002/14651858.CD003626.pub2. ПМК 7163275 . ПМИД  21249655. 
  17. ^ «Урсодезоксихолевая кислота: серьезные заболевания печени» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 26 (1). 2012.
  18. ^ Линдор К.Д., Каудли К.В., Лукетич В.А., Харрисон М.Е., Маккэшленд Т., Бефелер А.С. и др. (сентябрь 2009 г.). «Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты для лечения первичного склерозирующего холангита». Гепатология . 50 (3): 808–814. дои : 10.1002/hep.23082. ПМЦ 2758780 . ПМИД  19585548. 
  19. ^ Уокер К.Ф., Чаппелл LC, Гаага WM, Миддлтон П., Торнтон Дж.Г. (июль 2020 г.). «Фармакологические мероприятия лечения внутрипеченочного холестаза беременных». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (7): CD000493. дои : 10.1002/14651858.CD000493.pub3. ПМК 7389072 . ПМИД  32716060. 
  20. ^ Чаппелл Л.С., Белл Дж.Л., Смит А., Линселл Л., Ющак Э., Диксон П.Х. и др. (сентябрь 2019 г.). «Урсодезоксихолевая кислота по сравнению с плацебо у женщин с внутрипеченочным холестазом беременных (PITCHES): рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 394 (10201): 849–860. дои : 10.1016/S0140-6736(19)31270-X. ПМК 6739598 . ПМИД  31378395. 
  21. ^ Котб М.А. (июль 2008 г.). «Обзор исторической когорты: урсодезоксихолевая кислота при внепеченочной атрезии желчных путей». Журнал детской хирургии . 43 (7): 1321–1327. дои : 10.1016/j.jpedsurg.2007.11.043. ПМИД  18639689.
  22. ^ Комитет по педиатрическому формуляру (2008). Британский национальный формуляр для детей, 2008 г. Лондон: Фармацевтическая пресса. п. 91. ИСБН 978-0-85369-780-0.
  23. ^ «Вкладыш в упаковку Urso» (PDF) . Бирмингем, Алабама: Axcan Pharma, США, январь 2000 г.
  24. ^ Котб М.А., Мосаллам Д., Басанти CW, Эль Сороги С.Т., Бадр AM, Абд Эль Бакы HE, Драз IH (февраль 2020 г.). «Использование урсодезоксихолевой кислоты связано со значительным риском заболеваемости и смертности у младенцев с холестазом: исследование, основанное на стробоскопическом исследовании». Лекарство . 99 (7): e18730. дои : 10.1097/MD.0000000000018730. ПМК 7035015 . ПМИД  32049781. 
  25. ^ Маккейб, МЭ, Дилли С.К. (сентябрь 2018 г.). «Новые причины старой проблемы желчного рефлюкс-гастрита». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 16 (9): 1389–1392. дои : 10.1016/j.cgh.2018.02.034. hdl : 1805/15771 . PMID  29505908. S2CID  3748071.
  26. ^ Ченг К., Эшби Д., Смит Р.Л. и др. (Кокрейновская группа по муковисцидозу и генетическим заболеваниям) (сентябрь 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота при заболеваниях печени, связанных с муковисцидозом». Кокрановская база данных систематических обзоров . 9 (9): CD000222. дои : 10.1002/14651858.CD000222.pub4. ПМК 6483662 . ПМИД  28891588. 
  27. ^ Хемпфлинг В., Дилгер К., Бойерс Ю. (ноябрь 2003 г.). «Систематический обзор: урсодезоксихолевая кислота - побочные эффекты и лекарственное взаимодействие». Алиментарная фармакология и терапия . 18 (10): 963–972. дои : 10.1046/j.1365-2036.2003.01792.x . PMID  14616161. S2CID  25738560.
  28. ^ Ллео А., Ван GQ, Гершвин М.Э., Хиршфилд GM (декабрь 2020 г.). «Первичный билиарный холангит». Ланцет . 396 (10266): 1915–1926. дои : 10.1016/S0140-6736(20)31607-X. PMID  33308474. S2CID  228086916.
  29. ^ Тинт Г.С., Сален Г., Шефер С. (октябрь 1986 г.). «Влияние урсодезоксихолевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты на метаболизм холестерина и желчных кислот». Гастроэнтерология . 91 (4): 1007–1018. дои : 10.1016/0016-5085(86)90708-0 . ПМИД  3527851.
  30. ^ Паумгартнер Г., Бойерс Ю (сентябрь 2002 г.). «Урсодезоксихолевая кислота при холестатическом заболевании печени: новый взгляд на механизмы действия и терапевтическое применение». Гепатология . 36 (3): 525–531. дои : 10.1053/jhep.2002.36088 . PMID  12198643. S2CID  28282761.
  31. ^ Паспорт безопасности материала на урсодиол. https://fscimage.fishersci.com/msds/70916.htm
  32. ^ Уорд Дж.Б., Лайчак Н.К., Келли О.Б., О'Двайер А.М., Гиддам А.К., Ни Габханн Дж. и др. (июнь 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота и литохолевая кислота оказывают противовоспалительное действие в толстой кишке». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 312 (6): G550–G558. дои : 10.1152/ajpgi.00256.2016 . ПМИД  28360029.
  33. ^ Лайчак Н.К., Сен-Крик В., О'Двайер А.М., Перино А., Адорини Л., Шунджанс К., Кили С.Дж. (сентябрь 2017 г.). «Желчные кислоты, дезоксихолевая кислота и урсодезоксихолевая кислота, по-разному регулируют секрецию β-дефенсинов-1 и -2 человека эпителиальными клетками толстой кишки». Журнал ФАСЭБ . 31 (9): 3848–3857. дои : 10.1096/fj.201601365R. PMID  28487283. S2CID  46877147.
  34. ^ Мроз М.С., Лайчак Н.К., Гоггинс Б.Дж., Кили С., Кили С.Дж. (март 2018 г.). «Желчные кислоты, дезоксихолевая кислота и урсодезоксихолевая кислота, регулируют заживление ран эпителия толстой кишки». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 314 (3): G378–G387. дои : 10.1152/ajpgi.00435.2016. PMID  29351391. S2CID  3767047.
  35. ^ О'Двайер А.М., Лайчак Н.К., Киз Дж.А., Уорд Дж.Б., Грин СМ, Кили С.Дж. (август 2016 г.). «Урсодезоксихолевая кислота ингибирует индуцированное TNFα высвобождение IL-8 из моноцитов». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 311 (2): G334–G341. дои : 10.1152/ajpgi.00406.2015 . ПМИД  27340129.
  36. ^ Акаре С., Жан-Луи С., Чен В., Вуд DJ, Пауэлл А.А., Мартинес Дж.Д. (декабрь 2006 г.). «Урсодезоксихолевая кислота модулирует ацетилирование гистонов и вызывает дифференцировку и старение». Международный журнал рака . 119 (12): 2958–2969. doi : 10.1002/ijc.22231. PMID  17019713. S2CID  21187798.
  37. ^ abc Фэн Ю, Сиу К, Ван Н, Нг КМ, Цао СВ, Нагамацу Т, Тонг Ю (январь 2009 г.). «Медвежья желчь: дилемма традиционного медицинского применения и защиты животных». Журнал этнобиологии и этномедицины . 5 (1): 2. дои : 10.1186/1746-4269-5-2 . ПМК 2630947 . ПМИД  19138420. 
  38. ^ Девлин А.С., Фишбах М.А. (сентябрь 2015 г.). «Путь биосинтеза ведущего класса желчных кислот, полученных из микробиоты». Химическая биология природы . 11 (9): 685–690. дои : 10.1038/nchembio.1864. ПМЦ 4543561 . ПМИД  26192599. 
  39. ^ Тонин Ф, Арендс И.В. (2018). «Последние разработки в области синтеза урсодезоксихолевой кислоты (УДХК): критический обзор». Журнал органической химии Байльштейна . 14 : 470–483. дои : 10.3762/bjoc.14.33 . ПМЦ 5827811 . ПМИД  29520309. 
  40. ^ Аракава Т., Кагая А., Инаба Ю. (сентябрь 1957 г.). «Урсодезоксихолевая кислота как ускоритель фосфорилирования рибофлавина у детей с алиментарной дистрофией». Журнал витаминологии . 3 (3): 165–167. дои : 10.5925/jnsv1954.3.165 . ПМИД  13476545.
  41. ^ «Актигалл: препараты, одобренные FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 29 апреля 2020 г.
  42. ^ «Назначение и одобрение препарата-орфана Actigall» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Проверено 29 апреля 2020 г.

Внешние ссылки